貧血が腎臓病を引き起こす可能性があることをご存知ですか？

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パートⅡ：タンパク尿性慢性腎臓病は、赤血球の寿命、変形能、代謝の変化に関連しています

Rosi Bissinger、Travis Nemkov＆etal。

貧血の一般的な合併症です慢性腎臓病、患者の生活の質に影響を与えます。 鉄やエリスロポエチンの欠乏などのさまざまな要因の中で、赤血球（RBC）の寿命の短縮が貧血。 ただし、invivoRBC機能障害に関する機構データ腎臓病不足しています。 ここでは、慢性腎臓病に関連する開発について説明します貧血タンパク尿のあるマウス腎臓病ドキソルビシンの投与または誘導性ポドシン欠乏のいずれかから生じる。 両方の実験モデルで、貧血循環エリスロポエチンレベルの上昇および骨髄と脾臓の赤血球形成にもかかわらず、10日目に現れ、30日目に進行した。 両方のマウスモデルで循環するRBCは、形態の変化と浸透圧感受性変形能の低下を示し、RBC死の特徴である外側の原形質膜でのホスファチジルセリンの外在化が増加しました。 ドキソルビシン誘発マウスの20日目のRBCの蛍光標識腎臓病循環からの時期尚早のクリアランスを明らかにした。 両方のマウスモデルからのRBCのメタボロミクス分析は、レドックスリサイクル経路と膜脂質リモデリングプロセスであるLands'cycleの時間的変化を示しました。 タンパク尿を伴う貧血患者腎臓病循環ホスファチジルセリン陽性赤血球の割合が増加しました。

したがって、我々の観察は、変化したＲＢＣ代謝によって媒介される減少したＲＢＣ寿命、減少したＲＢＣ変形能、および増強された細胞死が、貧血タンパク尿腎臓病.

ホンオニクはCKD（慢性腎臓病）と貧血を治療することができます

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タンパク尿慢性腎臓病（CKD）患者貧血強化されたRBC死を表示するPSにさらされるRBCがヒトCKDでも発生することを確認するには（慢性腎臓病）、前述のように37、外来診療所で治療を受けた25人の患者の血液サンプルを分析しました。 ネフローゼ症候群を表すマウスモデルを最初の10日間はGFRを維持し、その後20日目以降はGFRを低下させてCKDを進行させるために（図1および補足図S2）、タンパク尿性CKDを表す原発性ネフローゼ症候群の患者10人を分析しました。 (慢性腎臓病) with preserved GFR (>1.73mあたり60ml/分²）およびCKDの15人の患者 (慢性腎臓病)ネフローゼ範囲のタンパク尿とGFRを伴う<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2.="" the="" patient="" characteristics="" are="" shown="" in="" table="" 1.="" kidney="" disease–associated="">貧血、ヘモグロビン濃度によって定義される<13.5 g/dl="" in="" men="" and=""><12 g/dl="" in="" women,="" was="" observed="" in="" 4="" of="" the="" 10="" primary="" nephrotic="" patients="" (red="" triangles="" in="" figure="" 7),="" whereas="" 14="" of="" 15=""> (慢性腎臓病)ネフローゼ範囲のタンパク尿とGFRの低下を伴う患者は貧血でした（図7a）。 後者のグループでは、血漿EPO濃度と網状赤血球産生指数は増加せず（図7bおよびc）、赤血球形成の減少と一致していました。 蛍光活性化セルソーティング分析では、原発性腎症患者および進行したCKDの患者は、PS曝露細胞の割合が高かった（平均1。0パーセント±0。3パーセントおよび1.4パーセント±{健康な被験者と比較した{11}}。7パーセント）（平均、0。6パーセント±0。1パーセント;図7d）。 原発性ネフローゼ症候群および進行性CKD患者におけるRBC細胞死 (慢性腎臓病)より高いレベルの活性酸素種（図7e）と増加したセラミドレベル（図7f）によって引き起こされました。 増加した細胞内カルシウム濃度は、進行したCKDの患者で発見されました (慢性腎臓病)（図7g）。

