神経変性疾患における薬物相互作用と再利用の役割と影響の評価パート 7
May 16, 2024
6.5.2. アルツハイマー病
ADは、不可逆的な進行性の認知機能障害、記憶力と独立性の喪失、異常な行動につながる壊滅的なNDを表します（Vargas et al.、2018）。
私たちの脳は、大量の情報を処理し、驚くべき記憶を作成できる驚くべき複雑な器官です。 しかし、時には大切なことを忘れたり、記憶力が低下し始めたりして、生活や仕事に影響が出る可能性があります。 したがって、記憶力を向上させる方法は私たちが考えて解決する必要がある問題です。
神経発達 (ND) は、人間の脳の発達に貢献するアプローチです。 年齢を重ねると脳の機能は徐々に低下していきますが、回復できないわけではありません。 神経発達は、脳を運動させて訓練することによって、記憶力と集中力を高めるのに役立ちます。
まず、神経発達的なアプローチにより、脳の柔軟性と適応性を高めることができます。 さまざまな刺激的なトレーニングを通じて、私たちの脳はより柔軟になり、より効率的に、より速く情報を処理して記憶できるようになります。 たとえば、読書、音楽鑑賞、楽器の練習、新しい言語の学習は、脳の形態や構造の変化を刺激し、それによって記憶力を高めることができます。
第二に、神経の発達により集中力が向上します。 集中力は、情報を処理し記憶する人間の脳の重要な能力の 1 つです。 注意力の欠如は記憶力を損なう可能性がありますが、神経発達のアプローチを通じて集中力を向上させることができます。 たとえば、瞑想、太極拳、ヨガなどは集中効率を効果的に高めることができます。
さらに、神経発達により認知閾値が上昇する可能性があります。 認知閾値とは、情報を短期記憶から長期記憶に転送するプロセスを指します。 神経発達のアプローチを通じて、情報をより効率的に長期記憶に変換するように脳を訓練することで、記憶能力を高めることができます。
全体として、神経学的発達は記憶と密接に関連しています。 神経発達的なアプローチを通じて、脳の柔軟性を高め、集中力を高め、認知閾値を高めることで、記憶力を高めることができます。 実生活では、さまざまな方法を使用して神経の発達を訓練し、訓練し、記憶力を向上させる効果を得ることができます。 前向きな気持ちで記憶力アップにチャレンジしてみましょう！ 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
AD の分子的特徴は、アミロイド ベータ (A ) プラークの細胞外沈着と、過剰リン酸化タウからなる神経原線維変化の細胞内出現です (Parihar および Hemnani、2004; Kumar および Singh、2015)。
世界的なアルツハイマー病の有病率は 4 ～ 8% であり、アルツハイマー病に罹患する人の数は 2050 年までに最大 1 億人に達すると推定されています (Association, 2012)。 これは、利用可能な治療選択肢の失敗、満たされていない臨床ニーズの多さ、そしてそれによるアルツハイマー病治療のための疾患修飾剤の必要性を示している。
既存の薬剤よりも優れた薬剤を開発する試みの失敗とアルツハイマー病の臨床試験の失敗により、アルツハイマー病における薬物転用戦略の利用が促進されました。より高いレベルの裏付け証拠に基づいて優先順位が高く再利用された候補薬剤は、降圧薬、抗生物質、抗糖尿病薬、および抗うつ薬（Corbett et al.、2012）。
6.5.2.1. 降圧剤。 さまざまな研究が高血圧とアルツハイマー病の発症リスク増加との関係を報告しており、これは高血圧に対する治療薬を標的にし、それによってアルツハイマー病のリスクを軽減できる可能性を示している（Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016）。
高血圧とアルツハイマー病の間には同時に関連性が存在するにもかかわらず、高血圧に関連するこのリスクは人生の後期には重大ではないようであることも報告されている(Qiu et al., 2005)。
降圧剤は、血圧に対する直接的な作用とともに、アルツハイマー病に対する神経保護に関してある種の独立した機構を示すことが提案されている。 これらの降圧薬は一般に、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）およびカルシウムチャネル遮断薬（CCB）が主に神経保護効果を担っています（Corbett et al., 2012）。
ARB は、脳に直接作用することによって、または末梢効果を示すことによって神経保護を示します。 脳に対するARBの中心的な効果には、脳内のアンジオテンシンII 1型受容体(AT1R)の遮断または脳外のAT1Rの遮断が含まれる。
ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、カンデサルタンなどのさまざまな ARB が AD における神経保護効果を研究するためにスクリーニングされており、用量依存的にアンジオテンシン II の中枢効果が減弱することが示されています (Culman et al., 2002;Royea と Hamel、2020)。Wang et al。 彼らは、Tg2576 AD マウスから生成された一次神経培養の助けを借りて、AD における神経保護活性について、臨床的に承認された 55 種類の降圧薬をスクリーニングしました。
インビトロ分析により、認知機能の低下の原因となるＡペプチドの高分子量オリゴマーペプチドへのオリゴマー化を軽減する唯一の潜在的候補としてバルサルタンが示された。 この A ペプチドのオリゴマー化の減衰は、高血圧治療に使用される用量と比較して、2- 分の 1 倍低い用量であることが判明しました (Wang et al., 2007)。
この研究はさらにTg2576 ADマウスモデルに段階的に段階を進められ、生後6-か月児にはバルサルタンを10mg/kg/日、または生後11.{6}}か月児には40mg/kg/日の用量で投与しました。 -オールドマウス。
研究結果では、40mg/kg/日の用量で潜在的な利益が得られることが観察されました(Wang et al., 2007)。最も顕著な結果は、Danielyan et al.が実施した研究で観察され、そこではバルサルタニンのAPP/保護が観察されました。鼻腔内投与後のADのPS1トランスジェニックマウスモデル。
この研究では、APP/PS1 マウスにバルサルタンを 10 mg/kg/日の用量で 2 か月間鼻腔内投与したところ、賦形剤投与マウスと比較して A プラークが 3.7- 倍減少しました。
バルサルタンで治療したマウスはまた、さまざまな炎症性サイトカインの血清レベルの低下を示し、炎症の抑制に関与するIL-10の血清レベルの増加を示しました。
さらに、ロサルタンは、線条体および青斑核におけるチロシンヒドロキシラーゼの発現も増加させた(Danielyan et al., 2010)。ADにおける神経保護剤としてのARBの有望な前臨床結果により、これらのARBのいくつかの臨床研究が行われている。 完了した臨床試験と進行中の臨床試験のまとめを表 2 にまとめます。
さまざまな in vivo および in vitro の前臨床モデルを考慮すると、アルツハイマー病における神経保護の潜在的な候補として、ロサルタンとバルサルタンの有望な治療選択肢が示されました。 しかし依然として、さまざまな ARB の臨床結果は、in vitro 前臨床試験の結果と比較すると矛盾しています。
カルシウムチャネル遮断薬（CCB）は、主に血圧と狭心症の制御に使用される別の種類の降圧薬です（Eisenberg et al.、2004）。 これらの薬物は血液脳関門を容易に通過し、それによって脳血管拡張を誘発し、脳への血流の増加を引き起こすことが判明している（Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990）。
アネコンダら。 は、AD における治療効果を調べるために、ジルチアゼム、イスラジピン、ベラパミル、ニモジピンを含む 4 つの L 型カルシウム チャネル遮断薬の効果を研究しました。
この研究はヒト神経芽腫/MC65 細胞株に対して実施されました。 4 つの化合物はすべて、これらの細胞株に対して、アミロイドタンパク質前駆体 C 末端フラグメント (APP-CTF) によって誘発される神経毒性に対する保護効果を示します。
イスラジピンは、ナノモル濃度でAPP-CTF神経毒性に対する保護効果を示した他の3つの化合物と比較して、より強力であることが判明した(Anenda et al., 2011)。 パリスらによる別の研究では、 らは、ジヒドロピリジンおよび非ジヒドロピリジン CCB などの降圧剤が A 生成に及ぼす影響を研究しました。
この研究は、ヒトAPP751でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣細胞に対して行われました。 in vitro 研究の結果は、試験したすべてのジヒドロピリジン (DHP) のうち、アムロジピン、ニトレンジピン、およびニルバジピンが A 生成の阻害を示した一方で、他のものは A レベルを低下させず、レベルを増加させなかったことが示されました。
インビボでのアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデル（TgPS1/APPsw）におけるニトレンジピンとニルバジピンの研究では、血液脳関門を通過するAのクリアランスの改善とともに脳内Aレベルの急激な低下が示されました。
