大うつ病性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病における免疫系とストレスをセロトニンとの関連で強調するパート 2
Sep 01, 2023
2.3. パーキンソン病では
ストレスがPDに関連しているという考えは、100年以上にわたって考えられてきました。 それは、ガワーズが不安とストレスを PD の一般的な前例として関連付けたときに始まりました。 さらに、ホロコーストや戦争中に経験した極度のストレスもこの病気に関連していると考えられています。 ストレスはPDの進行を妨げ、固縮や震えなどの一般的な症状を劇的に悪化させる可能性があります。 実際、この役割を示す証拠があります [55,56]。
不安と記憶の間には強い関係があります。 不安を感じると、脳内のストレスホルモンのレベルが上昇し、これらのホルモンが脳に影響を及ぼし、それによって記憶力に影響を与えます。 ストレス、不安、うつ病などの有害な精神状態は脳の機能に悪影響を及ぼし、個人の学習能力や記憶能力に悪影響を与える可能性があります。
慢性的な不安は、記憶力に悪影響を及ぼし、精神的に鈍感になり、日常生活での仕事や社交能力に影響を与える可能性があります。 不安は、認知機能の狭窄、集中力や注意力の欠如、脳の過度の興奮を引き起こす可能性があり、その結果、人々の記憶力や思考力が弱まる可能性があります。 まず第一に、不安は人を緊張させ、落ち着かせないようにさせ、脳の注意を妨げ、学習や記憶に集中することを困難にします。 第二に、不安は個人の睡眠の質に影響を与える可能性があり、これは脳の記憶保存能力の鍵となります。 睡眠が不十分だと、脳が情報を適切に処理して保存できなくなり、記憶喪失につながる可能性があります。
ただし、不安が必ずしも記憶喪失を引き起こすというわけではありません。 適切なアプローチは、不安な状況から回復し、良好な記憶力を維持するのに役立ちます。 深呼吸、瞑想、運動、社交などの方法を通じて、ストレスや不安を積極的に管理しましょう。 さらに、良好な睡眠と食習慣を維持すると、脳の治療記憶パターンが無意識のうちに最適化され、記憶力が向上します。 さらに、継続的に知識を増やし、新しいことを学ぶことも記憶力の向上を促進します。
要約すると、不安と記憶力の関係は複雑ですが、前向きな姿勢と正しいアプローチを維持することで、不安を克服し、優れた記憶力を維持することができます。 不安に前向きに向き合い、記憶力を高め、日常生活でより多くのことを達成しましょう。 記憶力を向上させる必要があることがわかります。 シスタンシュには、アセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、肉は血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
動物では、グルココルチコイドとコルチコステロンのレベルの上昇が確認された場合、運動能力が悪化し、黒質ニューロンの喪失が見られました[4,57]。 PD患者では、健康な対照者と比較してコルチゾールが上昇しています。 HPA軸機能亢進とドーパミンとの間には関連性があり、これはレボドパによる治療がPD患者のコルチゾールレベルを低下させることができるという事実によって強調されている。
実際、糖質コルチコイドは病気の進行を加速します。 さらに、感情的なストレスは PD の運動症状を悪化させる可能性があります。 ストレスにさらされた後、PD患者は程度は低いものの快楽反応を示します。 実際、ストレス、ドーパミン作動性神経変性、ドーパミンの代謝と産生、すなわち、黒質線条体系および非黒質線条体系におけるドーパミンの枯渇と、黒人線条体系および非黒質線条体系の-シヌクレイン発現の悪化との間には有意な関係がある[3,54,56]。
別の研究では、MPTP（1-メチル-4-フェニル-1、2,3,6-テトラヒドロピリジン）がマウスの神経損傷と運動能力の獲得障害を誘発した後、その結果、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの死滅と、PD症状、すなわち運動障害および学習障害の悪化が明らかになった[58]。 これらすべてを考慮すると、今後の研究や患者の臨床ケアを改善するために、これらの研究と PD におけるストレスの役割を考慮することが重要です [57]。
