多発性硬化症の倦怠感の病歴は灰白質の萎縮と関連している

2マリンクロット放射線研究所、ワシントン大学医学部、セントルイス、ミズーリ州、米国。

3Partners Multiple Sclerosis Center、Department of Neurology、Brigham and Women's Hospital、Harvard Medical School、Boston、MA、USA。

4米国マサチューセッツ州ボストンのハーバード大学医学部マサチューセッツ総合病院の生物統計センター。

5CharitéUniversitätsmedizinBerlin、KlinikfürPsychiatrieund Medizinische Klinik mS Psychosomatik、Berlin、Germany。 6InstitutfürNeuroimmunologieundMultipleSklerose（INIMS）、UniversitätsklinikumHamburg-Eppendorf、ハンブルク、ドイツ。 ミクロス・パロタイとアリア・ナゼリは等しく貢献しました。 資料の連絡および要求はCRGGに宛ててください。

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序章

倦怠感多発性硬化症（MS）1で最も障害となる症状のひとつであり、疾患の進行に関連しています2。 神経、免疫、内分泌、および代謝のメカニズムはすべて、疲労の発症に役割を果たすことが提案されています1。 ニューロイメージング研究は、MS患者の脳損傷と倦怠感を関連付けました1,3–13、しかし解剖学的パターンは研究間で一貫しておらず、いくつかの研究は構造的関連をまったく示すことができませんでした14–18。 以前の研究では、倦怠感は時間の経過とともに大きく変動することが示唆されていました。MS患者の54％が「疲れた" また "疲れていない「州、27パーセントは永続的に」疲れた「そして19％は2年間にわたって持続的に「倦怠感がない」状態であり、その間6か月ごとに倦怠感が評価されました19。したがって、1回の評価では、患者を「倦怠感」または「疲れていない"グループ。以前のMRI研究の限界は、時間の経過に伴う倦怠感の変動を考慮していないことであり、結果間の不一致を説明している可能性があります。持続性倦怠感の病因は変動の病因とは異なると仮定します。倦怠感：何年にもわたる持続的な倦怠感は、不可逆的な神経変性によって引き起こされる可能性が高くなりますが、変動する倦怠感は、可逆的な病理生物学的変化（炎症性サイトカインやホルモンレベルなど）を反映する可能性があります。 したがって、最大14年間の縦方向の倦怠感の評価を考慮して、次の3つの患者グループを定義しました。報告倦怠感、しかし過去に行った）。 SF患者は、RFおよびNF患者よりも顕著な灰白質（GM）損傷を示すと予想しました。 うつ病は一般的な併存疾患であるため1、倦怠感とGM損傷の関係に対する、倦怠感やうつ病の知覚レベルに影響を与える可能性のあるうつ病と投薬の影響についても調査しました。

結果

年齢、性別、疾患期間、EDSS、およびMFIS評価とMRIスキャンの間の時間において、SF、RF、およびNFグループ間に有意差はありませんでした（表1）。 最新の測定では、SF患者は有意に高い合計およびサブスケールMFISスコアを示しました（p<0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" total="" ces-d="" score=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf);="" as="" well="" as="" ces-d="" subscale="" scores,="" i.e.="" somatic="" symptoms=""><0.001 vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" depressed="" affect="" (p="0.032" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf),="" anhedonia="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" and="" interpersonal="" concerns="" score="" (p="0.020" vs="" rf,=""><0.001 vs="" nf)="" compared="" to="" the="" other="" two="" groups="" (table="" 1).="" 20="" out="" of="" the="" 98="" patients="" (14="" sf,="" 5="" rf,="" 1="" nf)="" had="" clinically="" significant="" (ces-d="" ≥16)="" depression.="" these="" variables="" were="" not="" significantly="" different="" between="" rf="" and="" nf,="" but="" there="" was="" a="" trend="" showing="" higher="" scores="" in="" rf="" patients="" (table="" 1).="" disease="" duration=""><0.0001) and="" female="" to="" male="" ratio="" (p="0.005)" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pooled="" sf+rf+nf="" cohort="" compared="" to="" the="" climb="" cohort,="" while="" no="" significant="" difference="" was="" present="" for="" age="" and="" edss="" (table="" 1).="" the="" selected="" dataset="" was="" well="" matched="" to="" the="" qol="" subset="" of="" the="" climb="" for="" total="" score="" and="" physical="" and="" psychosocial="" subscale="" scores="" of="" mfis="" but="" had="" higher="" cognitive="" subscale="" scores="" (p="0.035)" (table="" 1).="" in="" the="" pooled="" sf="" +="" rf="" +="" nf="" cohort,="" total="" mfis="" showed="" significant="" correlation="" with="" ces-d="" (p="" <="" 0.0001,="" rho="0.51)" and="" edss="" (p="0.044," rho="0.20)," but="" ces-d="" and="" edss="" were="" not="" significantly="" inter-correlated="" (p="0.64," rho="−0.05)." in="" the="" qol="" subset,="" the="" total="" mfis="" score="" was="" significantly="" correlated="" with="" ces-d=""><0.0001, rho="0.90)" and="" with="" edss="" (p="0.0001," rho="0.14)," but="" ces-d="" and="" edss=""><0.0001, rho="0.16)" also="" showed="" significant,="" albeit="" weak="" correlation.="">

