メラトニンはミトコンドリアでどのように神経保護の役割を果たすことができますか？
Mar 29, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2、Gregory M. Brown1,3、VanessaF.Gonçalves1,2,3、James L. Kennedy1,2,3
概要
メラトニンは、体中のさまざまな組織に高濃度で見られる古代の分子です。 2つのプールに分けることができます。 1つは松果体によって合成されて血液中に見られ、もう1つはさまざまな組織によって合成されてこれらの組織に存在します。 松果体のメラトニンレベルは概日リズムを示しますが、組織のメラトニンは示しません。 何十年もの間、メラトニンは睡眠の促進と維持に関係しています。 より最近では、証拠は、それが神経保護においても重要な役割を果たすことを示しています。 レビューの冒頭で、この文献を要約します。 両親媒性の多面発現性インドールアミンとして、メラトニンは直接作用と受容体介在性効果の両方を持っています。 たとえば、メラトニンは、invitroおよび動物モデルの両方で抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャーとしての効果を確立しています。 これは、ミトコンドリアにおけるメラトニンの顕著な役割でも明らかです。これについては、次のセクションで説明します。 メラトニンは、細胞の原動力であるミトコンドリアで合成され、取り込まれ、濃縮されます。 ミトコンドリアは、ミトコンドリアの酸化的代謝の副産物としての活性酸素種の主要な供給源でもあります。 私たちのレビューの最後のセクションでは、老化と精神障害におけるメラトニンの潜在的な役割を要約しています。 松果体と組織のメラトニンレベルは両方とも年齢とともに低下します。 松果体メラトニンは、精神障害に苦しむ個人で減少します。 メラトニンが神経保護剤として作用する能力は、神経変性疾患の症例の潜在的な治療法となる可能性があるため、分子の新しい探索の道を開きます。
序章
メラトニンは両親媒性の多面性インドールアミンであり、血液または脳脊髄液（CSF）から組織や細胞に、また血液脳関門を通過して容易に通過できます。
何年もの間、循環メラトニン睡眠を促進し、睡眠を維持し、概日時計をリセットし、自走概日リズムを同調させることでよく知られています1–7。 でも、メラトニンそしてその誘導体は現在、フリーラジカルスカベンジャーおよび抗酸化剤として非常に強力な効果があることが認識されています8。 メラトニンは体内に非常に広く存在しています。
通信：ジェームズL.ケネディ（jim.kennedy@camh.ca）
1カナダ、オンタリオ州トロント、中毒および精神衛生センター、キャンベル家族精神衛生研究所、分子脳科学研究部門
2トロント大学医学研究所、トロント、オンタリオ州、カナダ著者情報の完全なリストは、記事の最後にあり、ほとんどすべての組織で、合成酵素であるアリールアルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ（AANAT）とアセチルセロトニンO-メチルトランスフェラーゼが利用できます。 （ASMT）が見つかりました9。 ミトコンドリアは体の原動力であるため、酸化的リン酸化を介してATPを合成し、メラトニンOrganelle10で検索され、見つかりました。 実際、齧歯類の母体卵母細胞からのミトコンドリアは合成することができますメラトニンセロトニンから、これはミトコンドリアが母性由来であるという事実と一致しています11,12。 したがって、この強力な抗酸化物質は、体の主要なフリーラジカル源に重要な保護的存在を持っています13–15。
の概要を簡単に説明することを目的としていますメラトニンとその神経保護ミトコンドリアのメラトニンに重点を置いた役割。 ミトコンドリアが老化過程に関与していることを示す証拠が多すぎることや、精神障害16のために、以下の簡潔な議論を提供します。メラトニンのこのレビューを締めくくる老化と精神障害の要因とマーカーとしての潜在的な役割。
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メラトニンの歴史と概要
メラトニンバクテリア、植物、カビに見られる古代の分子です17。 さまざまな種で、ホルモンの役割のヒントの前に、それは局所的な調節機能を持っていました18。 爬虫類や鳥類では、目などいくつかの場所に存在していました。 光の存在のセンサーとして機能した3番目の顱頂眼は、メラトニンを含む眼の1つでした19。