PD 患者では、うつ病や不安などの症状が頻繁に観察されます。 最近、PD マウスモデルにおいて、フルボキサミン (SSRI) による治療後のドーパミン作動性ニューロンに対するストレス誘発性の影響を評価することを目的とした研究が行われました。 この研究では、ストレスにさらされた動物ではコルチコステロンとマロンジアルデヒドの血漿レベルが高く、その影響はフルボキサミンによる治療で軽減されると結論づけました。 また、この薬剤は、ストレスや6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）などの神経毒性治療に対するドーパミン作動性ニューロンの脆弱性を軽減すると考えられています[59]。 したがって、この研究はセロトニンとPDに関連するストレスとの関係を示唆しています。
実際、動物が母子分離によってストレスを受けるいくつかの研究を通じて、ストレスはHPAシステムだけでなく、海馬に存在するセロトニン作動性システムにも影響を与えることが示されています。 さらに、ストレスは中枢ドーパミン作動系の機能不全を引き起こし、これは運動症状などのPDの症状において非常に重要である[60]。 実際、PDにおけるセロトニン作動性システムの認識は高まっています。
高齢の A53T 変異シヌクレイン発現マウスを使った研究では、これらのマウスの前頭前皮質におけるセロトニン作動性線維の軸索の変性と、線維ネットワークの変化が観察されました。 さらに、トリプトファンヒドロキシラーゼ 2 mRNA および 5-HT1B 発現レベルの増加が PD のトランスジェニック動物モデルで観察され、セロトニン作動系内の報酬プロセスに関連している可能性があります [61]。
PD におけるセロトニンの役割を依然として強調しているピマバンセリンは、セロトニン 5-HT2A 受容体の逆拮抗薬であり、PD で頻繁に観察されるレボドパ誘発性精神病の状況において利点を示します。 この受容体には親和性があり、D2 受容体やヒスタミン受容体には親和性が低いこの薬剤は、鎮静作用や運動副作用を軽減するという利点があり、PD 関連精神病患者の代替薬となる [62]。 セロトニンとPDの相互作用に関する別の興味深い横断研究では、α-シヌクレインにA53T変異を持つPD患者に観察されるドーパミン作動性機能不全や運動症状よりも、セロトニン作動系の機能不全が先行している可能性があると報告している。
これらの発見は、PD 診断の補足としてセロトニン作動性成分 (トランスポーターなど) の分子イメージングの使用を裏付けています [63]。 マウスを使った別の研究では、間葉系幹細胞にNotch1遺伝子の細胞内ドメイン（調節にとって重要）をトランスフェクションすると、PD患者のドーパミン作動性ニューロンだけでなくセロトニン作動性ニューロンの変性も減少することが示され、より良い転帰が得られ、細胞療法の可能性があることが示された。 [64]。
3. 免疫系の関与
3.1. 大うつ病性障害の場合
循環顆粒球や単球、ケモカイン、サイトカインなどの一部の免疫細胞は、脳に直接影響を及ぼし、うつ病に関与するニューロンネットワークに影響を与える可能性があります。 実際、炎症は MDD において重要な役割を果たしています。 したがって、抗うつ薬治療と心理療法、および炎症徴候の軽減の間には好ましい関係があります。
炎症促進性の性質を持つサイトカインの放出と抗炎症性サイトカインの刺激の両方が、抗うつ薬によってそれぞれ阻害され、刺激されるという証拠があります[65-67]。 炎症誘発性サイトカインは HPA 軸を活性化する可能性があり、その結果、MDD に関与するメカニズムであるコルチゾールおよび糖質コルチコイド受容体耐性のレベルが上昇します [68]。
