IgA腎症における糸球体C4d沈着と腎疾患の進行
Mar 10, 2022
詳細情報：ali.ma@wecistanche.com
IgA腎症における糸球体C4d沈着と腎疾患の進行：系統的レビューとメタアナリシス
元元江、Jら
バックグラウンド：
C4dの糸球体沈着は、補体系のレクチン経路の活性化に広く使用されているバイオマーカーであり、肝臓免疫グロブリンA腎症（IgAN）の進行。 この研究の目的は、新しいバイオマーカーとしての糸球体C4ddepositionが予測を改善するかどうかを評価することでした。肝臓IgANの予後。
研究デザイン：
系統的レビューとメタアナリシス
設定と人口：
年齢制限のない生検で証明された一次IgANの患者研究の選択基準：糸球体C4d沈着の有病率を報告する、またはIgAN進行との関連を評価する横断的またはコホート研究。
予測子：
糸球体C4d沈着。
結果：
Composite progression event of a >推定糸球体濾過率または末期の30％の低下肝臓疾患.
結果：
1,251人の患者を対象とした12件の研究が含まれました。 糸球体C4d沈着の有病率は34パーセント（95パーセントCI、27パーセント-41パーセント）であり、大きな不均一性（I2=86パーセント;P<0。0 0="" 1）。="" c4沈着の患者は、推定糸球体濾過率が低かった（平均差[md]、-11.48;="" 95パーセントci、-18.27から-4.7=""><0。0{{34 }}="" 1）およびより高い尿中タンパク質-クレアチニン比（md、0。87;="" 95パーセントci、0。53-1。21;="" p=""><0.001）または{{30} }="" 1時間の尿中タンパク質排泄（md、0.99;="" 95パーセントci、0。50-1。47;="" p=""><0.001）および高血圧のリスクが高い（相対リスク[rr]、1.45; 95パーセントci、1。{{43="" }}。99;p="0。02）C4d沈着のない患者より。" 糸球体c4d沈着は、m1、e1、s1、およびt1="" 2病変（allp="" 0.006以下）を含む高いオックスフォード分類スコアと関連していた。="" c4d沈着のある患者は、レニン-アンジオテンシン系遮断薬と免疫抑制薬の使用率が高かった。="">肝臓イベント（RR、3.17; 95パーセントCI、2。29-4。4 0; P <0。001;調整済みHR、2.05; 95パーセントCI、1。{{12} } .76; P <0.001）および最終段階肝臓疾患（RR、4.37; 95パーセントCI、3。15-6。0 7; P <0.001）不均一性の証拠なし。
制限：
陽性のC4dの定義は不均一であり、すべての研究が肝臓結果。
結論：
糸球体C4d沈着は、予後不良と関連しており、IgANにおける疾患予測の有用なバイオマーカーである可能性があります。
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免疫グロブリンA（IgA）腎症（IgAN）は、世界中で最も一般的な原発性糸球体疾患であり、メサンギウムにおけるIgA1およびC3の優勢な沈着を特徴としています1,2。肝臓失敗。2ケースの約20％から40％が最終段階に進みます。腎臓病（ESKD）10年から20年以内3,4したがって、疾患の進行の指標を調査し、高リスクの個人におけるESKDを早期に特定することは非常に重要です。
最近の研究は、補体カスケードがIgANの病因と進行に関与していることを示唆しています。 C4dはC4の切断産物であり、チオエステル結合17,18と、マンノース結合レクチンおよび古典的経路の一般的な下流マーカーを介して細胞表面に共有結合します。 古典的な経路はIgANの病因に関与していないため、C4d沈着はレクチン経路の活性化に関連していると考えられています。 C4d沈着は、IgANの重症度を予測するための指標であり、肝臓結果。 ただし、糸球体C4d堆積物の有病率は、さまざまな研究や集団で一貫性がありませんでした。 ほとんどの研究には小さなサンプルサイズまたはエンドポイントイベントがあり、研究力が制限されます。
したがって、この系統的レビューとメタアナリシスでは、IgANにおける糸球体C4d沈着物の有病率、およびC4dの予測値を調査することを目的としました。肝臓さまざまな民族集団の結果、肝臓疾患、またはタンパク尿のレベル。
方法
検索戦略