哺乳類では、原始的な第三の目が松果体に進化したという証拠があります20。 それは神経リンクによって光感知システムにリンクされたままでしたが、その後神経内分泌信号によってその情報を渡します、メラトニン。 体組織では、強硬腺、網膜、視床下部、肝臓、結腸、消化管全体、免疫系など、多くの組織に高濃度で見られます9,19,21–25。 これらの2つのシステム、ホルモンと組織は別々のプールです。 胃腸組織レベルは血中レベルとは無関係であることが1980年以来知られています。 松果体切除術は組織レベルを低下させませんが、事実上すべての血中レベルを廃止します23,26。 1つのプールは松果体で合成され、もう1つのプールは事実上すべての人の組織に存在します9,27–29。 組織メラトニンのプールは、松果体に由来するものよりもはるかに大きい（10〜400倍）26,30,31。
松果体メラトニン血漿および血清のレベルは概日リズム（約24時間）を示し、レベルは日中は消失し、暗期には増加し、午前2時から4時頃にピークに達し、その後再び低下します32–34。 の合成と分泌メラトニン視交叉上核（SCN）、体のマスタークロックによって制御されます。 SCNには、自己完結型の転写-翻訳ネガティブフィードバックループで緩く24-hサイクルで相互作用する遺伝子のセットが含まれています35,36。 SCNを損傷すると、内因性メラトニンの律動性が失われ、外因性メラトニンがシステムを再同期できなくなります37,38。 このリズムは、網膜から網膜視床下部路を介した入力による明暗（LD）サイクルと同期しています。これは、内因性光感受性神経節細胞（IPGC）の小さなセットから生じます。 これらのIPGCには、青色スペクトルの光に特に敏感な光色素メラノプシンが含まれています。 これらのニューロンは、LDサイクルに関する情報を、SCN、瞳孔応答を調節する領域、および睡眠と覚醒のシステムに伝達します39。 松果体への投射は、最初は視床下部室傍核の自律神経セクションへの多シナプスであり、次に上部胸椎中外側細胞柱への投射につながります。 そこから、節前交感神経ノルアドレナリン作動性線維は上頸神経節に移動し、節後線維を松果体に送り、こうして開始します。メラトニン合成。 AANATには、N-アセチルセロトニンを生成するための非常に迅速な反応があり、夜間に10〜100-倍に増加します40。 次に、その物質は酵素ASMT [以前はヒドロキシインドールO-メチルトランスフェラーゼ（HIOMT）と呼ばれていました]41によってメラトニンに変換されます。メラトニン貯蔵されておらず、主に卵白に結合している血流に直接分泌されます。
メラトニンCSFでの測定は、第三脳室の含有量が側脳室よりも高いだけでなく、血漿よりも高いことを示しています。これは、脈絡叢の血液からだけでなく、松果体からCSFへの直接流入があることを示しています42、 43。
リンクされた2つのG1-タンパク質メラトニン受容体MT1とMT2は知られています44,45。 他のG1-タンパク質共役型受容体（GPCR）と同様に、それらはしばしば二量体として結合します。 ヘテロダイマーMT1/MT2はMT1のホモダイマーと同じくらい頻繁ですが、MT2のホモダイマーはほとんど4-倍一般的ではありません。 3番目の受容体であるGPR-50は、45％の関連性がありますが、結合しない配列を持っていますメラトニン。 ただし、MT1とヘテロダイマーを形成して廃止します
結合するため、機能的に重要な場合があります。 しかし、4番目の関連する哺乳類メラトニン結合部位が見つかりました。 メラトニンに対してピコモル濃度ではなくナノモル濃度であり、ハムスターの腎臓におけるキノンレダクターゼ2型の類似体として特徴付けられています46。 MT1受容体とMT2受容体の両方がSCNに存在します。 MT1は発火を抑制しますが、どちらも位相シフトを引き起こし、GABAA機能を特異的に調節する可能性があります47,48。 MT1受容体とMT2受容体はどちらも脳内に広く分布しており、レム睡眠とノンレム睡眠、不安、警戒において、急速眼球運動（REM）と機能が異なるようです49–53。 両方の受容体は体の他の多くの部分にも見られ、メラトニンのいくつかを仲介/活性化することが示されています神経保護効果54,55。
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メラトニンと神経保護