また、これらの炎症誘発性サイトカインは、トリプトファン-キヌレニン経路とキノリン酸（NMDA受容体アゴニスト）と3-ヒドロキシキヌレニンの合成を調節することにより、MDDの病因を悪化させます[69]。 抗うつ薬治療への反応が困難なうつ病患者は、血漿中のTfR、IL-6、sIL-6、CRP、sIL-2R、AGP濃度が上昇しており、ILの異常な対立遺伝子を保有している可能性があります。 -1 および TNF 遺伝子、ならびに T 細胞の正常な機能の問題 [65,67,70,71]。 さらに、MDD 患者と健常者を比較したメタアナリシス研究により、MDD 患者では TNF、IL10、sIL-2 IL-18、IL-12 などの分子レベルが上昇していることが明らかになりました。また、IL-1RAが観察され、健康な対照と比較したインターフェロン-g(IFN-g)レベルの低下とは対照的であった[72]。
ゲノムレベルでは、炎症経路の重要なメディエーター（IL-1b、IL-6など）をコードする遺伝子の発現の上方制御がMDD患者の末梢血単核細胞でも観察されています。 [73]。 多くの研究が、MDD などの精神疾患におけるミクログリア活性化の役割を支持しています [74]。 その一例は、炎症誘発性サイトカインのレベルの増加の存在とそれに続くミクログリアの活性化とその結果としての脳への単球の輸送が不安行動を引き起こすことを実証した研究である[74,75]。
さらに、MDD患者では、ミクログリア由来の炎症促進性サイトカイン（TNF-βなど）の存在により、神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、ノルアドレナリンの合成の減少など、いくつかの方法でその存在が減少した[76]。 さらに、神経細胞のアポトーシスと神経伝達物質合成レベルの低下は、ミクログリアの慢性的な活性化によって引き起こされる可能性があり、うつ病エピソードの一因となる可能性がある[77]。 MDDにおけるミクログリアのこの役割を裏付けるものとして、一部の抗うつ薬（イミプラミンなど）は、ミクログリアの活性化を低下させ、炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることによって抗炎症効果を有することが提案されている[78]。 別の研究では、グルココルチコイド受容体-NF-κB-NLRP3の経路がミクログリアで活性化されると、慢性ストレスや抑うつ行動によって誘発される神経炎症を媒介するのに重要であることも証明された。 実際、デキサメタゾン（グルココルチコイド炎症を模倣するために使用される）は、NF-κB および NLRP3 レベルを増加させました。
その後、NF-κB を阻害し、NLRP3 をノックアウトすると、炎症とうつ病様行動のレベルが減少しました [79]。 別の重要な研究では、中等度および重度のうつ病エピソード中に患者の前帯状皮質に存在するTSPO（トランスロケータータンパク質 - 活性化されたミクログリアに存在する）レベルの上昇が明らかになり、MDDに対する抗炎症療法の重要性が強調されている[80]。
イオン化カルシウム結合アダプター分子 1 (IBA1) および単球化学誘引タンパク質 1 (MCP-1) 遺伝子の上方制御、およびその結果として IBA1- 陽性ミクログリアの密度の増加が死後の脳組織でも観察されました重度のうつ病患者の[81]。
関節リウマチや多発性硬化症などのいくつかの炎症性疾患は、うつ病のリスクが増加するという特徴があります。 たとえば、糖尿病患者はうつ病を発症するリスクが2倍であり、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデス患者の最大70%が罹患する[82]。 また、抑うつ行動をとったマウスでは、血液中の単球数の増加が観察されており、その中和は抑うつ行動を軽減するのに十分である[83]。 追加の研究では、自然免疫反応を誘発するリポ多糖類（LPS）でマウスを治療すると、喜びを感じられなくなり、体重減少が引き起こされたことが指摘されています。 うつ病における免疫系の重要性を強調するため、炎症性カスパーゼ-1が欠損したマウスは、LPS誘発性のうつ病行動に対する抵抗性も示します[84]。
別の研究では、ミクログリアにおける HMGB1-RAGE (高移動度ボックス 1 タンパク質 - 終末糖化産物の受容体) の発現により、主に慢性レベルのストレス後にうつ病エピソードを発症する可能性が持続的に増加することが明らかになりました [85]。 マイクロバイオームレベルでも、健康な人とうつ病の人の間には違いがあり、これが免疫応答の調節不全に寄与しています[86]。 たとえば、コプロコッカス属およびダイアリスター属の細菌は、健康な対照者と比較して、MDD 患者でははるかに少なく存在します。
