神経変性疾患における薬物相互作用と再利用の役割と影響の評価パート 6

6.5.1.1. 抗糖尿病薬。

2 型糖尿病と PD の発症との関連を示唆する証拠が増えています。どちらの疾患も加齢に関連しており、同様の病理学的メカニズムを共有しています。

糖尿病は一般的な慢性疾患です。 血糖値が時間内に治療および管理されないと、人体に重大な影響を与える可能性があります。 糖尿病はさまざまな合併症を引き起こすだけでなく、記憶力にも悪影響を及ぼす可能性があります。 しかし、科学的かつ効果的な方法によって糖尿病患者の記憶力を改善し、それによって患者の生活の質を向上させることもできます。

糖尿病患者の物忘れを発見したら、まずは速やかに医療機関を受診し、必要な検査や治療を受けてください。 血糖値をコントロールすることは前提条件であり、最も重要なステップです。 常に血糖値を測定し、血糖状況を把握し、無理のない食事計画や運動計画を立てることで、効果的に血糖値をコントロールすることができます。 これに基づいて、糖尿病が記憶に及ぼす影響を予防または軽減することができます。

さらに、適度な精神運動も糖尿病患者の記憶力を効果的に向上させることができます。 たとえば、記憶トレーニング ゲームをプレイして、脳を鍛えて認知能力と記憶力を向上させることができます。 同時に、本を読んだり、映画を見たりして知識や視野を広げ、脳の発達を促進し、記憶力を向上させることもできます。

良い生活習慣も大切です。 十分な睡眠を維持し、喫煙やアルコール乱用などの有害な習慣を減らすと、糖尿病が記憶に与える影響を効果的に軽減できます。 日常生活では、メモを取る、メモを使うなど、記憶を助けるためのシンプルで簡単な方法をいくつか使用できます。これらは記憶の問題を軽減し、生活効率を向上させるのに役立ちます。

つまり、糖尿病は記憶力に悪影響を与える可能性がありますが、血糖値のコントロール、精神的な運動、適切な生活習慣によって記憶力の低下を遅らせることは可能です。 糖尿病は末期の病気ではありません。 私たちがこの問題を真剣に受け止め、積極的に治療し、適切なケアを行っている限り、私たちは記憶の問題を克服し、健康で幸せな生活を送ることができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。

記憶力を高めるためのサプリメントを知るをクリックしてください

インスリン抵抗性は、2 型糖尿病の発症の根本的な原因です (Athauda および Foltynie、2016)。 インスリン受容体は、海馬、大脳基底核、黒質などの特定の脳部分を含む体細胞の様々な部分に存在する(Unger et al., 1991)。

さまざまな研究により、インスリンがニューロンの生存と成長、ドーパミン作動性伝達、およびシナプスの維持の調節において重要な役割を果たすことが示されている(Gerozissis、2003)。

さまざまな研究で、PDの発症とインスリンシグナル伝達の喪失との関連が観察されています（Foltynie and Athauda、2020）。 PDの病態生理学におけるインスリンの役割を示すこれらの臨床所見は、失われたインスリンシグナル伝達を回復する助けを借りて、PDの管理のための再目的薬剤として抗糖尿病薬を使用することを示唆している。

メトホルミン、チアゾリジンジオン、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤、エクセナチドなどを含む、PDの治療のためのさまざまな抗糖尿病薬の再利用に関するさまざまな証拠に基づく研究が発表されています。Patil et al. らは、1-メチル-4-フェニル 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) 誘発 PD マウス モデルに対するメトホルミンの効果を研究しました。

彼らは、マウスにメトホルミン 500 mg/kg を 21 日間経口投与しました。 研究結果は、メトホルミンの強力な神経保護効果を示しています。 この神経保護効果は、チロシンヒドロキシラーゼ (TH) 陽性ドーパミン作動性ニューロンの維持に伴う酸化ストレスの枯渇によって証明されました。

メトホルミンによる治療後、MPTP 誘発パーキンソン病マウスの運動活動と筋肉活動が増加しました。メトホルミンはまた、メトホルミンの神経栄養効果の原因となる脳由来神経栄養因子 (BDNF) の有意な増加も示しました (Patil et al., 2014）。