サポートする十分な証拠がありますメラトニンの神経保護における役割。 この概念は、Tanetalによって最初に確立されました。 （1993）56フリーラジカル、より具体的には、invitroでヒドロキシルラジカルを除去する能力を発見した56。 メラトニンがフリーラジカルを除去できるという概念は、invitroと動物モデルの両方を使用してさらに示されました57,58。 実際、動物実験では、メラトニンが虚血後の再灌流中と頭の外傷後の両方でフリーラジカルを除去するのに効果的であることがわかっています59,60。 の時間は注意する必要がありますメラトニン頭部外傷を治療する場合、投与は重要です。 メラトニンは、外傷後最初の2時間以内にメラトニンが投与された場合、酸化ストレスのマーカーであるマロンジアルデヒドのみを減少させます。 怪我が発生してから8時間または48時間後に与えられた場合、メラトニンマロンジアルデヒドレベルを上昇させるだけですが、理由は不明のままです60,61。 興味深いことに、Zangetal。 （1998）62は、ヒドロキシルラジカルで結果を再現することができませんでした。 彼らは、この否定的な発見は、実行されたすべての実験が過酸化水素の存在下で行われたためであり、メラトニンは用量依存的なスカベンジャー62であると仮定しています。しかし、メラトニンレベルを上げるとスカベンジャー能力が向上します62。
血清メラトニンまた、抗酸化能力を示すことが示されているため、抗酸化能力のピークはメラトニンの急増に依存しています63。 抗酸化能力はまた、うつ病性障害のある人の神経認知に重要な影響を与える可能性があります64–66。
メラトニン免疫系全体にも見られ、現在では免疫調節剤でもあることが知られており、1つは二重作用を持っています67。 一方では、それは外来侵入に対する免疫を高め、他方では、それは組織応答を調節し、炎症誘発性サイトカインをダウンレギュレートし、抗炎症性サイトカインをアップレギュレートします。メラトニン動物と子供の敗血症の両方で罹患率と死亡率を改善することが示されています68。 また、安全マージンが非常に大きいことが示され、動物では、経口または皮下投与した場合に投与が致命的となることは一度もないため、LD50は無限大であると言われています68,69。
最近の包括的なレビューで、それが指摘されましたメラトニン受容体依存性および非依存性の両方の経路を介して作用し、神経変性から保護します55。 たとえば、非特異的MT1 / 2受容体アゴニストであるアゴメラチンは、大うつ病性障害（MDD）の治療に使用され、睡眠パターンを改善し、概日リズムを正常化します54,70,71。 加えて、
の管理メラトニン脳灌流後のMT1/2ノックアウトマウス（限局性脳虚血を誘発するため）は、梗塞体積の減少によって測定されるように、ある程度の神経保護をもたらしました72。 メラトニン受容体はまた、神経変性から保護する上で重要な役割を果たす可能性があります。 ヒトSH-SY5Y細胞株（アルツハイマー病と同様のタンパク質発現を示す）では、メラトニン投与が-セクレターゼ部位APP切断酵素1を阻害することが示されました。
（BACE1）およびプレセニリン1（PS1）の発現、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ10の増加
（ADAM10）、それぞれがアルツハイマー関連アミロイドペプチドの形成に関与しています。 BACE1、PS1、およびADAM10で見つかったすべての変化は、受容体を介したものでした。 の前にGタンパク質阻害剤を投与するメラトニン治療はメラトニンの効果を廃止しました。 これは、メラトニンメラトニンの活性化を介して神経変性を阻害する受容体73。 しかし、受容体を介したものは豊富にあります神経保護最近他の場所で十分にレビューされている効果（参考文献74,75を参照）なので、レビューの残りの部分はミトコンドリアを介した作用に焦点を当てます。
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メラトニンとミトコンドリア