これらの細菌は、さまざまな機能の正常な調節にとって重要です。 コプロコッカスは、通常、うつ病の人が影響を受けるドーパミン経路と相互作用します。 それにもかかわらず、この細菌は抗炎症分子である酪酸塩も生成します[87]。 抗うつ療法の候補としての非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の関係に焦点を当てた研究では、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に特別な焦点を当て、全体的にこのクラスの薬剤が抑うつ行動を顕著に軽減することが明らかになりました。{ {5}} (COX-2)、セレコキシブなど [88]。
別の研究では、無快感のレベルの増加は、前頭前皮質と線条体の間の接続の減少にも関連していました。 これらの所見は、MDD 患者における炎症誘発性サイトカインおよび C 反応性タンパク質のレベルの増加とも関連していました [89]。 免疫系とMDDの関係を徹底的に探求すれば、この蔓延する複雑な疾患に対する理解が深まり、より良い治療法が設計され、患者の生活の質が改善されることは間違いない[90]。 MDD患者では自然免疫と適応免疫が調節不全になっていることを念頭に置き、優れた治療戦略にはこれらの炎症過程を制御することが含まれる[91]。
セロトニンは既知の役割に加えて、免疫系でも重要な機能を持っています。 実際、T 細胞などのさまざまな種類の免疫細胞がセロトニンを生成、貯蔵し、セロトニンに応答することが、いくつかの研究で示されています。 この関係は気分障害にも関連付けられています[92]。 自己免疫疾患における SSRI 治療の役割と、その結果としての Th17:Treg 比への影響を評価した研究では、SSRI 治療によるセロトニン レベルの調節によりこの比が低下することが実証され、したがって、これらの薬剤には抗炎症作用があると思われます [ 92–94]。 MDDの文脈では、この病状を有する患者はこのTh17:Treg比が高レベルであり、この病状を持たない患者と比較してTregの割合が低いことが示されている[95-97]。
これに関連して、SSRIによる治療は一般に、これらのタイプのT細胞の増加をもたらし、その結果、Th17:Treg比が健康な対照と同一のレベルに正常化することになった[95]。 他の研究でもこの関係が実証されており、Treg細胞を増加させる機能を持つ薬剤であるラパマイシンでマウスを治療した研究である。 この研究では、この薬で治療された動物は、対照と比較して認知機能の向上とセロトニンとドーパミンのレベルの増加を示しました[92]。 ただし、このような証拠にもかかわらず、このテーマに関するさらなる研究が依然として必要です。 たとえば、異なる SSRI は免疫応答を互いに異なる方法で調節する可能性があるため、セロトニンと免疫系の関係についてのさらなる研究が重要です [92,98]。
3.2. アルツハイマー病では
いくつかの免疫系障害がアルツハイマー病の危険因子と考えられています。 主にこの病気の炎症性要素が原因で、特に IgA に注目すると、アルツハイマー病と診断された患者では免疫系が調節不全になります。 アルツハイマー病の有無にかかわらず、個人では異なるレベルの IgA が示されています。 特定の研究では、AD患者とADのない患者のIgAレベルは、それぞれ103.97±65.62と23.79±16.1でした。 これらのデータは、アルツハイマー病患者が免疫変化に苦しんでいることを示しています[99]。 実際、神経炎症はアルツハイマー病の重要な特徴であると考えられています。 実際、A および神経原線維変化で構成される神経突起斑は、反応性の特徴を持つ星状細胞とミクログリアに囲まれています [100]。
