腸内微生物叢と臓器線維症Ⅱ
Jul 15, 2024
4. 腎線維症
慢性腎臓病（CKD）深刻化する世界的な健康問題は、世界人口の少なくとも 10 パーセントに影響を与えており、この割合は高齢化とともに徐々に増加します [56]。線維症はCKDの最終的な病理学的特徴であり、ほぼすべての形態のCKDの進行に寄与することがよく知られています。腎臓病の独立した予測子として動作します。腎機能の悪化[57]。 CKD では、線維症は通常、次のような原因で発生します。慢性炎症腎実質の[58]。 TGF- 1 は CKD における病理学的線維化プロセスの主な原因と考えられてきましたが、現在では代謝および自然免疫応答がこのプロセスの標的となる重要な原因であると認識されています。さらに、活性化された病理学的線維芽細胞がCKDにおけるサイトカインおよびケモカインの産生において優勢な細胞であることを示す証拠が現在ある[59]。
過去 10 年間で、腸内微生物叢が腎線維症の主要な役割を果たしている、つまり、局所的炎症と全身的炎症の両方において関連する役割を果たしていることが、ますます多くのデータによって強調されてきました [60]。いくつかの研究により、CKD患者の腸内マイクロバイオーム集団は健常者に見られるものとは大きく異なることが証明されています。ほとんどの報告は末期腎疾患（ESRD）患者に焦点を当てており、初期CKD段階の腸内細菌叢に言及した報告はほとんどありませんが、全体的に腎疾患患者は腸内細菌叢の多様性の減少と腸内細菌科の病原菌の大幅な増加を示しています。ビフィズス菌科および乳酸菌科の有益な微生物の減少 [61,62]。 CKD患者の腸内微生物叢の共生微生物叢からより病原性微生物叢へのこのような変化は、尿毒症状態および腎線維症とよく相関しており、宿主の尿毒症状態、炎症、および腸内細菌叢の異常の間に双方向かつ相乗的な相互作用が存在することを裏付けている。 [63]。
進行性の腎不全は、ライフスタイル、食事、投薬の結果的な変化と相まって、微生物叢の組成と代謝を変化させ、腸内細菌叢の異常を引き起こします。また、腸内細菌叢の異常による尿毒症毒素の産生は、尿毒症状態をさらに悪化させ、上皮バリアを損傷し、尿毒症の増加を引き起こします。腸の透過性、炎症と酸化ストレスの促進[64]。いくつかの in vivo および in vitro 研究では、尿毒症の腸内環境がタイトジャンクションタンパク質の発現パターンを腸透過性の増加の表現型に変化させ[65-68]、これにより細菌毒素（エンドトキシンなど）、微生物の代謝産物、および微生物の移動が促進されることが示されている。細菌さえも循環に入る[69]。腸内細菌集団からの DNA が血液から検出されました。透析前CKDおよび血液透析患者では、血漿C反応性タンパク質（CRP）およびIL-6レベルの増加と相関していた[70-72]。腸内細菌成分は尿毒症ラットの腸間膜リンパ節で見つかり[73]、内毒素血症はCKD患者で観察され、この集団における全身性炎症および心血管疾患と相関していた[74-76]。細菌の転座は、TLR4/NF-κB/マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化を通じて免疫細胞の活性化をもたらし、硬化を促進する慢性炎症状態を確立します[76,77]。 CKDのすべての段階にわたって循環細菌性エンドトキシンのレベルが増加し、透析患者で最大値に達することは、CKD患者の全身性炎症、アテローム性動脈硬化、死亡率と相関していることが判明した[75,76]。 Fereshteh Asgharzadehら[78]は、LPSで治療したマウスモデル(ラットに10 mg/kg/週のLPSを4週間腹腔内注射した)を使用して、慢性LPSを示す臨床状態では心臓と腎臓の線維症の両方が発生する可能性があることを示した。酸化ストレスの不均衡による組織損傷が先行していない場合でも、これは、腸内細菌叢の異常自体が臓器線維症の誘発に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
腎臓疾患および転帰における全身性免疫炎症反応、すなわち関連する心血管リスクにおける腸由来の循環代謝物の関連性は、現在ではよく認識されている[79]。 CKD患者において発現が異なることが判明したさまざまな腸内代謝産物の中で、尿毒症毒素とSCFAの影響に特に注目が集まっている[79]。尿毒症毒素であるトリメチルアミン N-オキシド (TMAO) [80]、p-クレシル硫酸 (PCS)、およびインドキシル硫酸 (IS) [81] の濃度が高く、SCFA の濃度が低い [82] が CKD および糖尿病患者で一貫して観察されています。 ESRD 患者 [83,84]。このような結果は、ESRD患者においてウレアーゼ、ウレアーゼ、インドール、パラクレゾール生成酵素を含む細菌が大幅に増加し、酪酸生成酵素を含む細菌が減少していることを示す報告と一致している[85-87]。 、腸内微生物叢が腎線維症に関連して寄与していることをさらに裏付けています。