Luet al.によるメトホルミンを用いた別の研究。 彼らは、ドーパミン作動性神経細胞死を防ぐことによる、MPTP誘発パーキンソン病マウスモデルに対するメトホルミンの神経保護効果を観察した。 この研究では、メトホルミンを 5 mg/mL の用量で飲料水とともに 3 週間マウスに投与しました。

メトホルミンは、MPTP誘発パーキンソン病マウスの線条体におけるドーパミンレベルの増加とともに運動障害を改善することが観察されました。 メトホルムは、MPTP誘発性パーキンソン病マウスの実質的な黒質緻密体におけるTH陽性ニューロンの大幅な改善を示した。 これらの結果は、ドーパミン作動性神経変性を防ぐことによるメトホルミンの保護効果を明らかにしました。

メトホルミンはまた、PDの発症にとって重要なパラメーターとして機能する-シヌクレイン陽性神経細胞のレベルを減少させました（47.3％）（Lu et al., 2016）。 現在、Paudel et al. は、PDに対するメトホルミンの役割に関する詳細なレビューを発表しました。

彼らはまた、PD の管理のためのメトホルミンの進行中のさまざまな前臨床および臨床研究も提供しています。 メトホルミンには、神経変性と神経炎症の軽減に加えて、リン酸化とα-シヌクレインの凝集の減少、酸化ストレスの軽減、ミトコンドリア機能不全の予防、AMP キナーゼ (AMPK) の活性化によるオートファジーの調節が含まれることが観察されています (Foltynie and Athauda, 2020) ）。

この臨床研究は、-2 型糖尿病患者の PD リスクに対するメトホルミンとスルホニル尿素の効果を評価するために、台湾人を対象に実施されました。 研究結果は、メトホルミンがスルホニル尿素による治​​療と比較して、台湾人の-2型糖尿病患者におけるPDのリスクを軽減する可能性があることを示しました(Wahlqvist et al., 2012)。

これらの発表された研究は、PDの治療における神経保護剤としてのメトホルミンの可能性を示しています。さまざまな研究から、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR-）の活性化剤であるピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン（TZD）が、 AD（Landreth et al.、2008）、脳虚血（White and Murphy、2010）、PD（Wang et al.、2017）などのさまざまなNDにおける神経保護効果。

ＴＺＤ化合物は主に、主に脂肪組織に見出され、脂質代謝とともにグルコースの調節に関与するＰＰＡＲ受容体に作用する（Ｈａｕｎｅｒ、２００２）。

最近の研究では、星状細胞およびニューロンにおけるこれらの受容体の発現が示されました（Warden et al.,2016）。 これらの受容体は、ミクログリア/マクロファージに作用することによる炎症性サイトカインの下方制御とともに、炎症反応および抗炎症関連遺伝子発現の制御にも重要な役割を果たします（Villapol、2018）。

ブライダートら。 らは、マウスモデルにおける MPTP 誘発パーキンソン病に対するピオグリタゾンの役割を評価しました。 MPTP は疾患マウスの陽性ニューロンの喪失を引き起こしますが、この喪失は黒質におけるピオグリタゾンによる治療後に防止されました。 MPTP中毒動物は、ピオグリタゾン処置マウスと比較して、線条体中のドーパミンとその代謝物（ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）やホモバニリン酸（HVA）など）の有意な減少を示した。

MPTPを投与したマウスは、黒質中のマクロファージ抗原-1(Mac-1)および誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)によって補われたミクログリアの活性化の増加を示した。

ピオグリタゾンによる治療後、Mac-1 の発現は大幅に減少しました (Breidert et al., 2002)。 Quinnらによる別の研究では、 ピオグリタゾンは、PD の MPTP マウス モデルにおいてモノアミン オキシダーゼ B (MAO-B) 阻害活性を示すことを観察しました。

マウスに MPTP を注射すると、線条体ドーパミンが大幅に減少し、神経毒性代謝物である 1-メチル-4-- ピリジニウム (MPPþ) とともに TH 免疫反応性も同時に減少しました。 神経毒性代謝物である MPPþ の濃度の増加は、線条体における MAO-B の過剰活性化によるものでした。