このミクログリアは炎症誘発性因子を放出することが知られています。 例には腫瘍壊死因子アルファ (TNF) やインターロイキン 1 ベータ (IL-1) [101,102] が含まれており、AD における神経炎症の役割が強調されています。 さらに、免疫系とアルツハイマー病との間の相互作用は、損傷した組織への補体タンパク質の付着および免疫系に関連する細胞の活性化によって実証された[103,104]。 この研究では、ミクログリアによるプラークの除去を助け、アルツハイマー病で上方制御される免疫系分子である補体C3に焦点を当てており、これが認知機能低下につながるシナプス喪失の一因となっている。 アルツハイマー病のマウスモデルでこの分子の遺伝子をノックアウトすると、脳内にプラークが増え、活性化されたミクログリアがますます減少しているにもかかわらず、学習テストと記憶テストの両方で動物の成績が向上したことが実証された[105]。
別の研究は、アルツハイマー病患者のアミロイドベータ刺激Tリンパ球と健常者の軽度認知障害を分析することを目的としていました。 その結果、A は、IL-21 および IL-9 を産生し、ROR および NFATc1 転写因子を発現する CD4(+) T 細胞と、IL-23- を産生する単球を刺激したことが実証されました。とIL-6-が大幅に増加しました。 一方、ADではIL{9}}を産生する単球の数が他の症状と比較して少なかった[106]。
他の研究では、TNF、IL-1、IL-18などのさまざまな炎症誘発性サイトカインや、インターロイキン-1受容体拮抗薬などの抗炎症性サイトカインが、脳脊髄液内で増加していることも指摘しています。 AD、この病気の患者における免疫障害を示している[107-109]。 ゲノム研究では、アルツハイマー病と自然免疫系の調節不全および制御されていない炎症過程も関連付けられています。 しかし、自然免疫がアルツハイマー病に影響を与える正確なメカニズムは依然として解明されていない[110]。 Th17 細胞は、AD の病因にとっても非常に重要であり、AD 患者で観察される神経炎症への関与が研究されています。 たとえば、この関与はアルツハイマー病げっ歯類モデルで観察され、1 ～ 42 の神経変性を誘発します。
破壊された BBB を介してこれらの細胞は脳に浸潤し、IL-22 や IL-17 などの炎症誘発性サイトカインが産生されます [111]。 実際、アルツハイマー病のマウスモデルを用いた別の研究では、IL-17中和抗体（IL-17Ab）の効果により、神経変性が減少し、記憶力が改善され、炎症誘発性因子が減少したことが示されており、アルツハイマー病におけるTh17細胞の重要性が強調されています。 [112]。 別の研究では、ミクログリアのTREM2（骨髄細胞2上で発現するトリガー受容体）シグナル伝達の障害と、アルツハイマー病の状況において重要である神経炎症および神経変性のレベルの低下とが関連付けられている[113]。 したがって、これらのプロセスをより深く理解することで、新しい治療戦略の研究が促進される可能性があります。
すでに述べたように、神経炎症は AD の顕著な特徴です。
研究では、SSRI による治療により循環中のサイトカインの数が減少し、この病状で通常上昇するいくつかの炎症経路が弱まることが示されています。 したがって、セロトニン、神経炎症、およびアルツハイマー病との関連は明らかである[114,115]。 研究により、セロトニントランスポーターの機能の変化は、インターロイキン-1ベータなどのADで上昇する炎症誘発性サイトカインによって引き起こされることが示されています[116]。 また、神経細胞株を用いた研究や生体内研究では、TNF がセロトニンの最大取り込み速度を増加させることが示されています [117]。 次に、IL-6で処理すると、ラット海馬のSERT mRNAレベルが低下しました。 したがって、これらのデータは、AD中、これらのサイトカインが各サイトカインに特有の方法でセロトニン作動系に干渉することを示しており、この分野での研究が必要である[118]。 ただし、このテーマに関する研究は、アルツハイマー病の特徴である小脳アミロイドーシスの進行が、完全性やシナプス前セロトニン活性の変化などの事象に反映される神経炎症と関連していることを強調していることを心に留めておくことが重要です。 116]。