TMAO は腸由来の有毒代謝産物で、食事からの第 4 級アミン (コリン、ホスファチジルコリン、L-カルニチンなど) が細菌によってトリメチルアミンに代謝され、その後肝臓のフラビン モノオキシゲナーゼ (FMO1 および FMO3) によって TMAO に変換されます。 [88]。 CKDでは、TMAOレベルが高いと、腎機能障害、慢性炎症（高いIL-6およびCRP）、および死亡率の増加（死亡リスクの2.8-倍の増加）と関連していた[89]。腎臓移植後、TMAO 血漿濃度は正常レベルまで低下します [90]。しかし、血液透析患者では、血液透析によって TMAO が効率的に除去されたにもかかわらず、透析後も TMAO 血漿レベルが著しく高いままであり、腸内細菌叢の異常増加に対する腸内細菌叢の異常の関連寄与が示唆されています。 ESRD における TMAO の生成 [80,91]。 TMAOレベルの上昇は、TGF- 1/p-Smad3およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路の活性化を介した尿細管間質線維症およびコラーゲン沈着と関連している[89,92]。 CKDのマウスモデルにおけるTMAO産生の阻害は、腎機能の低下を大幅に遅らせ、尿細管間質性線維症を減少させた[93,94]。これは、腎線維症の治療の標的としてのTMAO産生機構を強調している。
IS と pCS のレベルは、酸化ストレスと炎症の亢進による ESRD への進行と軽度から重度の腎不全に至る CKD 患者の死亡率の増加に関連していることが判明した [81、83、95-97]。 IS は最近、小児における CKD の進行とも関連していることが判明した [98]。 ISレベルの上昇は、NF-κB、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤タイプ1、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、およびTGF- 1経路の発現を活性化することにより尿細管間質線維症を促進することが示されている[99]。 pCSレベルの上昇は、酸化ストレスおよび炎症性サイトカインレベルの上昇を介した重度の尿細管損傷と関連し[100]、慢性腎不全および軽度から中等度のCKD患者における全死因死亡および心血管疾患のリスク増加と相関していた[83]。 ,84]。さまざまな動物研究では、ISおよびpCSの血漿濃度が、腎内レニン-アンジオテンシン系およびTGF- 1/p-Smad3経路の活性化を通じて尿細管線維症と相関していることが示された[100,101]。さらに、腸由来のトリプトファン代謝産物（すなわち、IS、3-IS、およびインドール-3酢酸（IAA））が活性化を通じて腎線維症に関連する役割を確立する研究も増えています。アリール炭化水素受容体シグナル伝達経路、具体的には、細胞増殖、分化、免疫機能を調節し、ESRD患者の心血管疾患を誘発するアリール炭化水素受容体/p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/NF-κB経路の活性化を介した研究である[102]。 IAA レベルは、炎症誘発性酵素シクロオキシゲナーゼ -2 や酸化ストレスを誘導することにより糸球体硬化症や間質性線維症と相関しており、その濃度は CKD 患者の死亡率や心血管イベントを予測することが判明した [103]。
別の観点から見ると、SCFA は腸内の好気性細菌による難消化性デンプンの発酵の主な生成物です [104]。それらの濃度の増加は、抗炎症因子の増加、自己免疫関連因子のダウンレギュレーション、および G を介した制御性 T (Treg) 細胞の発達により、上皮バリアの維持と宿主免疫応答の全身的調節において有益な機能を発揮することが示されています。タンパク質共役受容体（GPCR）（例、GPR41、GPR43、および GPR109A）[105-108]。 SCFA は、TGF- 1 シグナル伝達を阻害し、周皮細胞の筋線維芽細胞への分化を防ぐことができる一般的なヒストン脱アセチラーゼ阻害剤です [109,110]。酢酸、プロピオン酸、酪酸は 3 つの最も一般的な SCFA であり、上皮細胞の主要なエネルギー源を構成し、ヒトの 1 日のカロリー必要量の約 10% を提供します [104]。腎臓病では、食事制限（つまり、果物、野菜、繊維を多く含む食品などのカリウムが豊富な食品の推奨摂取量を減らすこと）と腸内微生物叢の異常の組み合わせの影響により、SCFA産生細菌が減少し、 SCFA濃度の減少において[111]。この SCFA 濃度の低下は、炎症過程と腎線維症の悪化に寄与します [112]。腎機能不全を改善し、局所的および全身的な炎症、酸化ストレス、細胞アポトーシスを軽減することにより、SCFA補給が腎疾患および心疾患の治療手段として確立される証拠が増えている[82,113]。