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総脳WMLLは、SF患者とRF患者およびNF患者で有意に高かった（p =0。018）が、RF患者とNF患者の間に差はなかった（表1）。 年齢、性別、疾患期間、およびEDSSを調整したVBM分析では、SFの両側の皮質下構造（尾状核、被殻、視床、扁桃体、海馬）とともに、4つの脳葉すべてと島を含むいくつかの皮質領域で有意に低い体積が示されましたNF患者と比較して（図1および表2）。 RF患者とNF患者の比較では、両側前頭皮質領域でのみ信号（つまり、GM量が少ない）が示されました（図2および表2）。 SF患者とRF患者の間に有意差は見られませんでした。 SF患者は33GM領域（29両側）で萎縮を示したが、RF患者は4 GM領域（4両側）で萎縮を示し、7 GM領域（5両側）で有意な萎縮を示した（表2）。 SF対NFのコントラストにおける有意に異なるGMボクセルの総数は、RF対NFのコントラストと比較してほぼ3-倍多かった（表2）。 ボンフェローニ補正により、SF対NFのコントラストで有意に異なるGMボクセルの総数が35％減少し、年齢、性別疾患の期間、およびEDSSを制御した場合のRF対NFのコントラストが89％減少しました。 うつ病の顕著な負の交絡効果は、SF対NFの小脳皮質およびRF対NFの対比で両側に観察され、ボンフェローニ補正では生き残れませんでした（補足図1および2）。 結果の範囲と解剖学的一貫性を考えると、これは注目に値します（補足図1および2）。

図1。倦怠感のない（NF）MS患者と比較した、持続性倦怠感（SF）のMS患者のICBM152テンプレートに重なった有意な萎縮を伴うクラスターの空間分布。 年齢、性別、疾患期間、拡張障害状態スケール（EDSS）スコア（上）、疫学研究センター-うつ病スコア（CES-D）（中央）、および投薬（下）について修正が行われました。 。 （赤いラベル=ファミリーワイズエラーとボンフェローニ補正されたp値<>

表2。年齢、性別、疾患期間、EDSS±CESD±投薬（FWEとボンフェローニ補正p<0.017). abbreviations:="" gm="grey" matter,="" sf="sustained" fatigue,="" rf="reversible" fatigue,="" nf="never" fatigued,="" edss="Expanded" disability="" status="" scale,="" cesd="Center" for="" epidemiological="" studies="" -="" depression="" scale,="" fwe="family-wise">