2020年3月29日より前に索引付けされたPubMedおよびEMBASEデータベースで、言語制限なしで記事を検索しました。 件名とフリーワードを組み合わせて、「IGAnephropathy」や「complement component 4d」などの関連記事をすべて取得しました（詳細な検索戦略は表S1に記載されています）。 重複するドキュメントを削除するために、すべてのドキュメントがEndnoteX9にインポートされました。 2人の著者（YJとJZ）は、記事のタイトル、要約、全文を包含基準と除外基準に従って順番に読み、包含基準を満たす記事をフィルタリングします。 選択基準と分析は事前に指定され、プロトコルに文書化されています。研究の登録番号はCRD42020185862（PROSPEROに登録）です。
包含および除外基準
糸球体C4d沈着の有病率を報告する横断研究またはコホート研究を含め、IgAN進行との関連を評価しました。 尿または血清中のC4dのみを測定した研究は除外しました。 除外基準には、非オリジナルの研究、症例報告、二次IgANの研究、およびグループ間の比較の欠如も含まれていました。
研究の質の評価とデータの抽出
The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >ベースライン値からのeGFRの30％の低下、またはフォローアップ期間中のESKDの開始。二分変数については、イベントの数と合計サンプルサイズが収集されました。 連続変数の場合、平均と標準偏差、または中央値と四分位数が収集されました。 小児の高血圧は、同じ年齢、性別、身長のグループの95パーセンタイル値を超える値として定義され、成人の高血圧は、血圧が140/90mmHg以上であると定義されました。肝臓生検。 の時点でのMeaneGFRおよび平均アルブミン尿肝臓生検はサブグループ分析に使用されました。
正確性を確保するために、すべての適格な文献の文献検索と選択、データ抽出、および品質評価は、2人の著者（YJとJZ）によって独立して実行されました。 3番目のレビューア（JL）は、研究の適格性または質に関する不一致を解決しました。
統計分析
相対リスク（RR）と対応する95％CIを使用して、二分変数の効果を測定しました。 いくつかの研究では、非正規分布の連続変数が中央値および下位四分位数から上位四分位数として要約されました。 これらのケースでは、Hozo et al19によって提案された方法を使用して、平均と標準偏差を推定しました。 加重平均差（MD）を使用して、グループの差を比較しました。 ランダム効果モデルを適用して、一次研究からのデータを合成しました。不均一性評価は、χ2検定とI2検定を使用して実行されました。 低、中、高の不均一性のカットオフ値は、それぞれ25パーセント、5 0パーセント、75パーセントでした。不均一性の潜在的な原因を調査するために、サブグループ分析も実施されました。 パブリケーションバイアスは、ファンネルプロットを調べることによって評価されました。 すべての統計的検定は両側性であり、P<0.05が有意であると見なされました。 統計分析は、revmanソフトウェア（バージョン5.3;="">
結果
Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >1件の研究で75％、13または別の研究の非硬化性糸球体のいずれか1つよりも多い9。4件の研究10,11,21,23（n=484）は、日本人と韓国人の患者を含むアジア人集団から患者を募集し、8件の研究8,9、 12-14、16,20,22（n=767）は、主にヨーロッパと南アメリカの人口から採用されました。 7つのコホート研究のうち5つ12,13,16,21,22（n=817）、平均5。7年の追跡調査で199コンポジット肝臓イベントと126のESKDイベント。 これらの5つの研究は、C4ddepositionの予測値を分析するために使用されました。肝臓イベント。
IgAN患者におけるC4d沈着の有病率
A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >非硬化性糸球体の75％、13またはany9は33％（95％CI、16％-49％）、40％（95％CI、24％-56％）、33％（95％CI、それぞれ17パーセント-49パーセント）、および20パーセント（95パーセントCI、14パーセント-26パーセント）（図S1）。 C4ddepositionの有病率は、アジアの人口（46％; 95％CI、21％-71％）で、非アジアの人口（30％; 95％CI、23％{{ 29}}パーセント）、有意性は達成されませんでした（P=0。22;図2）。
C4dと臨床病理学的特徴との関連
