シスタンケが腎臓の健康を改善する仕組み

1. はじめに

「ビタミン D」という名称は、腸管での吸収と、カルシウムとリン酸塩の代謝調節に重要な脂溶性のステロイド化合物のグループを指します [1]。人間の生理機能において最も重要なアイソフォームは、結石としても知られるエルゴカルシフェロール (ビタミン D2) とコレカルシフェロール (ビタミン D3) です。 1 つ目は植物と菌類 (食事摂取) でのみ合成されますが、2 つ目は外因性であり、皮膚の UVB 照射による 7- デヒドロコレステロールの光分解によって内因的に生成されます [2]。カルシオールは 2 段階の水酸化を受けて、生物学的に活性な形態であるカルシトリオールに変わります。まず、肝臓のビタミン D 25- ヒドロキシラーゼは D2/D3 を媒介して 25(OH)D (カルシジオール) に変化します。これは主に血清中のビタミン D レベルを測定するために使用される定量可能な形式であり、天然型として定義されています。 。次のステップは、炭素 1 の水酸化です。腎臓の近位尿細管からカルシトリオール（1,25-ジヒドロキシビタミン D [1,25(OH)2D] とも呼ばれます）を形成します。血清 1,25(OH)2D はビタミン D の状態に関する情報をほとんど提供しませんが、通常は正常であるか、副甲状腺機能亢進症が関連している場合には上昇することさえあります。ビタミンD欠乏症 [3]. 

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1,25(OH)2D は、全身循環中のビタミン D 結合タンパク質 (VDBP) を介して標的臓器に到達し、局所のビタミン D 受容体 (VDR) に結合します。 VDR はリガンド活性化核転写因子の幅広いグループに属しており、有核細胞においてほぼ遍在的かつ組織依存的に発現していることが知られています [4]。ビタミン D は、カルシウムとリンの両方の吸収、生産、動員を引き起こすだけでなく、いくつかの非骨形成機能および非カルシウム機能も発揮し、骨格外の健康において重要な役割を果たします [3]。

中毒を避けるために、カルシジオールとカルシトリオールは、両方の化合物の主要なビタミン D 不活化酵素である 25(OH)D 24- ヒドロキシラーゼ (CYP24A1) によって厳密に制御されています [5]。さらに、副甲状腺ホルモン (PTH) と線維芽細胞成長因子 23 (FGF23) もビタミン D 代謝を調節します。 PTHは、血清カルシウム濃度の低下に続いて副甲状腺によって生成されます。それは、骨の代謝回転を刺激し、関与するシトクロム tochrome (CYP27B1) の腎臓での発現の誘導により 1,25(OH)2D レベルを上方制御します。代わりに、FGF23 は、高いリン酸塩とカルシトリオールの血清レベルに応答して骨芽細胞と破骨細胞によって産生され、腎臓の CYP27B1 を阻害することでカルシトリオール産生を下方制御します [6、7]。図 1 では、1,25(OH)2D ar の主な全身効果が示されています。

骨の恒常性におけるビタミンD

ビタミン D は、その主な生理学的機能がさまざまなレベルでのカルシウムとリンの吸収または再吸収の調節であるため、骨基質形成を直接的および間接的に制御します。この枠組みでは、腎臓が大きく関与しています。カルシウムと無機リンが濾過されてプリンになると、1,25(OH)2D が PTH とともに、遠位の尿細管セグメントのさまざまなチャネルとトランスポーターを介してそれらの再吸収を制御します [8]。腎機能が正常な状態では、ろ過されたカルシウムの約 98% が腎臓で再吸収される;近位尿細管では、チアジド系利尿薬、1,25(OH)2D、および PTH が影響を及ぼさないため、Na 依存性の傍細胞機構がカルシウムの全負荷の 50 ～ 60% の取り込みを媒介します。ヘンレのループの下行ループと細い上行脚は、カルシウムの恒常性において小さな役割しか果たしません。一方、ろ過されたミネラルの再取り込みの重要な割合は、太い上行肢 (20%)、遠位尿細管 (10 ～ 15%)、