別の研究では、アルツハイマー病、うつ病、免疫系が関連付けられています。 実際、この研究は、アルツハイマー病患者に存在する A オリゴマーと毒素の蓄積が、ミクログリアの活性化、TNF シグナル伝達経路の変化、脳内のセロトニンの存在の減少を通じてマウスのうつ病エピソードを引き起こすことを報告しました。 この研究で著者らは、セロトニンがこれらの細胞の負の調節因子であるミクログリアの活性化を減少させることを明らかにした。 さらに、この研究は、Toll 様受容体 4- 欠損マウスでは、A オリゴマーの存在がうつ病エピソードを誘発しないことを実証しました。 AD とセロトニンの関係を裏付けるように、A ペプチドによって誘発されるセロトニンシグナル伝達経路の障害が脳の炎症を促進することが観察されました。 一方、セロトニンは、A によって誘導されるミクログリア細胞の活性化を防ぐことができます [119]。 さらに、AD の動物モデルに SSRI を投与すると、セロトニンレベルの上昇により A 産生が低下し、セロトニン誘導経路が A 沈着に悪影響を与えるという考えが裏付けられました [120]。
3.3. パーキンソン病では
かなりの量の証拠が、PDの病態生理学における自然免疫系と適応免疫系の両方の役割を強調している[121]。 実際、PD患者の脳の死後分析では、疾患進行の寄与因子として適応免疫とミクログリアの活性化が示されている[122,123]。 現在、α-syn の凝集と毒性に反応して、病気の初期段階でミクログリアの活性化が起こり、α-syn の凝集体を除去し、一連の炎症反応を開始するのに重要であることが知られています。
-syn によるミクログリアのこの活性化は、CCL2- CCR2 プロセスを介した単球とマクロファージの浸潤にもつながります。 また、それぞれ、CD8 または CD4 を介した適応免疫応答は、-syn のペプチドが MHCI を介してニューロンによって、また MHCII を介してミクログリア、単球、またはマクロファージによって提示されるという事実によって開始されます。 CD4-Th 細胞の活性化に応答して、主に Th1 または Th17 細胞への分化が起こった場合、炎症促進性イベントの増強につながる可能性のあるサイトカインが産生されます [124]。
研究では、CD8+ および CD4+ T 細胞が PD 患者においてより高いレベルで存在することが判明しました [125]。 別の研究では、PD患者のヒト血液サンプルでは、リンパ球数（全体）の減少が観察されたのに対し、CD8 + T細胞は増加し、IFN-/IL-4比も増加しました。健康な対照者へ[126]。 さらに、ある調査研究では、ドーパミン作動性線条体領域におけるIL-1ベータおよびIL-6の濃度は、対照と比較してPD患者で有意に高かった[127]。 一方で、活性酸素、窒素種、およびサイトカインの生成は、ニューロンの生存を損なうアポトーシスシグナルを促進する可能性があります。 さらに、ミクログリアによるケモカインの産生は、中枢神経系への免疫細胞の浸潤の誘発において重要な役割を果たしており、これは疾患の進行において重要であり、神経細胞の健康に影響を与える可能性がある [128,129]。 多くの研究が、PD 神経炎症におけるアストロサイトの重要な役割を強調しています。
これらの細胞は、ミクログリアによって分泌される TNF- や C1q などのいくつかのシグナルに応答して反応性および炎症促進性になります [130]。 これと一致して、PD患者の死後組織では、星状細胞の炎症誘発性表現型が観察されている[131]。 遺伝性PDの症例は、症例の1%でDJ-1の変異に関連しています。 この分子は研究されており、ミクログリアにおけるこの分子のノックダウンが、主にドーパミン作動性ニューロンによるミクログリアの神経毒性の増加につながることが研究で報告されています。 さらに、DJ-1 ノックダウン ミクログリアでは、-Syn によって刺激された IL{6}} および IL-1 サイトカインの産生の増加が報告されています。
これらのミクログリアでは、-Syn クリアランスに影響を与えるオートファジープロセスの障害も観察されました [132]。