現在、腸内微生物叢のバランス異常が腎線維症と腎疾患の転帰に重要な役割を果たしており、その過程にはいくつかのプレーヤーや代謝経路が関与していることが明確に確立されている[114,115]。それでも、腎機能の喪失と食事制限がこの腸内毒素症に正確に寄与しているかどうかは、依然として議論の余地がある。いくつかの研究では、食事がCKDで観察される腸内微生物代謝の変化に主な役割を果たしていることが示唆されている[85]が、他の研究では、CKD患者で観察される重大な腸内細菌叢異常が尿毒症毒素の生合成の増加と関連しており、その結果として尿毒症毒素の低下に影響を及ぼしていると示唆している腎機能の変化[116]。
プレバイオティクス、プロバイオティクス、およびシンバイオティクス（第 8 章で詳しく説明）を含む複数の研究が行われ、健康な腸内微生物叢を回復し、この手段を通じて尿毒症を管理し、腎疾患（腎臓の線維化の増加を特徴とする）の進行を抑制することを目的としています。疾患の病因に関係なく、組織）[117]。いくつかの有望な結果にもかかわらず、複数の刺激に対する個人の腸内微生物叢の反応は非常に個人的であること、および実施された研究間のばらつきが大きいため、これまでのところ、画一的な処方の達成が妨げられています。個別化医療、つまり個人のニーズに対応するオーダーメイドのアプローチは、腎線維症の管理に大きな可能性を秘めていますが、これはまだほとんど研究されていません。
5. 肺線維症
肺線維症は、複数の原因、臨床症状、病理学的特徴を持つ非常に不均一な肺疾患群の根底にある病理学的過程である[118]。これは主に炎症と、肺におけるECMの過剰な沈着を特徴とし、肺実質の構造的変化（肺壁の肥厚や硬化など）を引き起こし、最終的には急性呼吸機能低下や臓器不全を引き起こす可能性がある[119,120]。ほとんどの病理学的変化は肺の間質で優勢であるため、これらの障害は通常、間質性肺疾患 (ILD) と呼ばれます。 ILDによる肺損傷は多くの場合進行性かつ不可逆的であり、罹患率と死亡の重要な原因となっている[121]。
ILD の原因は 200 以上あります。この疾患の主な既知の誘因には、年齢および個人の遺伝的感受性（例、神経線維腫症やゴーシェ病などの遺伝的状態）、特定の危険物への環境曝露（例、アスベスト、シリカ、炭粉、ベリリウム、一部の超硬金属、放射線治療、化学療法薬、抗生物質、抗炎症薬および心臓薬、動物性タンパク質、カビまたは微生物）、および胃腸流動疾患および自己免疫疾患（例、狼瘡、関節リウマチ、サルコイドーシス、および強皮症）などの基礎疾患の存在[122] -125]。管理目的のために、ILDは、その誘発物質（塵肺など）に基づいて、既知の基礎疾患（関節リウマチに関連する肺線維症など）を考慮して分類することも、特発性肺線維症と呼ぶこともできる[126,127]。 ILDの全体的な有病率は、ヨーロッパと米国では100人あたり約70～80人です。000サルコイドーシス、結合組織病関連ILDおよび特発性肺線維症は最も一般的な線維性ILDであり、有病率はそれぞれ100人あたり30人、12人、8人であると推定されている[128]。
近年、いくつかの疫学研究や実験研究が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、呼吸器感染症などの一連の肺疾患の病態生理学に関連する双方向の腸肺軸の存在を強調している。肺がんおよびILDも含まれる[129,130]。複数の研究により、呼吸器疾患と消化管疾患の間に固有の相互関連性が確立されています[131-141]。呼吸器官と消化管は発生学的起源が同じであり、構造も似ているため[142]、肺疾患と腸疾患の重複は驚くべきことではない。この 2 つの組織は、疎性結合組織の粘膜下層で覆われた上皮表面と、外部微生物に対する物理的障壁を提供し、抗原サンプリング、リンパ球輸送、および粘膜防御を調節するため、抗原に対する一次自然免疫応答および適応免疫応答として機能する粘膜関連リンパ組織で構成されています。病原体[142]。さらに、両方の組織は高度に血管新生されており、幼少期にそれらと一緒に発達する微生物叢が定着しています[143]。
肺 - 腸軸におけるマイクロバイオームの役割に関するほとんどの証拠は依然として主に関連性を示しているが、いくつかの機構的な洞察は、微生物の交換を伴う腸と肺の間の直接的な免疫学的クロストークを裏付けている[144-147]、免疫機能[17,144,146,148] –151] と代謝物 [129,151] が血流およびリンパ系を介して排出されます。