ピオグリタゾンを 20 mg/kg の用量で 1 日 2 回経口投与したところ、MPTP 中毒マウスの神経保護が示されました。ピオグリタゾンは、MPTP からその有毒代謝物 MPP への変換に関与する MAO-B 酵素を阻害しました (Quinn et al.、2008）。

これらの前臨床研究とは対照的に、第-2相の多施設共同二重盲検無作為化臨床試験では、ピオグリタゾン治療を受けたパーキンソン病患者に対して15 mg/kgおよび45 mg/kgの用量で好ましくない結果が示されました（Neurol、2015）。さまざまな研究Morris et al.、2008) は、PD 患者におけるインスリンのシグナル伝達の障害を記録しました。 PDの発症に関連する主な危険因子は年齢です。

正常な老化も末梢インスリン受容体シグナル伝達の減少を示しますが、PDの場合、このインスリン受容体シグナル伝達の減少は正常な老化と比較してより高いことが判明しました。 これまでの研究では、脳、主に皮質、視床下部、海馬のインスリン受容体のmRNAレベルの減少が観察されています。

ファインら。 らは、ラットモデルにおける6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)誘発性PDに対する鼻腔内ヒトインスリン(フムリン)の影響を研究しました。 彼らは、鼻腔内インスリンが、3 IUの用量で6-OHDA誘発ラットモデルに誘発された運動機能障害を軽減することを発見した(Fine et al., 2020)。 少数の患者グループを対象に実施された最近のパイロット、単一施設、二重盲検、プラセボ対照臨床試験(NCT02064166)では、PDの管理における鼻腔内インスリンの有効性が示されました。

被験者は、器具 Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA) の助けを借りて、朝食前に 4 週間にわたって 1 日 1 回、鼻腔内ヒトインスリン、ノボリン R (ノボ ノルディスク、デンマーク) 40 IU を投与されました。 鼻腔内経路によるインスリンの投与量は安全であり、研究に関連した重大な副作用、血清グルコースレベルの変化、低血糖現象は見られないことが判明した。

鼻腔内インスリンを投与されている患者は、ベースライン群とプラセボ群と比較して、言語流暢性の改善を示しました。 運動機能とパフォーマンスの点でPDの重症度を表すHoehn and Yahr (HY)スコアの障害スコアに改善が見られました。

統一パーキンソン病スケール - 運動スコア (UPDRS) は、ベースラインと比較して鼻腔内インスリンの低下が見出されています。 また、鼻腔内インスリンは忍容性が高く、安全であることが判明しました（Novak et al., 2019）。

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は内因的に分泌されるインクレチン ホルモンで、主にグルコース恒常性に関与し、インスリンと同様の経路の活性化にも関与しています(Drucker and Nauck、2006)。

GLP-1は主に小腸のL細胞で分泌されるが、その少量は孤独管の核および尾側脳幹の細胞体の神経終末からも分泌される(Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 €).GLP-1 は、7- 膜貫通型 G タンパク質共役受容体である GLP-1 受容体 (GLP-1R) を介して作用を発揮します。 (GPCR) (ライマンとグリブル、2016)。

膵臓細胞は GLP{0}}R の広範な発現を示しますが、脳内のニューロンは主に小脳、前頭皮質、海馬、視床下部、視床下部、視床下部、グリア細胞および星状細胞で GLP-1R の選択的発現を示します。 (Alvarez et al.,2005; Trapp and Cork, 2015)。脳内の GLP-1 の重要な機能は、酸化ストレスを軽減し、アポトーシスの抑制と炎症経路の調節に沿って神経細胞の成長と増殖を刺激することです(ホルシャー、2012 ユーロ）。

GLP-1 の受容体を介した下流のシグナル伝達は、PD で活性化されることが判明したアポトーシス促進経路の阻害とともに細胞の生存に主に関与しています (Liet al., 2010a; Drucker, 2003)。