神経炎症はPDを定義する特徴です。 神経免疫学の文脈では、ドーパミンは神経伝達物質であるにもかかわらず、免疫系の細胞の調節にも重要な役割を果たしています。 DAT として知られるドーパミン輸送体は、リンパ球や単球やマクロファージなどの免疫系の他の細胞に存在しており、免疫系とドーパミン作動系との関係が PD の病態生理学に非常に関連していることが実証されています [133]。 この分野での研究はほとんどないにもかかわらず、PDに存在するドーパミンと神経炎症との関係に加えて、この疾患に関連するセロトニンと神経炎症との関係も考慮されています。 しかし、この記事全体で議論されているように、セロトニンと免疫系の間に関係があることを知っていること、また、PD患者の皮質Aペプチドの量がPDと逆の関係にあるという事実など、セロトニンがPDにおいて重要な役割を果たしているということを知ることは、セロトニン作動性神経支配[134]、これら 3 つの因子間の関係は将来の研究の重要な焦点であると推測されます。 免疫応答とそれがPDとどのように相互作用するかをより深く理解することは、確実に新規でより効果的な免疫療法の開発につながり、患者の生活の質を改善するでしょう。
4. ストレスと免疫システムの相互作用
体内の多くのシステムはストレスの影響を受けますが、免疫システムも例外ではありません (図 3)。 このシステムは、さまざまなストレッサーによって強化または抑制されるストレス反応中に重要な役割を果たします。 ストレスは、さまざまな病状において重要な幅広い炎症活動を引き起こします。 一例としては、戦争や喪失などの外傷的な状況を経験した個人における心理的ストレスとアルツハイマー病のリスクによって誘発される免疫反応のケースが挙げられる[2,135,136]。 特に、IL-1およびIL-6濃度の上昇はストレス反応に関連しており、免疫系を強化し生存に貢献するために重要です。 実際、脳機能はサイトカインによって調節されており、サイトカインはストレス反応などのプロセスを双方向の反応として調節することができます。
急性ストレスは体内の免疫細胞の再分布を引き起こし、免疫監視などの機能を強化します。 さらに、ノルエピネフリン (NE)、コルチゾール、エピネフリン (EPI) (ストレス関連ホルモン) も免疫系に影響を与えます。 一例として、ノルアドレナリンは白血球数の増加と血液中への免疫細胞の動員を引き起こします。 しかし、慢性的なストレス因子は細胞性免疫と体液性免疫の両方の抑制に関連している[137]。 実際、ストレス条件後のミクログリアの活性化はノルエピネフリンの放出を引き起こし、ミクログリア自体を含む多くの免疫細胞のいくつかのシグナル伝達経路を活性化します。 この証拠は、α-アドレナリン受容体拮抗薬がミクログリア活性化のこの機構を損なう可能性があるという事実によって裏付けられている[138]。 ストレスはサイトカイン生成を誘導することにより、(IDO-インドールアミン 2,3- ジオキシゲナーゼ)/キヌレニン経路も誘導し、免疫系と相互作用します。 IDO はトリプトファンの異化の過程で重要であり、トリプトファンから生成されるセロトニンのレベルの低下につながります。 したがって、これらのセロトニンレベルの低下はうつ病状態を促進します。 広範囲にわたる炎症誘発性サイトカイン (TNF や IL-1b など) の作用により、IDO はグリア細胞やマクロファージなどの細胞で活性化されます [139]。
MDD 患者では、BBB の機能に問題があることがすでに報告されています [140]。 ストレス状態の後、BBB が開くと免疫細胞の浸潤が起こる可能性があります。 ストレスの後、T細胞と単球が脳に浸潤することが実証されています。 うつ病マウスでは、Th17細胞が海馬などのいくつかの脳領域に蓄積し、うつ病行動を促進する可能性がある[141,142]。 ストレスと免疫反応の関係を裏付ける別の研究は、著者らがミクログリアのCx3cr1遺伝子（ミクログリアの制御に重要な遺伝子）のノックアウトの影響を調査した研究である。 得られた結果は、この遺伝子がミクログリアによって調整されるストレス応答において重要であり、そのノックダウンがマウスにおけるストレスと抑うつ行動の影響を防ぐことを実証した[143]。 さらに、Cx3cr1-GFP レポーター マウスでは、慢性レベルのストレスにさらされた後、ミクログリアがより多くのシナプスおよび神経物質を貪食しました。