重要なのは、メラトニンディスプレイ神経保護フリーラジカル捕捉能力を介したミトコンドリアへの影響。 たとえば、メラトニンの投与は、ROS76によって誘発される可能性のあるミトコンドリアDNA（mtDNA）の損傷から保護することが示されています。 妊娠中の母親のラットにメラトニンを投与すると、胎児の脳内の抗酸化マーカーであるグルタチオン（GSH）ペルオキシダーゼの活性も増加します77。 脳や肝臓に見られるミトコンドリアには、メラトニンが大量に含まれています23,78。 マーティン等。 （2000）79は、ラットの脳と肝臓のミトコンドリア膜に100ナノモルのメラトニンを投与すると、血漿中のレベルの100倍のミトコンドリア内レベルが生成されることを発見しました。 ROSの生成におけるミトコンドリアの役割を考えると、メラトニンの最高濃度がミトコンドリアにあることは理にかなっています。
ミトコンドリアの酸化的代謝の部位。 これは、メラトニンが最も高い部位で最大量のROSと酸化ストレスが発生することを意味し、したがって、これらのフリーラジカルのスカベンジャーとして機能するのに理想的な位置にあります23。
ミトコンドリア内の高レベルのメラトニンは、（1）オリゴペプチドトランスポーター（PEPT1 / 2）および/または（2）ミトコンドリアが自身を合成していることに起因する可能性があるとの仮説が立てられています。メラトニン78。 実際、最近の研究では、2つの酵素が関与していることがわかりましたメラトニン合成、AANATおよびASMTは脳ミトコンドリアに存在していました10,12,13,80。 ただし、ミトコンドリアのメラトニンレベルは飽和点に達しているように見えることに注意することも重要です23。 メラトニンが飽和状態に達することができる場合、それはそのフリーラジカル捕捉活性も最大に達することができることを意味しますか？ 私たちの知る限り、これはまだ調査されていません。
その抗酸化作用に加えて、メラトニン抗酸化酵素の活性を促進し、酸化促進酵素を減少させます78。 抗酸化酵素の一例は、メラトニンによって合成が刺激されるGSHです81。 抗酸化酵素であるスーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）の活性は、メラトニンSOD2を脱アセチル化して活性化するサーチュイン3（SIRT3）の活性を促進することにより82,83。 反応性の高いROSの半減期は非常に短いため（たとえば、–OH、10 -9秒）、隣接する分子を酸化する前に非常に短い距離を移動することに注意してください81。 したがって、メラトニンとその二次的効果の場合のように、ミトコンドリアのROS産生部位と抗酸化剤とスカベンジャーの並置は、それらが非常に効果的であるために不可欠です。
メラトニンのミトコンドリアへの影響は、MT1/2受容体を介して直接媒介することができます。 たとえば、脳虚血後にアゴメラチンでラットを治療すると、核因子赤芽球2-関連因子2（NRF2）84が増加するため、脳内のROS産生が減少し、抗酸化作用が高まり、神経細胞のアポトーシスが減少します。メラトニンNRF2を活性化します。これは、抗酸化防御と炎症反応に関与する遺伝子のコレクションの発現を制御するため、ROSに対する防御メカニズムと見なされています85–88。 メラトニン治療は、網膜色素上皮細胞の過酸化水素によるアポトーシスとミトコンドリアの損傷を、メラトニンMT1受容体を介して89。 注目すべきことに、メラトニン受容体MT1がミトコンドリア外膜に存在し、メラトニンがその受容体に作用してストレスを介したシトクロムCの放出を阻害し、それによって別の神経保護メラトニンの特性10。
潜在的なバイオマーカーとしてのメラトニンレベル？
不運にも、メラトニンレベルは生涯を通じて一定に保たれないか、変更される可能性があります。 これは、加齢中および精神障害のある個人に見られます90–92。 これらについては、以下で説明します。
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加齢と加齢に伴う認知機能の低下
実質的な文献は次のことを示していますメラトニンレベルは92〜96歳で低下することが知られています。 したがって、これらの変化に起因する推定効果は、メラトニンのいずれかのプールの変化に関連している可能性があります97,98。 尿分析では、平均して、20〜39歳の個人が、メラトニンの一次代謝産物である6-スルファからメラトニン（6SMT）まで約12マイクログラムを排泄し、これが着実に約6ugに減少したことがわかりました。 8094以上。実際、それはその日中に発見されましたメラトニンCSFのレベルは15歳から5092歳の間に約半分に低下します。寿命全体を見ると、夜間の血清メラトニンレベルは生後6か月間は低く見え、その後1〜3歳でピークに達します。 15〜20歳までに、平均してメラトニンレベルの80％の低下をすでに経験しており、この低下は老年期（70〜90歳）まで続いています95。 若い人はまた、年配の人よりも睡眠の後半にメラトニン分泌のピークを経験します99,100。 おそらくこれは、メラトニン分泌が参加者の習慣的な就寝時間と相関しているためです。 別の研究では、夜間の血清メラトニンレベルが個人間で大幅に異なることがわかりました<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">
