尿細管と有足細胞との相互作用および尿細管疾患における有足細胞の機能的変化

コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791

序章

尿細管は腎臓の重要な部分であり、体の水電解質と酸塩基のバランスを決定し、栄養素を再吸収し、尿を濃縮または希釈します。 The尿細管性疾患高カルシウム尿症、酸塩基平衡異常、低カリウム血症、低マグネシウム血症、くる病、腎臓結石などを引き起こす可能性があります。これらの疾患が時間内に診断および治療されない場合、子供の成熟と発達を妨げ、長期の再発性腎結石を引き起こす可能性があります。電解質の不均衡、腎臓機能障害を悪化させます。 小児の腎尿細管疾患は、通常、ギテルマン症候群、デント病、シスチノーシス（CTNS）などの遺伝性疾患です。

有足細胞さまざまな病理学的刺激を受ける糸球体の重要な内因性細胞です。 構造的には、糸球体または腎小体は糸球体房とボーマン嚢で構成されています。 糸球体房の基本単位は単一の毛細血管です。 糸球体基底膜（GBM）は、糸球体房の主要な構造的足場を提供します。 毛細血管のサポートを提供する内皮細胞および平滑筋のようなメサンギウム細胞はGBMの内部にありますが、有足細胞GBM[1]の外側に取り付けられています。有足細胞糸球体の単位面積あたりの力に耐え、糸球体濾過膜の分子および電荷障壁を構成します。 有足細胞の足の突起は、隣接する足の突起を持つ高度に分岐した互いにかみ合うネットワークに精巧になります有足細胞。 スリットダイアフラムは、対向する間のろ過スリットを橋渡しします有足細胞足のプロセス[2]、それによって尿中タンパク質の損失に対する最終的な障壁を確立します[3]。 有足細胞は恒常性を調整および維持しますが、過度のストレスは、完全性の喪失や異常な代謝を含む複雑な生物学的変化を伴う不適応につながる可能性があります（結果は、足突起構造の単純化と正常な噛み合わせの喪失によって反映される足突起の消失ですパターンとタンパク尿[4]。r間の相互作用の最新の開発エナルチューブルと有足細胞との機能変更有足細胞の尿細管性疾患以下に要約します。

どこでシスタンチェを購入するか腎臓機能,ここをクリックして移動ウェシスタンチェショップ

デント病における有足細胞の変化

デント病はまれなX連鎖劣性腎障害であり、ほとんど男性にのみ見られ、次のように現れます。尿細管性疾患、高カルシウム尿症、および尿細管タンパク尿。 デント病は、低分子量（LMW）タンパク尿、高カルシウム尿症、腎結石、近位尿細管機能障害のさまざまな症状、および進行性腎不全を特徴とし、最終的には成人期の慢性腎疾患につながります[5,6]。 デント病は、タンパク尿のみ、または腎石灰化症または腎結石症との併用で、慢性腎臓病の有無にかかわらず、臨床症状が異なる場合があります[7]。 デント病は幼児期、通常は10歳より前に発症する可能性があります[8,9]。 無症候性の症例は成人年齢で診断されることがありますが、30〜50歳の患者の30-80パーセントは末期腎疾患に進行します[10-12]。患者の約65パーセントでは、塩化物電圧ゲートチャネル5遺伝子（CLCN5）の変異がデント病1型の原因である[13,14]が、患者の10-15％で、ロウ遺伝子（OCRL）の眼球脳腎症候群の変異がデント病を引き起こすタイプ2[15]。 残りの25％の患者はデント病の表現型を持っていますが、特定の遺伝子変異は報告されていません[9、16]。