上皮カルシウムチャネル、カルビンジン、および細胞膜 Ca2+ ATPase (ATP2B1) に依存し、これらによって媒介されます [9-11]。ビタミン D のもう 1 つの重要な機能は、腸内でのカルシウムとリンの再吸収の促進です。これは、腸内カルシウム摂取量に対するビタミン D の大きな影響によって実際に実証されています。25(OH)D が不足すると、最終的に食事から摂取したカルシウムの 10 ～ 20% だけが血流に入りますが、適切なレベルのプロホルモンによって吸収が向上します。 30〜40%まで[12,13]。骨格組織に対するビタミン D の直接的な影響の多くは完全にはわかっていません。しかし、ビタミン D が骨組織の沈着に関与していることを示唆する証拠は数多くあります。

ビタミン D のもう 1 つの重要な機能は、腸内でのカルシウム リンの再吸収の促進です。これは実際に、腸内カルシウム摂取量に対するビタミン D の大きな影響によって証明されています。25(OH)D が不足すると、最終的に食事から摂取したカルシウム摂取量の 10-20% だけが最終的に血流に入りますが、プロホルモンの適切なレベルによって血流が改善されます。吸収率は 30-40%(12,13)​​ です。骨格組織に対するビタミン D の直接的な影響の多くは完全にはわかっていません。しかし、骨組織の沈着とリモデリングにおけるビタミンDの関与は、PTHの密接な連携によるCa/P血清レベルの調節だけでなく、骨細胞への直接的な影響によっても表されることを示唆する大量の証拠がある。 VDR、骨芽細胞、破骨細胞を発現します (14)。骨細胞における(OH)Dの125(OH)Dへの1a-ヒドロキシル化は何年も前に記載されていたという事実にもかかわらず、骨芽細胞および破骨細胞の成熟および増殖に対するそのオートクリン/パラクリン活性の発見は比較的最近のものである[15]。 1,25(OH)2D は、骨芽細胞の成熟と石灰化に関連する RANKL、オステオカルシン、およびオステオポンチンの発現を促進することが証明されています。さらに、1,25(OH)2D は、破骨細胞の吸収活性の亢進も制御し、VDR を介して FGF23 とスクレロスチンの発現を上方制御します [16]。

3. 慢性腎臓病および末期腎疾患におけるビタミンD

患者慢性腎臓病(CKD) および末期腎疾患 (ESRD) はさらに多くの症状を示します重度のビタミンD欠乏症と比較して不十分です。健康な人口。さまざまな定義ビタミンD欠乏症過去数年にわたって提供されたガイドラインが不十分であり、その結果、ガイドライン、範囲、カットオフが不均一になっています。しかし、ほとんどの臨床医は内分泌学会の推奨事項を参照しており、25(OH)D 濃度 < 20 ng/mL が欠乏、21 ～ 29 ng/mL が欠乏、血清レベル > 30 ng/mL が正常と定義されています。十分性[16]。腎機能に障害のある被験者には深刻な食事制限があり、入院や移動に影響を与える可能性のある併存疾患の存在（日光曝露量の低下につながる）を考慮すると、CKD患者は通常、ビタミンDの補給、主にコレカルシフェロールとカルシフェジオールベースのサプリメントを必要とする[17]。さらに、腎臓組織の損傷により、25(OH)D の 1 - 水酸化が損なわれます。腎不全に続発して生じる低カルシウム血症と高リン血症は、続発性副甲状腺機能亢進症と、高リン酸塩である骨細胞由来線維芽細胞成長因子 23 (FGF23) の血清レベルの上昇を引き起こします [18]。 PTH と FGF23 は、1 - ヒドロキシラーゼの調節に対して逆の効果を持っています。PTH はカルシウム損失の傾向を逆転させるためにその発現を増強しますが、リン酸貯留によって誘発される FGF23 は腎臓の 1 - ヒドロキシラーゼの発現を阻害します。 [7]。長期的な 25(OH)D および 1,25(OH)2D 不足および続発性副甲状腺機能亢進症は、広範囲の骨損傷を引き起こします。これは、慢性腎臓病 - ミネラルおよび骨の障害 (CKD) として知られる CKD/ESRD 集団によく見られます。 MBD）[19]。