討論

MS関連の倦怠感の神経性要素は、ボクセル、テンソル、または自動セグメンテーションベースの手法などの偏りのない画像分析を使用した以前の13件の研究のうち10件によってサポートされています4–13。 全体として、私たちのVBMの結果は、MS患者の神経変性と倦怠感との関連を裏付けています。 以前の研究では、単一の時点の倦怠感評価に基づいて患者を「倦怠感」または「非倦怠感」グループに分類し、その結果は、倦怠感に関連する可能性のある局所萎縮パターンの不均一性を示しました4–13。 私たちの研究デザインでは、グループ割り当ての堅牢性を向上させるために、疲労の複数の縦断的評価を使用しました。 過去の倦怠感スコアによる患者の層別化は、倦怠感の病態生理に関与するさまざまなメカニズムについて情報を提供する可能性があります。 炎症性サイトカイン、ホルモンまたは代謝因子はRFを誘発する可能性が高いのに対し、神経変性はSFを引き起こす可能性があるため、SF患者はRFおよびNF患者よりも顕著なGM損傷を示すと予想しました。 私たちの結果は、SFとRFの両方が、年齢、性別、疾患期間、EDSS、CES-D、および投薬とは無関係に、以前の研究から倦怠感に関連することが知られているすべてのGM領域で神経変性に関連していることを示しました。 NF患者と比較して、有意に異なるGMボクセルの総数はRF患者よりもSFで20倍以上多かったが、SFとRF患者を直接比較してもボクセルごとの有意差は見られなかった。 WMの変化（脳のWMLLで測定）は、RFおよびNF患者と比較してSFで有意に顕著であり、RF患者とNF患者ではWMLLが高くなる傾向がありました。 これらの発見は、前者ではそれほどではないが、SF患者と同じ神経回路がRFで影響を受けることを示唆している。

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倦怠感に関する以前のいくつかの構造的MRI研究では、MSにおける倦怠感とWM病変との関連が調査されました。 ただし、同様のアプローチを使用した他の研究では、倦怠感と前頭葉8,22、側頭葉8、頭頂葉、内嚢、脳室周囲領域20の局所脳WMLLとの間に有意な関連性が認められた研究はごくわずかです。そうすることができなかった16–18。 私たちの結果は、GMとWMの両方の損傷がMSの倦怠感の発症に役割を果たすという概念を支持しています。 ChaudhuriとBehanは、「中枢倦怠感」を皮質-線条体-視床ループの非運動機能の障害と関連付けました23。 この仮説は、MS1,3でのいくつかの神経画像研究によって裏付けられています。 拡散テンソルMRI研究9,24およびMS病変の局在を調査する他のMRI研究4によると、側頭、頭頂、および後頭の接続を含む他のネットワークも倦怠感の発症に役割を果たす可能性があります。 前の作業で説明したGM萎縮の解剖学的パターンを確実に複製しました。 私たちの調査結果は、辺縁系（前頭葉および帯状皮質）、一次感覚運動（前頭葉および後頭葉）、連想性（前頭葉、側頭葉、頭頂葉、島状、および後頭葉）を含む上記のネットワークのすべての仮説を支持します皮質および皮質下領域（線条体、視床、扁桃体）は、MSの疲労の発症に役割を果たしている可能性があります。 さらに、私たちの研究は、MSにおける倦怠感と海馬の萎縮との関連を報告した最初の研究です。 前頭前野-海馬回路は、認知疲労の主要な構成要素である記憶、注意、および意思決定25だけでなく、疲労の努力-報酬不均衡理論のサポートを提供する報酬メカニズム25,26にも関与しています3。 倦怠感とうつ病のスコアは、以前の所見と一致して、私たちのコホートで高度に相関していました1,27。 CES-DのすべてのサブスケールスコアがRFおよびNFグループと比較してSFで高かったことは注目に値します。

したがって、CES-DとMFISの両方の質問票に身体症状に関連する質問が存在する場合の重複が、CES-DとMFISの相関関係にあるとは考えていません。 私たちの結果は、うつ病が倦怠感のある患者の重大な併存疾患であることを支持しており、倦怠感とうつ病は実際に共有経路への損傷によって媒介される可能性があることを示唆している可能性があります。 上記の研究では、さまざまな質問票を使用してうつ病を評価しました。 9件の研究では、高いうつ病スコア4、6〜9、15、28、または抗うつ病薬との併用療法13、または精神障害の病歴29に基づいて患者を除外しました。 ある研究では、倦怠感のみ、うつ病のみ、および両方の患者を比較し10、1つの研究ではうつ病の矯正を行いませんでした12。 脳損傷と倦怠感との関連におけるうつ病の潜在的な交絡効果は、2つの以前の研究によって調査されました。 1つは、うつ病とEDSS11を制御するときに、倦怠感と尾状核および側坐核の萎縮との有意な関連を示しましたが、もう1つの研究では、うつ病を説明するときに、倦怠感に関連する有意なGM萎縮は見られませんでした14。 私たちのボクセルベースのMRI分析は、うつ病がいくつかの前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、および深部GM領域で重大な交絡効果を持っていることを示しました。 SF対NFの対比では、うつ病の有意な正の交絡効果が、両側の上、中、下前頭回、中心後回、中心後回、臥位、および右側後頭皮質、縁上回および角回で観察されました（表2および図。1）。 RF対NFの対比では、視床でうつ病の負の交絡効果が観察されました（表2および図2）。 私たちの結果は、これらの領域への損傷が、MS患者の倦怠感とうつ病の併存する発症に役割を果たす可能性があることを示唆しています。 小脳皮質に対する負の交絡効果に注目した。 この資金はボンフェローニ補正に耐えられませんでしたが、結果として生じるボクセルのクラスターの範囲と、小脳皮質の大部分の輪郭を描くその印象的な解剖学的一貫性を考えると、今後の研究でさらに注意を払う必要があります。 抗倦怠感、抗うつ薬、および/または抗不安薬治療の有無も、SFで、そしてより少ない程度で、RF患者で有意な正の交絡効果を示しました。 最も顕著な正の交絡効果は、SF対NFのコントラストの尾状核と被殻で観察されました。 私たちの結果は、薬理学的治療が多発性硬化症関連の倦怠感の重要な交絡因子であることを示唆しています。