近年、デント病への糸球体の関与が検討されています。 糸球体コンパートメントでのCLCN5とOCRLの発現の発見以来、これら2つのタンパク質の機能喪失が一次糸球体細胞の損傷につながるという新しい理論が出現しました[17、18]。 デント病患者の30％以上で観察されたネフローゼ範囲のタンパク尿の原因は糸球体損傷でした[19]。 CLCN5は、近位尿細管細胞で主に発現する起電性クロライドチャネルCl- /Hと対向輸送体ClC-5をコードしますが、ヘンレループの上肢の上皮細胞および集合管のアルファ挿入細胞でも発現します。 [20]。 近位尿細管細胞はまた、刷子縁原形質膜でCLCN5を発現し、LMWタンパク質の再吸収に必要であると報告されています[20]。 による糸球体タンパク質の取り扱いの証拠が増えています有足細胞[21-23]。 CLCN5エンコードタンパク質CIC-5は、受容体を介した近位尿細管エンドサイトーシスを介したLMWタンパク質の取り込みに役割を果たします。 ヒト有足細胞はまた、主にキュビリン-野心のない媒介メカニズムを介してアルブミンを内在化することができることが実証された。 さらに、過剰なアルブミン環境は、これらの細胞におけるCLCN5発現の増加を誘発しました[21]。 タンパク尿患者の生検で見られるCLCN5の過剰発現は、この状態がその発現に役割を果たす可能性があることを示唆しており、有足細胞その中でのアルブミン処理において重要な役割を果たす可能性がある[17]。 近位尿細管細胞と同様に、エンドサイトーシスのメカニズムは、有足細胞および糸球体濾過バリアの維持に役割を果たします[24]。 有足細胞の恒常性におけるエンドサイトーシスの重要性が確認されています[21、25、26]。

Gianeselloetal。 その人間を示した有足細胞は通常の条件下でアルブミンを内在化することができ、これらの細胞がタンパク質の取り込みに関与していることを示唆しています[21]。 近位で尿細管レベル、CC -5（CLCN5によってコード化）およびメガリン（LRP2によってコード化）は、エンドサイトーシスおよびLMWタンパク質とアルブミンの再取り込みに関与する分子複合体の一部です。 Piwonetal。 マウスCLCN5遺伝子の破壊は、頂端近位尿細管エンドサイトーシスを強力に減少させることによりタンパク尿を引き起こすことを示した。 受容体を介したエンドサイトーシスと液相エンドサイトーシスの両方が影響を受けます[27]。 に加えて尿細管機能障害、CLCN5変異はまた、有足細胞の機能障害を引き起こし、巣状分節性糸球体硬化症の組織学的症状を引き起こす可能性があります[28-30]。 対照群と比較して、CLCN5ノックダウンヒト有足細胞スクラッチテストで評価した場合、増殖速度が低下し、細胞移動速度が上昇し、トランスフェリンのエンドサイトーシスに欠陥があります[28]。 細胞遊走率の上昇は異常であり、有足細胞の損傷の兆候であると報告されています[31-34]。 糸球体硬化症は、デント病1型の患者からの腎臓生検でよく見られる所見でした[35]。 Bignonetal。 [6]は、デント病で観察された巣状分節性糸球体硬化症または巣状糸球体硬化症が、尿細管損傷とは独立した原発性有足細胞損傷の結果である可能性があるといういくつかの証拠を提供した。