C4d沈着と臨床的特徴との関連を図3Aに示します。 糸球体C4d沈着のない患者と比較して、そのような沈着のある患者（1、0 51人の患者を対象とした8件の研究）はeGFRが低かった（MD、-11.48; 95％CI、-18.27〜-4.7 0; P < 0。00="" 1）、不均一性（i2=""><0。00 1）="" .9,1="" 0、{{2="" 0}}、16,21,23糸球体c4d陽性患者も、より高い尿中タンパク質クレアチニン比を示しました（md、0。87;95パーセントci、0。53-1。21;="" p=""><0.001）または24-時間の尿中タンパク質排泄（md、0.99; 95パーセントci、0。50-1。47;="" p=""><0.001）9 、10、12-14、16,21,23糸球体c4d陰性患者より。="" eightstudies8,9、12-14、16,21,23は、c4d陽性患者が高血圧のリスクが高いことを報告しました（rr、1.45;="" 95パーセントci、1。06-1。99;="" p="" {{65="" }}。02）。="" 血尿に関して、c4d陽性群と陰性群の間に有意差はありませんでした9,10,12,14,20,23（rr、0.83;="" 95パーセントci、0。63-1。09;="" p="0" .18）。="" 1,094人の患者を対象とした9件の研究8-10、12-14、16,21,23は、オックスフォード分類に基づいてc4ddepositionと病理学的病変との関連を発見しました（図3b）。="" c4d沈着のある患者は、m1（rr、1.50;="" 95パーセントci、1。12-1。99;="" p="0。006）、E1（RR、1.65;" 95パーセントci、1。{{=""><0.001）、s1（rr、1.50; 95パーセントci、1。12-1。99;="" p="0。006）、およびT1" t2（rr、2.53;="" 95パーセントci、1。81-3。53;=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">
病気の進行に関連するC4d沈着
817人の患者を対象とした5つの研究14、15、18、21、22は、199の複合体について説明しました肝臓イベントと126のESKDイベント。 プール分析（817人の参加者による5件の研究）では、糸球体C4d沈着のある患者は、複合腎イベントのリスクが高いことを示しました（RR、3.17; 95％CI、2。29-4。4 {{1 0} }; P<{{40}}。001;i2=32パーセント;p= 0="" .21）またはeskd（rr、4.37;="" 95パーセントci、3。{{19=""><0.001;i2=0パーセント;p= 0。80）、不均一性なし（図4）。="" 潜在的な交絡因子（974人の患者を対象とした研究9、12、16、21、22）を調整した後、糸球体c4沈着は、igan進行の独立した危険因子でした（ハザード比[hr]、2.05;="" 95％ci、1。{{38}="" }="" .76;="" p=""><0.001;i2=0パーセント;p= 0。42;図4）。="" さらに、50％のegfrdeclineまたはeskdのハードエンドポイントを使用して感度分析を実施しました。="" c4dは依然としてiganの独立した危険因子であることがわかりました（rr、4.06;="" 95パーセントci、3。06-5。41;="" p=""><0.001;i2=0パーセント;p= 0。="">
また、慢性の段階に応じてサブグループ分析を行いました腎臓病またはタンパク尿、慢性全体の糸球体C4d沈着物について同様の結果腎臓病ステージ。 重要なことに、糸球体C4d沈着は、IgANの初期段階における腎臓進行の独立した危険因子であり、平均eGFRは90 mL / min / 1.73 m2（HR、2.52; 95％CI、1。12-5以上）でした。 70; P=0。03;図S2）。
討論
C4dの糸球体沈着は、IgANにおける補体マンノース結合レクチン経路の活性化に広く使用されているバイオマーカーです。 1,251人の患者と199人の患者を含む研究のこのメタアナリシス肝臓イベントでは、糸球体C4d沈着とIgAN疾患の重症度の関連を評価しました。調査結果は、糸球体C4d沈着が高タンパク尿、高血圧、およびGFRの低下と強く関連していることを裏付けています。 C4d沈着のある患者はより重症を示した肝臓によると、M1、E1、S1、およびT1/2病変を含む生検の病変
オックスフォード分類スコア。 プールされた多変量解析では、糸球体C4dは、肝臓IgANの初期段階の患者でさえ失敗。 これらの結果は、糸球体C4d沈着が安定したバイオマーカーとして役立つ可能性があることを示唆している肝臓進行。
補体の活性化は、IgANの発症と進行に役割を果たします。 IgA1は、in vitroでレクチンと代替経路の両方を活性化でき、経路成分はメサンギウム沈着物に存在します。これには、代替経路のプロペルジンと因子H、マンナン結合レクチン、マンノース結合レクチン関連セリンプロテアーゼ1と2、およびレクチン経路のC4dが含まれます。 最近の研究は、補体因子とその断片が血清、尿、または肝臓組織はIgANのバイオマーカーとして役立つ可能性があります。 ただし、ほとんどはまだ検証されていません。