この観察は、MSにおける抗疲労治療反応とグローバルまたはローカル（すなわち、GM領域またはWM管固有）の脳損傷の関連を調査することを目的とした将来の研究への道を開くかもしれません。 左中心前回と中心溝の倦怠感と萎縮の相関関係を示したRiccitellietal.7の所見に基づいて、疲労感のあるMS患者30に側性化が存在する可能性があるとの仮説が立てられています。 しかし、中心後回と中心後回を含め、私たちの調査結果のほとんどは二国間でした（表2）。 以前のいくつかの研究では、両側性と片側性の両方の所見が示されました4–13が、片側性の所見は一貫して再現されておらず、MSの疲労の側性化に関する明確な証拠はありませんでした。 実際、SF患者とRF患者の間でGM萎縮の程度と分布に観察された不均衡（すなわち、33のGM領域のうち29がSFで両側の空間パターンを示したのに対し、RFでは4つのGM領域すべてが両側に関与していた）（表1 ）。 以前の研究では、RF患者とNF患者の両方が「非疲労MS患者」として層別化されていました。私たちの結果は、現在「非疲労」患者における臨床的に重大な疲労の以前の存在がGM萎縮と関連しており、一貫性のない所見を説明している可能性があることを示唆しています単一の倦怠感評価を使用してMS患者を層別化した以前の研究の例。私たちのグループは、縦方向のMFISスコアに基づいてCLIMBコホートから選択され、年齢、性別、疾患期間、およびEDSSに基づいて照合されました。 SF + RF + NFコホートは、CLIMBコホートと比較して、有意に高い疾患期間、女性対男性の比率、および認知疲労を示しました。私たちの研究には、次のような制限があります。 MFIS評価から1か月以内にスキャンしたのは98人の患者のうち57人だけでした。（2）統計分析では、年齢、性別、倦怠感についてのみ修正が行われました。 配給量、EDSS、うつ病ですが、不安、身体活動、睡眠障害など、他の潜在的な倦怠感の交絡因子には使用できません。 （3）抗疲労薬、抗不安薬、抗うつ薬、疾患修飾薬、毎月のivステロイド、および/または免疫抑制薬による治療は除外基準ではありませんでした。 （4）

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反復測定から得られた倦怠感パターンに従って患者を分類するのはこれが初めてかもしれませんが、これらの測定の頻度はこの作業の遡及的性質によって制約されており、さらに検討する必要があります。 （4）ボンフェローニ法を使用して（FEW補正に加えて）多重比較を補正しました。これは、テスト数が5未満の場合に適用できます。ただし、この方法はテューキー法ほど強力ではありません31。 MS関連の倦怠感の将来の前向き研究では、倦怠感の時間的パターンを考慮に入れる必要があります。 ただし、最適な、病理学的に関連する患者の層別化のための倦怠感評価の最も適切な頻度はまだ決定されていません。 頻繁なリアルタイム評価のためのモバイル技術の使用を含む、倦怠感評価への新しいアプローチは、倦怠感および他の相互に関連する症状の病態生理学のより良い理解につながる可能性があります。