他のDHPの中でも、ニルバジピンは、Tg APPsw (Tg2576) およびTg PS1/APPswマウスの脳におけるA負荷の減少を示し、学習能力と空間記憶を側面的に改善する最も効果的な薬剤であることが判明した(Paris et al., 2011)。
一部の CCB の in vitro および in vivo での有望な結果は、これらの CCB のヒト AD 患者への関与を奨励しました。 表 3 は、AD 患者に対して実施された CCB の臨床試験の概要を示しています。
AD に対する CCB に関するさまざまな研究では、これらの候補物質が AD または認知症の発症を低下させる強力な可能性を示しました。 ＣＣＢの臨床試験は１件だけ存在し、すなわちニルバジピンを用いたものがＡＤに対して有効であることが判明した。
前臨床試験および臨床試験研究では、クリニックで処方された用量でのニトレンジピン、ニルバジピン、およびニモジピンの有効性が示されました。 これらの証拠は、AD の治療および予防における CCB の有望な可能性を示しています。
6.5.2.2. 抗糖尿病薬。 AD 発症の危険因子の 1 つは 2 型糖尿病です。 2 型糖尿病の関係は非常に複雑で、重要な要素はインスリン抵抗性と炎症性シグナル伝達経路です (Mittal andKatare、2016)。
入手可能な文献は、2 型糖尿病に関連するさまざまな AD 症例が、非糖尿病の個人と比較した場合に、タウタンパク質の過剰リン酸化、皮質 IL-6 濃度の増加、および A レベルのクリアランスの異常な制御を示したことを明らかにしています (Kulstad et al., 2006;フロイデ他、2005）。
2型糖尿病とADの間の複数の関連性を示すこの証拠の増加により、ADの治療における抗糖尿病薬の使用が奨励された。さまざまな研究が、インスリンシグナル伝達とAD発症との間の関連の可能性を報告している。 この関連性は非常に重要であるため、AD はしばしば神経内分泌障害または 3 型糖尿病と呼ばれるようです。
これらの研究により、AD患者の脳におけるインスリン、インスリン様成長因子I型およびII型の発現、およびシグナル伝達の障害が明らかになった(Steen et al., 2005)。 インスリンおよびインスリン様成長因子は神経保護作用を示し、AD に現れる神経原線維変化の主要成分であるタウタンパク質のリン酸化の制御に関与しています (Carro および Torres-Aleman、2004)。
アルツハイマー病のストレプトゾトシン（STZ）ラットモデルにおける長時間作用型インスリン（デテミル）の脳室内投与は、認知行動と学習能力を改善することによるアルツハイマー病における神経保護効果を示した（Shingo et al., 2013）。
AD動物モデルにおける鼻腔内インスリンのいくつかの前臨床研究では、有望な結果が示されています（Chapman et al.、2018）。 前臨床研究の成功により、アルツハイマー病管理のためのインスリン臨床試験が行われるようになりました。
現在、アルツハイマー病患者におけるさまざまなインスリンアナログの神経保護効果に関する 57 件の臨床試験研究が行われており、そのうち 30 件の研究が完了し、残りの研究が進行中です (保健省)。一般的に処方される抗糖尿病薬であるアビグアナイドであるメトホルミンは、インスリン感受性。
しかし、アルツハイマー病におけるメトホルミンの使用は、メトホルミンによるタウタンパク質の減弱を明らかにした前臨床研究のため（Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012）、いくつかの臨床試験ではアルツハイマー病のリスクのわずかな増加が観察されているため、依然として議論の余地がある。メトホルミンによる治療後のAD (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013)。
アルツハイマー病における転用が検討されている別の種類の合成抗糖尿病薬は、チアゾリジンジオンです。 AD におけるこれらの薬剤の使用の理論的根拠は、AD 患者におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ (PPAR ) の発現増加の兆候によるものです (Kitamura et al., 1999)。
これらの薬剤を用いた前臨床研究では、ADの病理学的機構の一部が弱まり、主に炎症性遺伝子発現とアミロイド斑負荷が減少することが示されている(Jiang et al., 2008)。