非アジア人集団の8件の研究とアジア人集団の4件の研究を含むこのメタアナリシスでは、患者の約3分の1が糸球体C4d沈着を持っていることがわかりました。 さらに、プールされた分析は、糸球体C4dがIgANの予後不良と一貫して関連していることを示しました。 興味深いことに、アジア人集団におけるC4d沈着の割合は、非アジア人集団よりも高く、アジア人集団のより多くの患者がレクチン経路補体活性化を経験していることを示唆しています。 これは、炎症性病変（毛細血管内過細胞性および/または三日月の存在）の割合の増加およびIgANを有する非アジア人集団よりもIgANを有するアジア人集団におけるESKD進行のリスクが高いという発見と一致している24。
However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >非硬化性糸球体の25パーセント。14したがって、アジア人と非アジア人の集団間のC4d沈着の違いが異なる人種の結果であるか、定義がさらに調査する必要があるかどうか。 また、C4d沈着物は、より重いタンパク尿またはGFRの低下を含む、IgANのより一般的な重症例でした。 したがって、患者選択バイアスも報告された有病率に影響を及ぼした可能性があります14。
移植中肝臓生検標本、C4disの染色は、抗体が移植片内皮に結合して活性化された補体である部位を特定する長期的なマーカーです。 さらに、C3糸球体腎炎または血栓性微小血管症の潜在的な診断ツールです。25,261、000人以上の患者を対象とした本研究では、糸球体C4d染色がIgANの疾患進行の安定したバイオマーカーとしても使用できることを確認しました。 。
However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75％、または非硬化性糸球体。 第二に、糸球体C4d染色の異なる方法が異なる研究で使用されました。 第三に、ほとんどの研究は遡及的であり、このバイオマーカーの臨床使用を知らせるために前向きコホート研究が依然として必要です。 IgANにおけるC4d沈着の起源は不明です。 C1qは常に負のinIgANであるため、C4dはレクチン経路の活性化の結果であると推測されます。 ただし、IgGは、IgANの糸球体のメサンギウム領域で、蛍光抗体法または分光分析ではるかに高いレベルで検出できます。 C4d沈着の原因は、将来の研究でさらに調査する必要があります。
私たちの研究は、潜在的に有用なバイオマーカーIgANとして糸球体C4d沈着の包括的な証拠を提供します。 この研究は、さまざまな母集団からの大量のデータと使用された厳密な方法論から恩恵を受けています。
ただし、私たちの研究にはいくつかの制限があります。 この研究の主な制限は、主にサンプルサイズとエンドポイントイベントが限られた小規模な研究に基づいており、同様の方法やC4d染色の定義がないことです.2番目に、ほとんどの研究は非アジア人集団を対象としていました。疾患はアジアの患者に最も一般的です。最後に、他の部位でのC4d沈着の分析なしで、糸球体C4d沈着物の役割のみを評価しました。最近の研究では、糸球体C4dとarteriolarC4dの両方が肝臓結果は、後者は前者よりも進行性腎疾患との関連が強い27。また、C4d沈着物が免疫抑制療法に対する患者の反応を予測できるかどうかを評価することはできなかった。 したがって、細動脈のC4d沈着と、IgANの進行との関連を調査するには、さらに多くの研究が必要です。
結論として、私たちの研究は、糸球体C4d沈着物が有害な臨床的および病理学的特徴と関連しており、肝臓IgANの失敗。 これらの結果は、糸球体C4dがIgANの予後を予測するための潜在的に有用なバイオマーカーである可能性があることを示唆しています。 今後の研究では、C4d沈着の追加により、InternationalIgANPredictionToolの予測力が向上するかどうかを評価する必要があります。
補足資料
補足ファイル（PDF）
図S1：IgANにおけるC4d沈着の有病率のサブグループ分析（サブグループ分析は年齢とC4d陽性定義によって実施されました）。
図S2：C4d堆積物のサブグループ分析肝臓CKDまたはタンパク尿の病期に応じた進行イベント。
表S1：検索戦略表S2：AHRQチェックリスト
表S3：NOS。
差出人：'糸球体C4d沈着および腎臓病IgA腎症の進行：系統的レビューとメタアナリシス'Yuanyuan Jiang、J et al
--肝臓Med Vol 3|Iss 6|2021年11月/12月
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