材料および方法

参加者。

MS patients were selected from the Quality Of Life (QOL) subset of our longitudinal cohort study of over 2000 MS patients, named Comprehensive Longitudinal Investigations of MS at the Brigham and Women's Hospital (CLIMB) (Table 1). Te QOL subset (n>800）は、修正疲労影響尺度（MFIS）32,33および疫学研究センターうつ病尺度（CES-D）34をそれぞれ使用して、倦怠感およびうつ病の測定を含む、毎年のMRIおよび神経学的検査と隔年のQOL評価を受けます。 Te MFISには3つのドメイン（つまり、認知、身体、心理社会的）があり、臨床的に関連する倦怠感のカットオフは38（すべてのドメインを含む合計スコア）33ですが、CES-Dには4つのドメイン（つまり、身体症状、うつ病）があります影響、無快感症、対人関係の懸念）35および16以上のスコア（すべてのドメインを含む）は、抑うつ範囲にあります36。 Te QOL評価は、神経学的訪問の日に実施されました。 倦怠感サブグループの定義。 現在の研究では、以下の患者グループが遡及的縦断MFISスコアに基づいて定義されました：（i）SF：最後の2つの連続したMFIS 38以上、（ii）RF：最新のMFIS<38 and="" at="" least="" one="" prior="" mfis="" ≥38;="" (iii)="" nf:="" no="" mfis="" ≥38="" (minimum="" 5="" assessments="" needed).="" we="" queried="" the="" climb="" database="" on="" 02/19/16="" and="" found="" 123="" sf,="" 98="" rf,="" and="" 238="" nf="" patients="" out="" of="" the="" qol="" subgroup="" of="" 859="" ms="" patients.="" patients="" without="" 3t="" mri="" were="" excluded="" and="" the="" closest="" 3t="" mri="" scan="" to="" the="" latest="" mfis="" measurement="" was="" selected="" for="" image="" analysis="" in="" the="" remaining="" patients.="" further="" restriction="" criteria="" were="" applied:="" no="" clinically="" isolated="" syndrome;="" no="" history="" of="" psychotic="" disorder,="" major="" neurologic="" disorder="" (other="" than="" ms)="" or="" malignancies;="" edss="" ≤6;="" no="" clinical="" relapse/acute="" intravenous="" steroid="" treatment="" within="" 90="" days="" before="" the="" mfis="" assessment="" or="" the="" mri="" scan="" or="" between="" the="" mfis="" and="" mri="" assessments.="">

SF患者の数を最大化するために、最後のMFIS評価とMRIスキャンの間の時間の最大差は15か月に設定され、年齢の上限は66歳に設定されました。 10、年齢、性別、疾患期間、およびEDSSに基づいて、SFグループを他の2つのグループと照合しました。 30人のSF、31人のRF、および37人のNF患者を特定しました（表1）。 数人の患者が抗疲労薬（モダフィニル、アルモダフィニル、アンフェタミン、アマンタジン、またはメチルフェニデート）で治療されました（SFの47％、RFの23％、NF患者の30％）。 抗不安薬（SFの27％、RFの16％、NF患者の8％）; 抗うつ薬（SFの47％、RFの26％、NFの22％）およびSFの67％、RFの68％、およびNF患者の57％は、これらの薬剤の少なくとも1つを投与されました。 ほとんどの患者は疾患修飾治療を受けており（SFの87％、RFの80％、NF患者の92％）、SF患者2人とRF患者2人が毎月ステロイドを静脈内投与され、SF患者1人とNF患者1人が免疫抑制剤を受けていました（ミコフェノール酸モフェチル）治療。 この研究は、当機関の施設内審査委員会（Partners Healthcare）によって承認され、すべての調査は関連するガイドラインと規制に従って実施されました。 CLIMB研究グループは、この研究で臨床およびMRIデータが分析されたすべての患者からインフォームドコンセントを得ました。

磁気共鳴画像。

脳画像は、3 Tesla Siemens Skyraスキャナーを使用して次のように取得されました。（1）Sagittal 3D T 1- weghted MPRAGE：TR / TE / TI=2300 / 2.96 / 900 ms、voxel sixe {{8} }×1×1mm3、FOV=256 mm、fip角度= 9度、マトリックスサイズ= 256×240および（2）Sagittal 3D T 2-加重FLAIR：TR / TE / TI =5000 / 389 / 1800ms、ボクセルサイズ=1×1×1mm3、FOV =256 mm、視野角=120度、マトリックスサイズ=256× 240。

