鳥伝染性気管支炎ウイルス (IBV) に対する宿主の抗ウイルス反応: 自然免疫に焦点を当てる パート 3
Feb 20, 2024
4.1. IBV感染によるインターフェロン活性化
I 型、II 型、および III 型 IFN を含む IFN [71] は、自然免疫系において多機能です。
III 型インターフェロン (IFN) は、抗ウイルス、抗腫瘍、免疫調節作用を持つ重要な免疫調節因子です。 最近の研究では、III 型 IFN が認知機能と記憶力の改善にもプラスの影響を与えることがわかっています。
認知機能と記憶の観点から見ると、III 型 IFN の主な役割は、神経細胞の成長と結合を促進し、神経伝達物質のバランスを改善し、ニューロンの免疫力を強化することにより、脳細胞をより活発かつ機敏にし、記憶力を向上させることです。記憶と思考。 能力。 さらに、III 型 IFN は、神経幹細胞の環境への適応性を促進し、新しいニューロンの形成と成長を増加させ、脳を若々しく健康に保ち、アルツハイマー病などの神経変性疾患を予防することもできます。
さらに、III 型 IFN は、免疫系と神経系の間の相互作用を調節し、脳の炎症反応を阻害し、炎症性損傷からニューロンを保護することにより、記憶および認知機能の低下を軽減することもできます。
III 型 IFN の効果は用量と密接に関係していることに注意することが重要です。 適切な量の III 型 IFN は認知機能と記憶力の改善に役立ちますが、III 型 IFN の過剰な供給は炎症反応を引き起こし、神経細胞や神経ネットワークに損傷を与え、記憶力の低下を引き起こす可能性があります。
総合すると、III 型 IFN と記憶の関係は肯定的です。 III 型 IFN を適切に注射すると、脳の老化を遅らせ、良好な認知機能と記憶力の維持に役立ちます。 ただし、III 型 IFN を使用する場合は、逆効果を避けるために過剰な使用を避けるために用量を厳密に制御する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサにはアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。 これらの物質は記憶と学習にとって非常に重要です。 さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養素とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
一般に、I 型 IFN (IFN-α、IFN-α など) および III 型 IFN (IFN-λ) は抗ウイルス活性が証明されていますが、II 型 IFN (IFN-α) は T 細胞とマクロファージを活性化する可能性があります [72]。 I IFN は強力な抗ウイルス機構として機能し、IBV 感染後の宿主反応に関与します。
IFN-αは、インビトロおよびインビボの両方で呼吸器系のボーデットまたはグレイIBV株を阻害できることが示された[73]。
in vitro 研究では、IFN-α の誘導が MDA5- に依存することが示されました [56]。 感染初期段階 (9 hp) では、神経病原性 IBV 株に感染すると IFN-α が上方制御されました [55]。 しかし、呼吸器系 M41 IBV 株を使用した場合、CEK 細胞における IFN-α の発現は 12 dpi まで遅延し、一方でアクセサリータンパク質 5b は IFN の減少をもたらす宿主遮断の誘導に関与しました [74]。
さらに、呼吸用ボーデット IBV 株は、感染後期 (18 dpi) でベロ細胞における IFN- - 誘導性の STAT1 転座および STAT1 リン酸化を妨げることが示されました。 [74] 呼吸器系 IBV を介した IFN シグナル伝達の時間依存的な阻害を示唆しています。
呼吸器感染症と神経病原性 IBV 感染の間の IFN 発現の違いについては、今後の研究が必要であり、異なる IBV 株の組織指向性の根底にあるメカニズムを理解するのに役立つ可能性があります。in vivo での研究では、IFN-α の発現レベルが大幅に上方制御されるという、より複雑な結果が示されました。毒性の呼吸器系 IBV 感染後の脾臓では 1 dpi で [62]、気管では 3 dpi では IFN の上方制御は観察されなかった [61]。
さらに、弱毒化した呼吸器系 M41 または LDT3 をワクチン接種したニワトリは、それぞれより強い I 型 IFN レベルを示しました [61]。 IBV の毒性が IFN レベルの違いの理由である可能性があります。 PRR 発現の結果と一致して、これらの結果はまた、ウイルスの野外制御において IBV 株の毒性を考慮することが重要であることを示唆しています。
I 型 IFN と同様に、呼吸器系 Conn IBV 株の接種後、感染の初期段階 (12 dpi) で、感染したニワトリの気管および肺で IFN-α が大幅に下方制御されました [26]。 呼吸器系 M41 IBV 株を接種した場合、2 ～ 3 dpi で気管と肺で IFN- が誘導されました [35,75]。