カンカニクジュヨウ治療することができます腎臓病向上腎機能

OCRL遺伝子の変異は、デント病2型とロウ症候群の両方を引き起こし[36]、遺伝子型と表現型の相関関係を示唆しています[37]。 デント病2型の患者の状態は軽度であり、腎機能障害はロウ症候群の患者よりも軽度です[12]。 デント病2型の患者の腎結石は、デント病1型の患者よりもかなり少ない[38]。 OCRL遺伝子は、造血系の細胞を除くすべてのヒト細胞で発現し、糸球体やほとんどの尿細管セグメントを含む腎臓で広く発現しています[39,40]。 OCRL遺伝子は、ごく最近、CLCN5よりもヒト糸球体でより広く発現していることが報告されました。有足細胞、メサンギウム細胞、および内皮細胞、後者は有足細胞、および頭頂葉上皮細胞（PEC）[18]。 OCRLはで表されますが有足細胞、メサンギウム細胞、および内皮細胞、CLCN5はで発現されます有足細胞およびPEC[18]。 OCRLは主に、トランスゴルジネットワーク、初期エンドソーム、およびリソソーム（HeLa、正常なラット腎臓NRK、およびCOS -7細胞、線維芽細胞、ゼブラフィッシュ胚）で発現します[41-43]。 OCRLは、エンドサイトーシスの人身売買、アクチン細胞骨格のダイナミクス、およびスリット膜の維持の調節に関与していることが示唆されました。 OCRL遺伝子の変異はこれらのメカニズムを破壊し、それによって糸球体の損傷を引き起こす可能性があります[18]。 CLCN5とOCRLの変異がヒト患者に非常に類似した腎臓欠損を引き起こすことを考えると[44]、CLC-5とOCRLが類似または共有の細胞プロセスで協力すると予想されるかもしれません。 OCRLは、エンドサイトーシス経路をコードする配列のさまざまな位置にあり、エンドサイトーシス膜をイノシトール5-ホスファターゼの脱リン酸化と結合させることによって役割を果たすと考えられています[41,45]。 Preston et al。[18]は、OCRLがin vivoで有足細胞で発現し、隣接する有足細胞の足突起間のスリット膜を維持する機能を持つ重要なタンパク質であるCD2APと相互作用できることを示しました。 彼らの結果は、欠陥のあるOCRLが直接糸球体症を引き起こす可能性を高めています。 OCRLとプロトンクロリドイオン交換トランスポーター5の機能は共通のメカニズムに集中しており、それらの損傷は近位尿細管のエンドサイトーシスに大きな影響を及ぼします[46]。 有足細胞の足突起の消失は、へこみ病の患者で発見されました。これは、これらの患者の糸球体硬化症が、原発性有足細胞損傷と尿細管間質性病変に続発する反応の組み合わせの結果である可能性があることを示唆しました（尿細管間質性損傷が一般的に存在し、世界の割合に関連していました硬化性糸球体）35]。

家族性低カリウム血症-低マグネシウム血症としても知られるギテルマン症候群の有足細胞の変化は、常染色体劣性の塩分喪失です尿細管性疾患低マグネシウム血症、高カルシウム尿症、および高アルドステロン症、低カリウム血症および代謝性アルカローシスの原因を特徴とする[47]。 ギテルマン症候群は通常、チアジド感受性NaCl共輸送体をコードするSLC12A3遺伝子またはクロライドチャネルClC-KbをコードするCLCNKB遺伝子の変異によって引き起こされます[48]。 ほとんどの場合、SLC12A3遺伝子の変異が原因であり、ギテルマン症候群の患者では140を超える異なるSLC12A3変異が確認されています。 ほとんどの場合、症状は6歳までに現れず、この病気は通常、青年期または成人期に診断されます。

報告によると、Gitel-man症候群の患者の腎生検は、光学顕微鏡下で近位尿細管の拡大とメサンギウムの肥厚を示した[49]。 SLC12A3ノックアウトマウスの腎生検でも同様の観察が行われ、広範囲のセグメントで肥厚したGBMが見られ、これらの不規則なGBMの厚さは有足細胞の足突起を伴っていました。 における偽嚢胞の消失と時折の形成有足細胞確認-糸球体欠損とギテルマン症候群との潜在的な関連を確認します[49]。 この症例とマウスモデルで観察された病変は、NaCl共輸送体機能の喪失と有足細胞機能不全との間に関連がある可能性があることを示唆しています。 1つの仮説は、レニン-アンギオテンシン-アルドステロン経路の慢性的な活性化が、アンギオテンシンII（Ang IID）およびレニンの全身および局所レベルの増加につながり、それが次に有足細胞の損傷を引き起こす可能性があるというものです。