4. ビタミンDとCKD-MBD

25(OH)D および 1,25(OH)2D 欠乏症が長期化すると、骨密度の低下と進行性の骨量減少が引き起こされ、患者に幅広い骨疾患、病的骨折のリスクの増加、重大な罹患率と死亡率をもたらすことになります。 、そして最終的には医療費の増加につながります[20,21]。

臨床現場では、CKD 関連の骨疾患を示すために複数の呼称が使用されており、それらは骨粗鬆症、CKD-MBD、腎性骨ジストロフィーという 3 つの基本的な病理学的実体に要約できます [22]。

骨粗鬆症は、骨の強度と抵抗力が損なわれる全身性の骨格疾患として定義され、そのため、骨量密度 (BMD、平方センチメートルあたりのミネラル量、g/ で表される BMD) の減少により、罹患患者は骨折のリスクが高くなります。 cm2 ）および骨の質（BQ、微細構造、石灰化、代謝回転、および微小亀裂の蓄積を包括したもの）[23-28]。世界保健機関 (WHO) によると、「骨粗鬆症は、若い健康な女性の平均値 (T スコア < -2.5 SD) よりも 2.5 標準偏差以上低い BMD として定義されます。」 -1 SD と -2.5 SD の間にある 2 番目のより高い閾値は、「骨量の低下」または骨減少症を表します [23]。

CKD-MBDは、リンの貯留とFGF23およびPTHのレベルの上昇によって始まり、骨格の完全性に対する有害なリバウンドを引き起こす全身性のミネラル代謝障害です。この疾患は、骨代謝回転、石灰化、および体積（TMV）の異常に関連する主要なCKD-MBDバイオマーカー（カルシウム、リン、ビタミンD、およびPTH）の変化を特徴としています。骨格外石灰化。およびアテローム性動脈硬化[29]。図 2 では、CKD-MBD の病因が図式化されています。

図 2. CKD-MBD の発症機序とその主な全身影響。 FGF23、線維芽細胞成長因子 23; P、リン。 PTH、副甲状腺ホルモン。 Ca、カルシウム

最後に、「腎性骨ジストロフィー」という用語は、TMV 分類に従って、骨生検 [30] を通じて CKD で診断できる骨疾患のさまざまな形態学的像を説明します。この場合、皮質骨が主に重要です[22]。線維性嚢胞性骨炎は、これらの骨格疾患の中で主なものであり、高い血清PTHレベルに起因する、耐性のある層状骨の代わりに線維性骨の生成を引き起こす高い骨代謝回転を特徴としています[22]。逆に、無力骨疾患では、骨芽細胞と破骨細胞の活性の低下により、骨代謝回転が低下することが一般的です。その結果、カルシウムを放出または貯蔵する骨の能力が損なわれ、カルシウムレベルが広範囲に変動します[24,25]。

25(OH)D の生理学的濃度は PTH 転写に阻害効果をもたらします [28]。続発性副甲状腺機能亢進症では、25(OH)D は PTH 産生に対して 1,25(OH)2D と相乗効果をもたらします [28]。

ビタミン D 欠乏症 (25(OH)D と 1,25(OH)2D の両方) は、CKD 人口に非常に多く見られます。以前、825 人の HD 患者の横断分析では、コホートの 78% がビタミン D (25(OH)D) 欠乏症であることが示されました (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

いくつかの研究では、遊離 25(OH)D と血清 PTH 低下との関連性が報告されています [31]。それにもかかわらず、そのような結論に達していない人もいます[32]。実際、25(OH)D レベルが生物学的に活性なビタミン D の総量を表すかどうかはまだ不明です。実際、コレカルシフェロールとカルシフェジオールの両方のサプリメントは、総遊離 25(OH)D レベルを増加させるのに効果的であり、血清PTHレベルの低下と関連している[33]。 CKD患者では、コレカルシフェロールを補給すると、プラセボと比較して血清25(OH)D濃度の有意な増加とPTHレベルの減少が示された[34]。最近では、Westerberg は、CKD ステージ 3 ～ 4 の患者に高用量のコレカルシフェロール (8000 IU/日) を投与すると、高カルシウム血症や高リン血症のリスクは増加せず、続発性副甲状腺機能亢進症の発症を予防できると報告しました [35]。