IBV に対する IFN-α の抗ウイルス活性は十分に特徴づけられていませんが、鳥インフルエンザウイルス (AIV) に感染した鶏で観察された結果に基づいて、IFN-α が ISG にコードされたリボヌクレアーゼ L (RNase の開始) を介して IBV の複製を間接的に妨害する可能性があることが示唆されました。 L) [76]。
ISG の発現については、ニワトリ胚 (6 hp)、気管 (3 dpi)、腎臓 (5 ～ 6 dpi) を含むさまざまな系において、さまざまな呼吸器系 IBV 株の感染後の転写解析により ISG の上方制御が示されることが研究により示されている [61] 。
要約すると、IBV 感染後の IFN の応答は株依存性および時間依存性で変化しますが、一般に IBV 感染のごく初期の段階では IFN の活性化が抑制され、ウイルスの複製が可能になります。
IFN の上方制御は、感染が確立された後、自然免疫がウイルス除去に応答するときに活性化された ISG で観察されることがよくあります。 したがって、早期の介入と IFN の活性化が疾患の制御において重要です。
4.2. IBV感染は他のサイトカインとケモカインの活性化を引き起こす
他のサイトカインやケモカインも、ウイルス感染に対する自然免疫応答の重要な調節因子です。 たとえば、リクルートされたマクロファージと相関して、IL-1の産生は気道内のIBVウイルス量の減少に関与していました[27]。
さらに、12 hpi での IFN-α、IFN-α、および IL12 の上方制御、48 hpi での IFN-α、IL-8、およびマクロファージ炎症タンパク質 (MIP)-1 の上方制御、および IFN-α の上方制御72 hpi での IL-6 および IL-6 も観察され、これらのサイトカインの上方制御は呼吸器系 IBV Ark99 複製の阻害と関連していました [77]。
IBV 株に応じて、炎症誘発性サイトカインの発現は組織ごとに異なって誘導されることが報告されています。 気管では、感染の初期段階（1～3 dpi）で、呼吸器病原性または神経病原性のいずれかのワクチン接種後にIL-1、IL-10R2、IL-6、およびLITAFの発現が誘発されました。 IBV株[61]。
鶏に呼吸器系Conn IBV株を接種すると、IL-1の発現は最初は下方制御され（12hp）、気管内でIBV感染が進行するにつれて急激に増加した[26]。
さらに、IL-6 の発現は、IBV 感染中に p38 リン酸化によって上方制御されました [78]。腎臓では、これらのサイトカインの制御は、呼吸器系 IS/885/00- のような (885)、M41 の感染後に顕著な影響を受けませんでした。 、および神経病原性QX様IBV株[79]。 KIIa 遺伝子型の神経病原性 IBV 株に感染したニワトリは、気管および腎臓において 1 dpi で IL{9}} および IL-1 の mRNA レベルの上昇を示しましたが、ChVI 遺伝子型の呼吸器系 IBV 株に感染したニワトリは、これらのサイトカインの mRNA 発現は比較的穏やかに上方制御されます [80]。
さらに、脾臓免疫系では、IL-7 および IL-18 の発現レベルが呼吸器系 IBV 感染後の 1 dpi で大幅に上方制御されました [62]。ケモカインは免疫監視中の細胞の移動を調整します。 大量 IBV 株は、ウイルス感染の初期段階 (1 dpi) の気管内から CXCR4、CCR6、ケモカイン様受容体 1/CHEMR23、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP) の遺伝子発現を刺激しました [58]。
これらのケモカインは、活性化された T 細胞の移動に役割を果たしている可能性があり、ウイルスの排除にさらに寄与する可能性があります。これらの観察に基づくと、IBV 感染が発生した後、自然免疫が活性化され、感染時に自然細胞が補充されます。ただし、PPR (TLR7)、IFN (IFN-、IFN-)、およびその他のサイトカイン (IL-1) の下方制御は非常に初期の段階で依然として観察されました。呼吸器系 IBV 株による感染 (12 馬力) の減少は、IBV 感染を成功させるには自然免疫の阻害が重要であることを示唆しており、これはコロナウイルスが宿主の自然免疫による検出を回避するために取る可能性のある一般的な戦略を反映している可能性があります。
ほとんどの研究は呼吸器系 IBV 株を使用して実施されたため、神経病原性 IBV 株を使用した抗ウイルス宿主反応に関するさらなる情報を得ることが重要であり、ワクチン接種戦略やその他の介入プログラムの開発に役立つ可能性があります。 IBV感染に対する自然免疫応答の一般的な説明を図1に示します。
5. IBV感染によって引き起こされるアポトーシス