の機械的応力有足細胞おそらくキマーゼが関与する非アンジオテンシン変換酵素経路によって局所的なAngII合成を刺激します[50]。 Ang IIは、さまざまな腎細胞でトランスフォーミング成長因子- 1（TGF - 1）を誘導します[51,52]。 TGF-は、その強力で広範な作用で成長因子の中でよく知られています。 体内のほぼすべての細胞が何らかの形のTGF-を作ることが示されており、ほぼすべての細胞がTGF-の受容体を発現しています。 TGF-は有足細胞の分離に重要な役割を果たします[53-55]。 ある論文は、TGF- 1が条件付きで不死化したヒトのネフリン発現を減少させたことを示しました有足細胞[56]。 Ang IIは、限外濾過バリアの完全性に直接影響を及ぼし、細胞表面と細胞外マトリックスを減少させます。有足細胞。 Ang IIは、負に帯電したプロテオグリカンの合成を減らします[57,58]。 完全なネフリン（腎症タンパク質）-ネフリンシグナル伝達は、有足細胞の生存にとって重要です。 したがって、AngIIを介したネフリン阻害は有足細胞のアポトーシスを引き起こします[58]。 Ang IIは、AngIIタイプ2受容体を介したプロテインキナーゼBの活性化を介して近位尿細管細胞のアルブミンエンドサ​​イトーシスを刺激します。 しかし、尿細管アルブミンの再吸収が増加すると、尿細管レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系が活性化され、悪循環につながります[59]。 ギテルマン症候群の別の報告では、腎生検により、糸球体における重度の非アポトーシス性有足細胞の剥離と小動脈の内膜線維の肥厚が示されました[60]。

砂漠のシスタンシュの利点の肝臓

シスチノーシスにおける有足細胞の変化

CTNSは、シスチノーシス（リソソーム膜シスチントランスポーター）の欠乏によって引き起こされる常染色体劣性のリソソーム蓄積症です。 この欠陥により、シスチンは多くの組織のリソソーム、特に腎臓と角膜で結晶化します。 CTNSの腎症状には、ファンコニ症候群、軽度のタンパク尿、進行性腎不全などがあります。 CTNSは、シスチノーシスをコードするヒトCTMS遺伝子の病原性突然変異によって引き起こされます[61]。 腎臓は最初、広範囲にわたる近位尿細管機能障害の影響を受けます。これは糸球体に急速に影響を及ぼし、末期腎不全と多臓器不全に進行します。 シスチンの蓄積は、負傷者の細胞質分裂の欠如を伴う異常な核分裂を伴う可能性があります有足細胞その結果、多核化が見られます[62]。 これは、シスチン疾患の診断のためのさらなる証拠を提供します。 Sharma et al。は、患者が糸球体の広範な巨細胞形質転換を持っていることを発見しました有足細胞、限局性萎縮および尿細管の拡張を伴う[63]。

研究によると、CTNS遺伝子はゼブラフィッシュの前腎の機能に不可欠であることが示されています有足細胞および近位尿細管。 CTNSノックアウトゼブラフィッシュの前腎臓は近位に拡大したリソソームを示します尿細管細胞、の一部有足細胞消失し、膜-ブレーン狭窄をスリットします[64]。有足細胞糸球体の中を移動してボーマン嚢を突き破り、星細胞に急速に置き換わることができます。 有足細胞の動きのこの変化は、足の突起とタンパク尿の消失の基礎であると考えられています[65]。 の数有足細胞シスチン病の患者の尿中は、正常な被験者の尿中よりもかなり多い。 細胞が基質に付着する能力の低下は、糸球体の質量損失の原因となる可能性があります有足細胞、この領域に損傷をもたらします。 の動きの増加有足細胞シスチノーシスの欠如は、プロテインキナーゼのリン酸化の増加と関連しています[66]。 プロテインキナーゼ1は主に腎臓の近位尿細管で発現し、プロテインキナーゼ2は主に糸球体で発現し、糸球体を保護し、有足細胞の脱分化と死を防ぎます[67]。

尿細管性疾患における有足細胞傷害のメカニズム機械的傷害

ギテルマン症候群における有足細胞の剥離は、ネフロンの閉塞とタンパク質発現の低下に関連している可能性があります。 機械的伸長およびTGFストレスは、有足細胞のアポトーシスまたはGBMからの分離を誘発する可能性があります[68]。シスチン疾患では、シスチン結晶が有足細胞リソソームに沈着し、多核の出現、細胞骨格の変化、有足細胞の運動性の向上などをもたらします。