原発性ネフローゼ症候群および進行性CKDの患者からのヒトRBC (慢性腎臓病)マウスモデルで観察されたように、形態学的変化を示した（図4cおよび7j–lおよび補足図S4A）。 対照ではRBCの形態は正常でしたが、原発性ネフローゼ症候群と進行したCKDの貧血患者 (慢性腎臓病)患者の涙滴細胞（黒い三角形）と組織球（黒い十字）の数が増加しました（図7kおよびl）。 さらに、標的細胞は、貧血進行したCKDの患者 (慢性腎臓病)（赤い十字;図7kおよびl）。 なしの原発性ネフローゼ患者を含むすべての患者グループ貧血、球状赤血球の割合が増加しました（青い矢印;図7j–l）。

ヒトRBCの変形能を分析するために、赤血球変形能を実施しました。 健康な対照と比較して、最大変形能（EImax）は進行したCKDの患者で減少しました (慢性腎臓病)（図7h）; EImaxは、統計的有意性に達することなく、原発性ネフローゼ症候群の患者で低くなる傾向がありました（図7h）。 等張性でのパラメーターSS1/2、Omin、Ohyper、およびEImaxは、健康な対照、原発性ネフローゼ患者、および進行したCKDの患者の間で有意差はありませんでした。 (慢性腎臓病)（補足図S8A–D）。

図7| 貧血を伴うタンパク尿性慢性腎臓病（CKD）患者における赤血球（RBC）死。（a–c）（a）ヘモグロビン、（b）血漿エリスロポエチン濃度、および（c）健康な原発性ネフローゼ患者および進行性CKD患者における網状赤血球産生指数 (慢性腎臓病)。 （d–f）（d）ホスファチジルセリン（PS）に曝露するRBC、（e）ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（DCFDA）蛍光、および（f）RBC死に関連する因子としてのセラミド依存性蛍光のパーセンテージは、原発性ネフローゼ患者および進行したCKDの患者。 （g）細胞内カルシウム濃度は高度なCKDで増強された (慢性腎臓病)忍耐。 （h）エクタサイトメトリー測定により、進行したCKD患者のRBC変形能が明らかになった (慢性腎臓病)最大伸び指数（Imax）の低下によって示されるように、著しく損なわれました。 （i–l）May-Grünwald-Giemsa染色（パッペンハイム法）により、原発性ネフローゼ症候群患者の形態学的変化が明らかになりました（j）貧血および（k）貧血、および（l）進行したCKDの患者 (慢性腎臓病)（i）健康なドナーから得られたRBCと比較。 算術平均はSEMが表示されていることを意味します。 * P<{{0}}。05、** p=""><0。01、*** p=""><><0.0001は有意差を示しますグループ間。dep。、依存; gfr、糸球体濾過率;="" mfi、平均蛍光強度;="">

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討論

本研究は、につながる新しい病態生理学的メカニズムを明らかにする腎臓病-関連する貧血タンパク尿の2つのマウスモデルで腎臓病重度の障害がある腎臓機能。 私たちの研究は、これらのモデルでは、貧血これは、PSの曝露と食作用クリアランスの加速によって引き起こされるRBCの寿命の短縮の結果です。 興味深いことに、貧血刺激された赤血球形成にもかかわらず発達したこれらのマウスでは、RBC細胞死の増加によるRBC寿命の短縮が、これらの所見の代替説明である可能性があることを示唆しています。 CKDとは反対 (慢性腎臓病)患者貧血（図7）、両方のマウスモデルは血漿EPO濃度の増加によって特徴づけられました。 これは、おそらく間質に位置するEPO分泌細胞を免れるこれらのモデルにおけるEPO分泌能力の保存によって推測することができます。肝臓。 ただし、これらのモデルでのEPO分泌の増加は、RBC細胞死が腎疾患関連の病因の主要なプレーヤーであるという結論を無効にするものではありません。貧血。 それどころか、EPO分泌の増加による赤血球生成の刺激は、によって誘発されるRBC死の増加に対する代償メカニズムと見なすことができます。腎不全これらのモデルで。 これらの線に沿って、脾臓容積の増加に伴う髄外赤血球形成の増加が、貧血を伴う別のタンパク尿マウスモデルで最近観察されました38。