この内因的に分泌された GLP-1 は、ジペプチジル ペプチダーゼ IV (DPP-IV) として知られる循環酵素によって活発に切断され、GLP{2}}R に対して活性を示さない不活性代謝物に分解されることが判明しました (Deacon, 2004)この GLP-1 の分解は、GLP の類似体-1の発見につながりました。これは、エキセンディンと呼ばれる天然に存在するペプチドです-4 (Holz および Chepurny、2003)。

これは、アメリカドクトカゲ (Heloderma Supreme) として知られる毒トカゲの唾液から回収されました (Parkes et al., 2013)。GLP-1 のこの天然類似体は、循環する DDP-IV に対して耐性があることが判明しました。 それ以来、エキセンディン-4に基づく合成類似体、すなわちエクセナチド、デュラグルチド、リラグルチド、リキシセナチドが開発され、-2型糖尿病の管理用に認可されています(Nielsen, 2005; Garber, 2012)。前述したように、PD の主な満たされていない臨床ニーズの 1 つは、疾患を修飾する治療法の選択肢が利用できないことです。

疾患修飾療法は、神経変性率を低下させる可能性がある、または疾患のプロセスを停止する役割を担う治療選択肢に他なりません（Kalia et al.、2015）。

アセナチドなどの GLP-1 類似体は、PD 管理のための潜在的な疾患修飾治療法であることが判明しました (Lang and Espay, 2018)。エクセナチドは他の GLP-1 アゴニストとともに、さまざまな動物に対して有望な治療効果を示しています6-OHDA およびリポ多糖類 (LPS) (Li et al., 2009)、1-メチル-4-フェニル 1,2,3,6- テトラヒドロピリジン (MPTP) を含む PD のモデル(Harkavyi et al., 2008) など。

これらの研究により、神経毒の投与後、ドーパミン作動性ニューロンが着実に減少し、それが動物におけるPDの発症につながったことが明らかになった。 これは、行動検査、ロータロッド、ポルテストとアポモルヒネ負荷試験などによってさらに確認されました。GLP-1 アゴニストの投与後に PD 症状の顕著な逆転が観察されました。

リラグルチド、リキシセナチド（Liu et al., 2015）、セマグルチド（Zhang et al. 、2018b）など。

これらの GLP-1 アゴニストは、PD の管理を目的とした臨床試験中です。 エクセナチドは、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験 (NCT01971242) の第 2 相を完了しました。

この研究はランダムに割り当てられた62人の患者を対象に実施され、32人の患者には週に1回2mgの用量でエキセナチド（ビデュレオン）が皮下投与され、30人の患者にはプラセボが割り当てられた。 この研究の主な結果は、運動障害協会統一PD評価スケール（MDS-UPDRS）の運動サブスケール（パート3）の違いでした。

エクセナチドはPD患者において忍容性が良好であることが判明した。 60週間の治療後、エクセナチドを受けた患者の休薬グループはMDS-UPDRSスコアが1.0ポイント改善したのに対し、プラセボグループはMDS-UPDRSスコアが2.1ポイント悪化した。

MDS-UPDRS スコアとは別に、エクセナチド治療群とプラセボ群の間で観察された他のパラメーターには統計的に有意な差はありませんでした (Athauda et al., 2017)。

6.5.1.2. 鉄標的剤。

さまざまな報告は、鉄がドーパミンの酸化を誘導し、それが反応性ヒドロキシルラジカルとともにドーパミン由来のキノンの蓄積によりPDの進行を引き起こすことを示唆している(Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997)。

SNpc での鉄の蓄積は、PD の臨床症状の開始に先行する可能性があります。 この蓄積と沈着は主に老化と関連しています (望月と安田、2012)。鉄含有量を減らすことを目的とした治療は、PD における疾患の進行を遅らせるための有望なアプローチです (Mounsey と Teismann、2012)。

デフェラル (Jiang et al., 2006)、デフェリプロン (Sun et al., 2018)、アポモルヒネ (Stacy and Silver, 2008)、ヒドロキシキノリン (Mena et al., 2015) など、数多くの化学鉄キレート剤がすでに承認されています。さまざまな病状に有効であり、PDに対する有望な治療選択肢も示されています（Jiang et al., 2006;Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018）。