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病変のセグメンテーション。

白質（WM）病変は、統計的パラメトリックマッピング（SPM）1237の病変セグメンテーションツールボックス（LSTv2。0.15）の病変成長アルゴリズムモジュールを使用してセグメント化されました。 このアルゴリズムは、最初にT 1-強調画像を3つの主要な組織クラス（GM、WM、脳脊髄液（CSF））にセグメント化し、次にこの情報を同時登録されたFLAIR強度と組み合わせて、病変の信念マップを計算します。 視覚的評価に基づいて、0。1のカッパ値がバイナリ病変マップの計算の最適なしきい値として選択されました。 自動生成された病変マップを検査し、3D-Slicerで手動で編集して、GM領域でのみ誤検知を消去しました。 総脳WM病変負荷（WMLL）は、3D-Slicerを使用して計算されました。 最後に、ボクセルベースの形態計測（VBM）の準備として、LSTの病変充填モジュールを使用してT1-強調画像で病変を充填しました。

ボクセルベースの形態計測。

3つのグループ間の脳GM萎縮の違いを検出するために、T1-強調画像に対してVBMが実行されました38。 テント上およびテント下のWM、脳幹、および病変はマスクされ、分析から除外されました。 T 1-強調画像は、SPM1239のVBMツールボックスを使用して前処理されました。 指数化リー代数（DARTEL）40による微分同相解剖学的登録を使用して、研究固有のテンプレートを作成し、画像をICBM 152テンプレート（MNIスペース）に登録しました。 次に、fslmergeを使用して画像をマージし、fslmathsを使用してガウスカーネル（σ=4 mm）で平滑化しました。

小脳のセグメンテーション。

T 1-強調画像は、自動化されたアトラスベースの小脳セグメンテーションツールであるCERES41を使用して処理され、小脳の総体積、小脳のGM体積、および小脳皮質の厚さが計算されました。

統計分析。

連続臨床変数の比較（1）一元配置分散分析を使用してSF、RF、およびNFグループ間で実行され、（2）プールされたSF + RF+NFコホートとCLIMB研究コホート間でウィルコクソン順位和検定を使用して実行されました。 男性/女性の比率の違いは、ピアソンのカイ二乗検定によって評価されました。 スピアマンの順位相関を使用して、MFIS、CES-D、およびEDSSスコア間の関連を評価しました。 一元配置分散分析を使用して、グループ間でWMLLを比較しました。 ボクセルベースの分析では、FSL-Randomise（https://fsl.fmribox.ac.uk/fsl/fslwiki/Randomise）に実装されたノンパラメトリック順列（n =5000）を使用しました。 複数の比較のためにファミリーワイズエラー（FWE）補正を調整するために、しきい値のないクラスター拡張が使用されました42,43。 さらに、ボンフェローニ補正を使用して、ペアワイズ比較の数を補正しました（つまり、SF対NF、SF対RF、RF対NF）。 したがって、FWEとボンフェローニ補正されたpを持つボクセル<0.017 were="" considered="" significant.="" to="" investigate="" the="" effect="" of="" depression="" on="" the="" relationship="" between="" fatigue="" and="" gm="" atrophy,="" we="" performed="" secondary="" analysis="" controlling="" for="" ces-d="" (in="" addition="" to="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss).="" we="" also="" assessed="" the="" voxel-wise="" association="" between="" depression="" severity="" (continuous="" ces-d="" score)="" and="" brain="" gm="" atrophy="" in="" the="" pooled="" patient="" cohort,="" controlling="" for="" age,="" sex,="" disease="" duration,="" and="" edss.="" to="" account="" for="" the="" effects="" of="" medications="" that="" may="" lower="" fatigue="" and/or="" depression="" levels,="" in="" a="" separate="" model,="" we="" added="" medication,="" as="" a="" dichotomous="" variable:="" 1="received" anti-fatigue="" and/or="" anti-depressant="" and/or="" anxiolytic="" treatment,="" 0="received" none="" of="" these="" medications.="" stata13="" (statacorp,="" college="" station,="" texas,="" usa)="" was="" used="" for="" all="" statistical="" analyses="" except="" for="">

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データの可用性

現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。

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