遺伝子の欠陥は有足細胞の損傷を引き起こします

SLC12A3遺伝子変異は、有足細胞の非アポトーシス性剥離を引き起こす可能性があります。 CLCN5-変異有足細胞エンドサイトーシスと増殖能の低下を経験し、遊走能の増強を伴う[28]。 さらに、これらの変異は、有足細胞の細胞骨格に変化を引き起こし、有足細胞の接着部位に損傷を与え、個人の可動性を高めます有足細胞、分離と死を引き起こします。

炎症誘発性因子とサイトカイン

Ang Iは、血管内皮増殖因子とTGF- 1[69]が関与する血行力学的および非血行力学的メカニズムを通じてタンパク尿を誘発することができます。 生理学的条件とは対照的に、有足細胞傷害の病態生理学は、一般に、有足細胞の単離に重要な役割を果たすTGF-の発現の増加に関連しています[70]。TGF-および他のTGF依存性刺激に応答して、成熟有足細胞脱分化を経て、足の突起が消失します。

エピジェネティクス

尿細管でのサーチュイン1（Sirtl）発現の減少は、糸球体のSirtlレベルの減少を引き起こし、尿細管の分子変化が糸球体の表現型の変化を誘発することを示唆しています。有足細胞、より多くの消失とともに有足細胞。 さらに、これは、間の相互作用のメディエーターとしてのニコチンアミドモノヌクレオチドの役割を明らかにします尿細管細胞と有足細胞、に由来するニコチンアミドモノヌクレオチドとして尿細管細胞はによって吸収されます有足細胞[71]（図1）。

図1尿細管性疾患における有足細胞傷害のメカニズム。FSGS巣状分節性糸球体硬化症、FGGS巣状糸球体硬化症、LMW低分子量、CLCN5塩化物電圧ゲートチャネル5遺伝子、CD2AP CD 2-関連タンパク質、GBM糸球体基底膜、RAASレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系、 CTNSシスチン症、CKD慢性腎疾患、TGF-β形質転換成長因子-、PF有足細胞足、SDスリット膜、AngIIアンギオテンシンII

結論

遺伝における有足細胞の損傷とそのメカニズムを研究する尿細管性疾患、臨床的観点から、患者の糸球体病変の表現型を説明することは有用です。尿細管性疾患、臨床治療と予後を導くため。 糸球体と尿細管の対話および相互フィードバック経路の研究は、さらに調査する必要があります。 さらに、糸球体、尿細管などの機能に関与する特定の役割と分子メカニズムに関するさらなる研究を拡大する必要があります。

この記事では、3つの継承されたものによって引き起こされた糸球体有足細胞の損傷をレビューしました尿細管性疾患、Gitel-man症候群、デント病、およびシスチン病。 ただし、他のrエナル尿細管疾患糸球体有足細胞の形態、異常な機能、および量に影響を及ぼし、患者の表現型および予後に影響を与える可能性があります。 この観点から、積極的に有足細胞病変を探索する尿細管性疾患重要な臨床的意義があるかもしれません。

ハーブエピメディウムサジタタムとシスタンシュ

参考文献

1.グレカA、マンデルP.細胞生物学と病理学有足細胞。 Annu Rev Physiol.2012; 74：299-323。

2. Mundel P、KrizW.の構造と機能有足細胞： アップデート。 Anat Embryol（Berl）.1995; 192：385-97。

3. Somlo S、MundelP.ネフローゼ症候群の足がかりを得る。 Nat Genet.2000; 24：333-5。

4. Kerjaschki D.扁平足で捕まえた：有足細胞の損傷と巣状糸球体硬化症の分子基盤。 JClinInvest。 2001; 108：1583-7。

5.間違ったOM、Norden AG、FeestTG.Dent病; 家族性近位尿細管症候群低分子量タンパク尿、高カルシウム尿症、腎石灰化症、代謝性骨疾患、進行性腎不全、および顕著な男性優位を伴う。 QJM。 1994：87：473-93。