PD患者を対象としたデフェリプロンのランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、薬剤の安全性、磁気共鳴画像法（MRI）を利用した脳内の鉄含有量の変化、UPDRSスコアに関するPDの臨床状態が評価された。 研究結果は、デフェリプロンは安全であり、脳の特定の領域の鉄含有量を減少させる可能性があることを示しました（Martin-Bastida et al., 2017）。

鉄キレート化は、薬剤の用量、患者登録のための疾患段階の選択に伴う特定の標的の欠如など、いくつかの未解決の問題と関連しています。 PD疾患の修飾に対する鉄キレート療法の有効性に関しても疑問が残っている(Elkouzi et al., 2019)。

6.5.1.3. ミトコンドリアストレス経路を標的とする薬剤。

ミトコンドリアは、酸化還元ホメオスタシスとともにエネルギー代謝において重要な役割を果たす細胞の重要な細胞小器官です (ying et al., 2014)。 散発性ＰＤおよび家族性ＰＤの病態生理には、ミトコンドリアの過剰な分解が関与していることが報告されている（ＴｗｉｇおよびＳｈｉｒｉｈａｉ、２０１１）。 ミトコンドリアストレス経路を標的とする薬剤は、PDの治療選択肢として有望である。

イノシンはプリンヌクレオシドの一種で、神経保護剤として有望な役割を果たしています。 それは抗炎症剤として作用し、それによってニューロンに保護作用をもたらします。 イノシン代謝物である尿酸塩は抗酸化物質として作用し、血清中の尿酸値が高い人はPDのリスクが低下することが示されています。

MPTP（Nishikawa et al., 2017）、ロテノン（El-Shamarka et al., 2020）などのPDのさまざまな動物モデルにおいて、イノシンは有望な抗パーキンソン病効果を示しています。 これらの結果は、PDの管理のためのイノシンの臨床研究の開始を引き起こした。 Sure-PD では、イノシンの用量範囲、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験 (NCT00833690) が、PD 患者の初期段階でイノシンの安全性、忍容性、および尿酸値上昇能力を評価しました。

合計 164 人の患者が参加し、そのうち 75 人の患者が適格基準を満たしました。 患者は、プラセボ、血清中の尿酸値を軽度に上昇させるために用量設定されたイノシン（最大6.1～7.0mg/dL）を投与したイノシン、および25か月間、血清中のフレートを中程度のレベル（最大7.1〜8.0 mg/dL）に上昇させるために用量を漸増しました。

イノシン療法はPD患者において安全で忍容性が良好であることが判明したが、3人の患者は症候性腎結石を示した。 血清および脳脊髄液中の尿酸値は、イノシンの用量の増加とともに増加することが判明しました（Schwarzschild et al., 2014）。 イノシンの別の非無作為化、単一施設、非盲検臨床試験が日本で実施された。

この試験では、アジア人の PD 患者 1 名が登録されました。0 この研究は、イノシンの安全性と有効性を評価することを目的としていました。イノシンの用量は、血清尿酸値が 6 の範囲に維持されるように調整されました。0 –8.0 mg/dL。

この研究ではイノシンは安全で忍容性が良好であることが判明し、患者は問題となる副作用を示さなかった。 この研究では、参加した患者全員で病気の進行が観察されたわけではありません。 これらの研究結果は満足のいくものであることが判明しましたが、唯一の制限は特定の地域を対象とした患者集団が少ないことであることが判明しました（Iwake et al.、2017）。

第 3 相 (SURE-PD 3) である多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験 (NCT02642393) は 298 人の PD 患者を対象に実施され、最近完了しました。 この研究では、500 mgのイノシンを含むカプセルが治療群に経口投与され、ラクトースを含むカプセルがプラセボ群に24か月間、1日3回投与されました。

イノシンの用量は、血清尿酸値が 7.1 ～ 8.0 mg/dL の範囲になるようにさらに滴定されました。 研究の主な結果は、ドーパミン作動性療法の開始後 24 か月にわたる MDS-UPDRS I-III 合計スコアの変化率の推定でした。

For more information:1950477648nn@gmail.com