別の研究では、マウスをさまざまなタイプの慢性ストレスにさらした後、多くの変化、すなわち海馬の内因性ミクログリアの喪失、突起長の減少、およびこれらの細胞の活性化マーカーが発生したことが明らかになった。 この海馬ミクログリア喪失のプロセスは、マウスにおけるMDDの発症を媒介するために重要であると以前に説明されている[144]。 さらに、ラットを使った別の研究では、母体が長期間睡眠不足になった後の思春期前の子孫において、Iba1+ ミクログリア細胞の密度の顕著な増加が観察されたことが明らかになりました。 これらの所見には、神経新生の欠損と記憶障害が伴っていました。
ミノサイクリンによる治療後、これらの変化は元に戻りました。 これは、この薬剤がミクログリアの形質転換を防止するという事実によって説明され、ストレスの多い出来事（睡眠不足など）と免疫系の変化との関係が強調されている[145]。 妊娠中のマウスにLPS（リポ多糖）を投与したところ、出生前ストレスによって引き起こされた子孫のミクログリアの変化が、抑うつ行動に対する脆弱性をもたらしたことが研究で実証された。 実際、ストレスを受けた動物では、主に海馬において Iba1- 免疫反応性細胞の割合が増加していることが明らかになった [146]。 高レベルのストレスにさらされた後、野生型マウスではドーパミン作動性ニューロンの喪失と黒質に存在するIBA1-陽性ミクログリアのレベルの低下も報告されている[147]。
ストレス応答におけるもう 1 つの重要なメディエーターは、自然免疫系によって感知される ATP/P2X7R-NLRP3 インフラマソーム経路です。 最近、P2X7 受容体のアンタゴニストの投与が、このカスケードを介したストレス誘発性サイトカイン (TBF-α や IL-1B など) の放出をブロックし、炎症反応を軽減し、治療法として興味深いことが報告されました。 MDD などのストレス関連障害 (148)。さらに、この受容体をコードする遺伝子では、一塩基多型 (Gln460Arg) がうつ病のリスク増加と関連していました [149]。別の研究では、マウスのうつ病行動が逆転したところ、コロニー刺激因子 1 は海馬領域のミクログリアのジストロフィーを逆転させ、ミクログリアの機能変化とうつ病様行動の役割を実証しました (150]。
ストレスと免疫機能の関連性は、これを興味深い研究対象にしており、より良い理解を得るために、ひいては医学の新たな進歩を得るために将来の研究にとって重要である。
5。結論
前述の AD、PD、MDD などの神経疾患は、ますます研究されています。 これらの流行病に関するこの集中的な研究により、より多くの知識が生まれ、とりわけ、これらの症状、免疫状態とストレス、およびそれらの相互作用とセロトニンなどの神経伝達物質との関係に関するより良い結果と治療の可能性が生まれ、非常に重要な要素となっています。病気の中で。 したがって、それらは新薬の設計や既存の薬の改良の重要なターゲットとなり得ます。 このため、今日では大きな関連性を獲得しているこの分野では、まだ多くの研究が行われていません。 これらの研究は間違いなく、これらの疾患をより深く理解し、何よりも患者の生活の質を向上させるのに役立ちます。
著者の寄稿:
概念化、ネバダ州。 形式分析、ASC、AC、NV。 執筆—原案準備、ASC。 執筆—レビューと編集、ASC。 ACおよびNV。 ネバダ州監督。 プロジェクト管理、ネバダ州。 資金調達、ネバダ州 すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供:
この研究は、COMPETE 2020 - 競争力と国際化のための運営プログラム (POCI)、ポルトガル 2020 を通じて FEDER - Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional から資金提供を受け、プロジェクトの枠組みの中で Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT) を通じてポルトガルの資金から資金提供されました。 IF/00092/2014/CP1255/CT0004。
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