タンパク尿性CKDの患者 (慢性腎臓病)および付随する貧血、また、PSに曝露するRBCの割合の増加と、活性酸素種およびセラミドのレベルの上昇も観察されました。 これは、加速されたRBC死がの病因に関与している可能性があることを示唆している腎臓病-関連する貧血人間のCKDで (慢性腎臓病)。 血漿EPO濃度と網状赤血球産生指数は貧血のCKD患者では増加せず、赤血球形成の減少を示しており、これはRBCの死亡と協調して悪化すると予想されます。腎臓病-関連する貧血。 のEPO分泌が失われる理由肝臓人間のCKDで (慢性腎臓病)不明なままです。 驚くべきことに、GFRが正常なすべての患者が貧血、GFRが低下した患者はすべて貧血であり、長年にわたる高度なCKDの影響を示しています。 (慢性腎臓病)。 特に、CKDの相対的なEPO赤字 (慢性腎臓病)新しいクラスのプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を使用することで克服できます39。これは、EPO分泌低下の考えられる原因として酸素感知の乱れを示唆しています。

私たちのデータは、タンパク尿性腎症の両方のマウスモデルでRBCの変形性が低下していることを示しています。これは、細胞質のCa2þレベルの上昇に直接関係している可能性があります40。さらに、これらの細胞で代謝の再プログラミングが観察され、酸化ストレスと膜脂質のリモデリングが示されました。 CoAとアシルCoAはこれらのサンプルでは直接測定されませんでしたが、RBCではカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼによって積極的にアシルカルニチンに変換されます36。後者の化合物クラスの蓄積レベルは、これらの代謝物が容易に輸送されないため、腎症におけるこれらのメカニズムの活性化を示しますRBC膜41。さらなるサポートとして、遊離脂肪酸の増加と遊離カルニチンの減少と並行して、RBCによって取り込まれ代謝される43パントテネートを含むCoA前駆体の両方のモデルでの蓄積が観察されました。 興味深いことに、これらの変化は細胞内Ca2þの超生理学的レベルに関連して発生することを以前に発見しました。 16これらの結果はエクスビボで生成されましたが、ここではインビボで同様の応答を報告します。 さらに、アシルカルニチンは膜特性を直接調節することができ44、RBC変形能45、ならびに浸透圧および酸化溶血と相関します46。非抱合型遊離カルニチンは、膜タンパク質間の相互作用の媒介を通じて膜変形能を促進します47。おそらくアシルカルニチンの生成のための消費の増加が原因で、腎症のマウスからの赤血球では、並行して観察されたレオロジーパラメータの障害に寄与する可能性があります。

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私たちの調査結果は、ネフローゼ範囲のタンパク尿と、より重要なことに、重度の発症の両方に関連している可能性がある、DINとポドシンの両方の欠乏を伴うマウスのRBC死につながる一般的なメカニズムを示唆しています腎不全20日目以降に観察されたマウスモデルで。 人間では、高度なCKD (慢性腎臓病)GFRが低下すると、貧血、48およびRBC死の刺激は、尿毒症環境に関連している可能性があります。 高度なCKDではそれを認めなければなりません (慢性腎臓病)、多くの要因と混乱が関与し、促進する可能性があります腎臓病-関連する貧血。 RBC死の刺激に対する重度のタンパク尿の寄与は不明なままですが、証明されていませんが、トランスフェリンやRBC代謝を調節する他の因子など、尿中に失われる要因が関与している可能性があります49。腎臓病-関連する貧血鉄またはEPO置換による赤血球形成の増加に焦点を当てています50。経口低酸素誘導因子タンパク質安定剤の適用による51、または経口または静脈内鉄投与による52。ただし、これらの治療はRBCによる死亡の増加を考慮していません。 血液透析および腹膜透析患者を対象とした以前の横断的研究では、PSに曝露するRBCの割合が高い患者は、より高いEPO用量で治療されることがわかりました14。したがって、RBC細胞死の改善は、治療腎臓病-関連する貧血。 これに関連して、RBC細胞死に対するさまざまな薬剤の阻害効果53には、さらなるヒトおよび動物の研究が必要です。

結論として、細胞代謝の変化は、RBCの機能不全、RBCの死の増強、したがって貧血タンパク尿性CKDのマウスモデル (慢性腎臓病)、血清EPOレベルの上昇にもかかわらず。 この研究の結果は、貧血CKDに関連 (慢性腎臓病)人間で。 開示記事の内容とは関係ありませんが、ADAとTNはOmix Technologies、Inc.の創設者です。他のすべての著者は競合する利益を宣言していません。 データステートメントデータは、合理的な要求に応じて利用可能になります。

腎臓病と貧血の治療：cistanche

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