肺の恒常性における腸代謝産物の関連性に関して、ほとんどの研究は、肺疾患に関与するヒストン脱アセチル化酵素およびGPCRの阻害を通じて、肺疾患におけるSCFAの関連する役割を示している[152]。酪酸塩、プロピオン酸塩、酢酸塩は次のことを示しています。抗炎症そして免疫調節機能肺の恒常性と免疫に関する[104,153]。
まとめると、肺の恒常性における腸内微生物叢とその代謝産物の重要性を裏付ける強力な証拠が存在します。 ILDは、ほとんどの肺疾患とその役割が似ている炎症状態の亢進を特徴とするという事実を考慮すると、このデータは、依然として十分に解明されていない、肺線維症における腸内微生物叢の役割を示唆している。いくつかの研究では、腸内微生物叢と肺線維症との直接的な関係が報告されています。横断研究 全身性硬化症（皮膚、関節、内臓のびまん性線維症と血管異常を特徴とする全身性結合組織病）患者における腸内細菌叢の有病率を調査したところ、これらの患者の 76% が腸内細菌叢の異常を示し、腸内細菌叢の重症度スコアは、他の併存疾患、すなわちILDを有する患者ではより悪く、血清炎症マーカー（例、CRPおよび赤血球沈降速度）の上昇と相関していた[154]。
Zhouらによる研究では、 [155]、16S rRNA 遺伝子配列技術を使用した、シリカ誘発性進行性肺線維症患者 18 名と健常者 21 名からの糞便サンプルの腸内細菌組成の比較分析により、珪肺症患者は独特の腸内細菌叢プロファイルを有することが示されました。ファーミクテス門と放線菌門、デボシア属、クロストリディア目、アロプレボテラ属、リケネラ科RC9腸群の細菌レベルの低下と、疾患と相関するラクノスピラ科およびラクノクロストリジウム属に属する分類群の増加を示した。進行。
動物モデルを使用して、Gong et al. [124] は、シリカおよびブレオマイシン肺線維症モデルの腸内細菌叢と代謝産物を分析し、16S rDNA 配列決定とメタボロミクスの組み合わせ結果は、腸内細菌叢と肺線維症の間の特異的な相関関係を裏付けました。取得された結果は、両方のモデルにおいて腸内微生物叢の 412 属と 28 種類の代謝産物におけるモデルに依存しない特異的な変化を示しました。 7 つの代表的な異なる腸内微生物 (アロプレ ボテラ属、デュボシエラ属、ヘリコバクター属、オイゼネラ属、パラステレラ属、リケネラ属、およびリケンラ科 RC9 グループに属する) および 9 つの代謝産物 (トリゴネリン、ベタイン、シトシン、チミジン、グリセロフォコリン、タウ チョコレート、アデニン、デオキシアデノシン、デオキシシチジン)線維症の指標と高い相関がありました。さらに、受信者動作特性曲線（2 つの実験モデルで線維化状態を診断するために、代表的な異なる腸内微生物叢と代謝産物を評価するために使用）は、腸内微生物叢と腸内微生物叢の分析を通じて、証明された肺線維症の状態を正常な対照から区別することが可能であることを示しました。マウスモデルにおける関連代謝産物[124]。
最近、抗トポイソメラーゼ-I免疫に関連する強皮症の新規マウスモデルにより、腸内微生物群集の幼少期の変化が患者の生涯にわたる線維化反応を形作る可能性があることが示唆された[156]。別の観点から、Wandら[157]は、腸肺腸内毒素症誘発動物モデルにより、NF-κBシグナル伝達経路に関連する真性糖尿病および肺線維症を患う動物が生じることを明らかにした。ブレオマイシン誘発性および放射線誘発性の肺線維症マウスモデルに対するフィコシアニン（腸内微生物叢によって発酵することができる藻類の光合成からの集光タンパク質）の効果は、フィコシアニンの介入が肺線維症を軽減し、炎症性メディエーターの産生を有意に阻害することを示した同時に腸内細菌の多様性と豊かさを増加させます[158,159]。ブレオマイシン誘発線維症モデルでは、フィコシアニンは IL-1、腫瘍壊死因子 (TNF-)、LPS の合成を阻害する一方、炎症に関連する細菌を大幅に減少させ、SCFA 産生細菌とプロバイオティクスを増加させました [159] ]。 [ 158]。
in vitro で、MRC5 ヒト胎児肺線維芽細胞株の TGF- 1- 誘導分化に対する SCFA の効果を分析したところ、腸内微生物叢の代謝から生じる SCFA である酪酸（C4）が発現を阻害することが示されました。線維症マーカーを抑制し、ミトコンドリア機能を強化するため、肺線維症の重要な因子である TGF- 1- 誘導性の肺胞筋線維芽細胞の分化を防ぎます [160]。まとめると、直接的および間接的な証拠の両方から、腸内マイクロバイオームが免疫応答および炎症状態の調節に関与しており、肺線維症の管理に関連する結果がもたらされていることが示唆されています。