これらの薬物は PPAR 受容体に作用するだけでなく、他のいくつかの作用機序も備えており、それによって神経変性を改善します (Perez および Quintanilla、2015)。 ロシグリタゾンとピオグリタゾンの臨床試験の結果は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者においてピオグリタゾンについてのみ有望な結果を明らかにした(Cheng et al.,2016)。
エクセナチドやリラグルチドなどの GLP-1 ペプチドは、インスリンの放出を改善する抗糖尿病薬のさらに別のクラスです。 さまざまな研究が、AD における神経保護剤としてのこれらのペプチドの可能性を報告しています (Cheng et al., 2016)。 前臨床研究では、A斑負荷などのADの病理学的マーカーの減少、ミクログリアの活性化の減少、および記憶行動の改善によるこれらのペプチドの神経保護作用が示されている(McClean et al., 2011; Li et al., 2010b)。
AD 患者を対象としたパイロット研究 (NCT01255163) では、AD 患者におけるエクセナチドの安全性と忍容性が示されています。
しかし、エクセナチドは、EV における A42 の減少を除けば、臨床的および認知的測定値、皮質体積、MRI スキャンおよび血清、血漿、CSF、および血漿神経細胞外小胞 (EV) の厚さにおいて、プラセボと比較して有意差を示さなかった (Mullins et al.、2019）。 大規模なアルツハイマー病患者集団を対象としたリラグルチド (NCT01843075) の臨床試験は、現在、ロンドンのインペリアル・カレッジで進行中です。
6.5.2.3. 抗生物質。
最近の証拠は、腸内の微生物の腸内細菌叢異常とアルツハイマー病の発症との関係を示唆しています（Jianget al., 2017）。 腸内細菌と脳との関連性の証拠が増えるにつれ、アルツハイマー病の管理における抗生物質の研究が行われるようになりました。
しかし、腸内毒素症に伴う神経炎症の軽減がアルツハイマー病に有益な効果をもたらす可能性があるという期待を示しているのは、特定の抗生物質だけである。 ADanimal モデルにおけるリファンピシン (Yulug et al., 2018)、ミノサイクリン (Budni et al., 2016)、ラパマイシン (Wang et al., 2014) などの抗生物質は、炎症を引き起こす脳内の A レベルの低下を示しています。サイトカイン、ミクログリアの活性化。
これらの抗生物質は、AD動物モデルにおいて抗炎症効果と認知機能の改善を示しましたが、ADでは物議を醸す結果を示しました（Angelucci et al.、2019）。
6.5.2.4. 抗うつ薬。 さまざまな研究では、うつ病は、特に認知症の診断から 2 年以内にうつ病が観察された場合、AD 発症の危険因子であると述べられています (Ownby et al., 2006)。
AD に伴ううつ病の併存率は 30 ～ 50% であることが観察されています (Aboukhatwa et al., 2010)。 これら 2 つの病気の間の機構的な関係を提供するいくつかの病理学的機構が仮定されています。 これらには、青斑核ニューロンおよび上中央縫線核の枯渇が含まれる（Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988）。
うつ病の場合、グルココルチコイドが大量に放出され、海馬に悪影響を及ぼし、認知症症状の発症を引き起こします(Sapolsky、2000)。
うつ病とストレスは神経新生の減少の原因である可能性があります (Warner-Schmidt および Duman、2006)。 神経新生の減少は、情報の獲得および記憶などのAD様症状の発症につながる(Verret et al., 2007)。
いくつかの研究は、脳、特に海馬歯状回の 2 つの領域における神経新生に対する抗うつ薬の役割を実証しています。 学習と記憶において重要な役割を果たす顆粒下帯と脳室下帯（Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000）。
抗うつ薬は、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬などのさまざまなクラスに分類されています。 抗うつ薬の各クラスのさまざまな薬物は、さまざまな動物モデルにおいてさまざまな作用機序を通じて神経新生を示しています (Kim et al., 2013)。
SSRI は、記憶保持および学習能力の向上におけるセロトニン作動系の関与により、他の抗うつ薬と比較して興味深い種類の抗うつ薬です。 SSRI のクラスに属する薬剤は、AD の発症を遅らせることが示されています (Mdawar et al., 2020)。
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