アポトーシスは、動物がウイルス感染と戦うために使用する主要なメカニズムの 1 つです。 また、感染の後期段階でウイルスの拡散を促進する可能性もあります[81]。 IBV 誘発アポトーシスについては、インビボ [55] とインビトロ [28,82] の両方で報告されています。
IBV ORF1b 領域がアポトーシスの誘発に関与していることが示唆されています [83]。哺乳動物細胞では、アポトーシス促進性 (Bax および Bak) および抗アポトーシス性 (Mcl 1、Bcl 2、および Bcl XL) を含む Bcl 2 ファミリーのタンパク質が存在します。 IBV 感染の初期段階で IBV 誘導性アポトーシスを調節するタンパク質 [55]。
IBV M41-に感染したHD11およびPBMC-Mφ細胞では、Bcl-2-関連X(Bax)の発現増加を伴うBcl-2の発現減少は、ウイルス複製が48 hpiでアポトーシスを引き起こすことを示唆しています[ 28]。 感染の後期段階では、アポトーシスが IBV の複製を促進することが実証されました。 たとえば、IBV Beaudette に感染した DF-1 細胞を考えてみましょう [84]。
これらの細胞では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ/細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ (MAPK/ERK) 経路が活性化されました。 この経路はホスファターゼ DUSP6 によって負に制御されています [84]。 さらに、展開タンパク質応答（UPR）センサーである IRE1 -XBP1 経路も後期段階で活性化されました。
6. IBV制御の視点
1931 年に米国で初めて記録されて以来、IBV は養鶏業界全体で風土病になってきました [10]。 他の鳥類が IBV の世界的な蔓延に関与している可能性があることが示唆されています [86]。
たとえば、オウム (E. roratus) から分離されたコロナウイルスの部分ヌクレオチド配列は、IBV GI-13 系統と 100% の相同性を示しました [87]。 野鳥やこれらの鳥コロナウイルスが IBV の蔓延に寄与しているかどうかについては、さらなる証拠が必要です。
ワクチン接種や予防策に関する研究と並んで、近年、IBV感染後の初期の免疫反応を理解することにさらに注目が集まっています。これにより、ウイルスの病理に関する知識が広がり、ひいては予防および制御戦略の開発に役立つ可能性があるからです。 。
自然免疫は、PPR を利用して保存された PAMP を検出することによりネットワークに貢献し、IFN や炎症誘発性サイトカインなどのさまざまな成分が抗ウイルス活性において重要な役割を果たします。 ウイルスと宿主の免疫相互作用を包括的に理解するには、IBV 感染に対するニワトリの免疫応答に関するいくつかのレビューが推奨されます [55]。
IBV 株は非常に多様であるため、IBV 感染によって引き起こされる自然免疫応答は株依存性および時間依存性で変化します。 それでも、早期の介入と自然免疫の活性化は病気の制御に不可欠です。 早期の自然免疫応答を誘発するために、PRR および IFN のアゴニストは新しいワクチン設計にさらに注目を集めています。 さらに、ワクチン中のウイルス集団がより多様性に富むと、より強い自然免疫応答が誘導されるため、ウイルス集団の多様性も宿主免疫の強化に寄与する[88]。
したがって、IBVと宿主の自然免疫相互作用をより包括的に理解し、将来の予防および制御戦略を開発するには、IBV集団の構造、ウイルスゲノムの多様性、培養系、さらには宿主動物の状態を考慮する必要があります。
IBV と宿主の自然免疫相互作用に関する情報は、ニワトリでの実験的手段が不足しているため依然として限られていますが、自然免疫が予防戦略の開発だけでなくウイルスの病原性にも寄与していることはよく認識されています。 ウイルスを効果的に制御するには、宿主の自然免疫を早期に強化することが重要です。
さらに、ニワトリの自然免疫は IBV 感染後に株依存性および時間依存的に作用するため、ウイルスをより適切に制御するには IBV 株の早期診断も重要です。 異なる遺伝子型と病原性を持つ異なる IBV 株によって引き起こされる免疫応答の違いを調べるには、さらなる調査が必要です。
著者の貢献: 原稿準備、YZ。 リビジョン、YZ、ZX; 監督、YC; FundingAcquisition、YZ すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金提供: この研究は、広東省自然科学財団の博士課程イニシアチブ プロジェクト (18zxxt49) および広東省基礎応用基礎研究財団 (2019B1515210026) によって支援されました。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
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