6. Bignon Y、Alekov A、Frachon N、Laguna O、Doh-Egueli JCB、DeschenesGなど。 新規のCLCN5病原性変異は、正常なエンドソーム酸性化を伴うデント病をサポートします。 ハムムタット。 2018; 39：1139-49。

7.タッカーRV。 デント病の病因およびX連鎖性腎結石症の関連症候群。KidneyInt.2000;57：787-93。 8. Devuyst O、ThakkerRV。デント病。OrphanetJRareDis。 2010; 5：28。

9.Blanchard A、Curis E、Guyon-Roger T、Kahila D、Treard C、BaudouinVなど。 大規模なデント病コホートの観察。 Kidney Int.2016; 90：430-9。

10. Claverie-Martin F、Ramos-Trujillo E、Garcia-Nieto V.デント病：臨床的特徴と分子基盤。 PediatrNephrol。 2011; 26：693-4。

11.関根T、コモダF、三浦K、滝田J、島津M、松山T他 日本のデント病は、ヨーロッパ/米国のデント病よりも広い臨床スペクトルを持っています：低分子量タンパク尿の86無関係の患者の遺伝的および臨床的研究。 Nephrol Dial Transplant.2014; 29：376-84。

12. Zaniew M、Bokenkamp A、Kolb M、La Scola C、Baronio F、NiemirskaAなど。 OCRL変異を有する小児における長期腎転帰：大規模な国際コホートの遡及的分析。NephrolDialTransplant.2018; 33：85-94。

13. Waldegger S、JentschTJ。 緊張から張性へ：CLC塩化物チャネルの生理学。 J Am Soc Nephrol.2000; 11：1331-9。 14.タッカーRV。 塩化物チャネルは咳をします。 ナットジェネット。

1997;17:125-7.

15. Hoopes RR Jr、Shrimpton AE、Knohl SJ、Hueber P、Hoppe B、Matyus J、etal。 OCRL1に変異があるデント病。 Am J Hum Genet.2005; 76：260-7。

16.Bockenhauer D、Bokenkamp A、Nuutinen M、Unwin R、Van't Hoff W、Sirimanna T、他 Dent-2病の患者における新規OCRL変異。JPediatrGenet.2012;1：15-23。

17. Ceol M、Tiralongo E、Baelde HJ、Vianello D、Betto G、Marangelli A、etal。ヒトタンパク尿性腎症の糸球体における管状ClC型交換体CLC-5の関与。 PLoS One.2012; 7：e45605。

18. Preston R、Naylor RW、Stewart G、Bierzynska A、Saleem MA、LoweMなど。 糸球体機能と疾患におけるOCRLの役割。 Pediatr Nephrol.2020; 35：641-8。

19.GianeselloL、Del Prete D、Anglani F、CaloLA。 デント病の遺伝学と表現型の不均一性：月の暗黒面。 Hum Genet.2020.https：/doi.org/10.1007/s00439-020-02219-2。 20. Devuyst O、Christie PT、Courtoy PJ、Beauwens R、ThakkerRV。 ヒトクロライドチャネルCLC-5の腎内および細胞内分布は、デント病の病態生理学的根拠を明らかにしています。 Hum Mol Genet.1999; 8：247-57。

21. Gianesello L、Priante G、Ceol M、Radu CM、Saleem MA、Simioni P、他。 ヒトにおけるアルブミンの取り込み有足細胞：キュビリン-野心のない（CUBAM）複合体の可能な役割。 Sci Rep.2017; 7：13705。

22.衣笠S、東條A、酒井T、津村H、高橋M、平田Y他 ピューロマイシンネフローゼラットにおける有足細胞アルブミン輸送を介した選択的アルブミン尿は、NADPHオキシダーゼの阻害剤によって減弱されます。KidneyInt.2011; 80：1328-38。