2017 KDIGO CKD-MBD ガイドラインでは、CKD ステージ 3 ～ 5a でまだ透析を受けていない患者の PTH レベルが進行性または持続的に高い場合、ビタミン D 欠乏症を矯正する必要があると示唆しています [19]。一般集団およびCKD患者ではビタミンD欠乏症の有病率が高いため、ビタミンD投与は二次性副甲状腺機能亢進症予防のための補助療法と考えることができます。さらに、ビタミン D には、上で説明したように、複数の多面発現効果と全身効果があります。二次性副甲状腺機能亢進症の発症を抑制するためにビタミンD補給を開始することの利点を裏付ける証拠は増えていますが、この目的でのビタミンD投与の効率を証明するには、さらに多くのランダム化比較試験が必要です。

5. ビタミンD療法の効果

複合体 25(OH)D とビタミン D 結合タンパク質の寿命が長いため (15 日間)、毎日、毎週、または毎月の投与計画が 25(OH)D レベルの回復に効果的である可能性があります [18、36、37] 。

現時点では、CKD において、ある栄養ビタミン D 製剤が他の製剤よりも好ましいという証拠はなく、栄養ビタミン D (エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、カルシフェジオール) と活性型ビタミン D (VDRA、VDRA、カルシトリオール、パリカルシトール）[14]。最新の報告では、CKD患者において、ビタミンDの栄養形態はPTH低下効果が乏しく、特に透析患者において、ビタミンD補給は副甲状腺機能亢進症の治療においてVDRAよりも劣っていることが示されている[14,27]。しかし、透析患者におけるコレカルシフェロールの補給は、25(OH)D レベルと 1,25(OH)2D レベルの両方の増加を引き起こし、これらの患者では腎外活動が顕著である可能性があることを示唆しています [14]。これらの効果は、ビタミンDの投与量、ビタミンD化合物の種類、研究期間、および調査対象集団によって異なります。

カンドゥラら。栄養ビタミン D は、カルシウムとリンのレベルに影響を与えることなく 25(OH)D レベルの増加につながるが、主に透析患者において血清 PTH レベルの低下 (41% 低下) を引き起こすことを報告しました [38-40]。ジーンら。は、続発性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を予防するための、透析前期間中の体系的な 25(OH)D 補給のプラスの効果について説明しました [41]。

ミネラル代謝に関して、ビタミン D は腎不全の進行や心血管疾患に関わる複数の影響を示しています。高用量のコレカルシフェロール投与は、血流媒介拡張、動脈硬化、ホモシステインとフォン・ヴィレブランドの血漿投与量によって測定される、CKDの小児における心血管パラメータと内皮パラメータを改善するようである[42]。それにもかかわらず、カラカスら。は、コレカルシフェロールの投与により、慢性透析治療を受けている患者における血流媒介拡張の割合が改善されることを確認した[43]。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤を使用している糖尿病性CKD患者において、天然ビタミンDを添加することによりタンパク尿が減少したことが報告されている[44]。 MeirelessらによるRCT。は、コレカルシフェロールが単球におけるCYP27B1およびVDR発現の上方制御を促進し、血清IL-6およびC反応性タンパク質レベルを低下させることを明らかにした[45]。最近のメタ分析では、Mann et al.ビタミンD補給が死亡率に及ぼす重大な影響は発見できなかった[46]。

2014年のコクラン分析では、ビタミンDが高齢者の参加者の全死因死亡率とがん死亡率を低下させる可能性があるという証拠が示されました。尿中カルシウム排泄の増加、腎不全、癌、心血管疾患、胃腸疾患、精神疾患、または皮膚疾患は、ビタミンD補給によって統計的に有意な影響は見られませんでした[47]。