間の相関関係がある場合もありますメラトニンレベルと老化はまったく見られませんでした。 Zeitzeretal。 （1999）101は、血漿中の彼らの否定的な発見は、彼らの若い参加者と年配の参加者の両方が広範な健康診断を受け、他の研究によって文書化されていないステップである診断、投薬、ニコチン、アルコール、カフェインがなかったためであると仮定しています。 Zeitzerらによる研究。 （1999）101には、18歳から81歳までの個人のみが含まれていましたが、他のほとんどの研究には、その年齢範囲外の個人が含まれていました93,94,96。 この研究のすべてについて注意すべきことの1つは、メラトニンのレベルは人によって異なり、これらの研究はすべて断面設計を利用していることです102–105。 この人から人への変異は、遺伝学によって部分的に説明されるかもしれません106。
動物実験では、加齢に伴う変化はメラトニン松果体に由来しますが、組織のメラトニンにも含まれます。 AANATとASMTのmRNA活性の低下がinsituで発見されました107。 減少したAANAT
mRNAレベルは12-月齢のラットの脾臓と肝臓で明らかでしたが（3-月齢のラットと比較して）、ASMTレベルの低下は脾臓にのみ存在しました。 両方の酵素のmRNA発現レベルの増加が心臓で見られました。 さらに、AANAT酵素活性の増加が肝臓と腎臓で見られ、これは代償メカニズムである可能性があると著者らは示唆しています107。
ハーマンによって提案された老化のフリーラジカル理論によると、フリーラジカル反応は、核DNAやmtDNA108への損傷を含む酸化的変化を介して老化プロセスに寄与するROSなどのフリーラジカルを生成します。 mtDNAは、ミトコンドリアの機能障害とアポトーシスにつながる可能性のある酸化ストレスに対して3倍の影響を受けやすくなっています109。 これは、mtDNAがヒストンを欠いており、電子伝達系に近接しているためです110。 などの酸化防止剤メラトニンミトコンドリアに見られるその他のもの（GSHペルオキシダーゼなど）は、フリーラジカルを直接除去するか、フリーラジカルまたはその中間体を間接的に代謝して中和するために開発された防御であり、これにより、フリーラジカルが引き起こす可能性のある有害な影響を防ぎます110–113。 ミトコンドリア転写因子Aなどの他の因子も重要かもしれませんが15。 残念ながら、老化はメラトニンの低下と並行して総抗酸化能の低下にもつながります63。
老化のもう一つの頻繁な結果は、認知機能の低下です。 この認知力の低下は、酸化ストレスの増加と松果体の減少の両方に関連しています。メラトニンレベル。 たとえば、最近の研究では、ベースラインでGSHのレベルが低下していることがわかりました。これは、酸化ストレスが大きく、4年間で実行機能が低下していることを示しています114。 別の研究では、認知症の人は血漿の概日曲線の平坦化を経験しましたメラトニン同じ年齢の精神的に健康な個人と比較したレベル115。 さらに、夜行性血漿メラトニンミニメンタルステート検査116によって決定されたように、ピークは認知障害と有意に関連していた。 唾液の違いも報告されていますメラトニンレベル。 Walleretal。 （2016）ドラフトボードインテリジェンススコアに基づいて117人の個人を分離しました。 スコアが著しく高い個人は認知機能が高いグループとして分類され、スコアが低い個人は認知障害のあるグループとして分類されました。 24-時間にわたって収集された唾液サンプルを使用して、彼らは午前4時の夜行性メラトニン反応の中央値が認知障害のあるグループで有意に低いことに気づきました。 ただし、他のどの時点でも大きな違いはありませんでした117。 その場合、問題は次のようになります。外因性メラトニンは有益でしょうか？ 質問に直接答えることはできませんが、動物モデルからいくつかの洞察があります。 たとえば、ホルムアルデヒドにさらされたマウスは、認知機能障害に苦しみ、酸化ストレスの増加を経験します。これは、ROSのレベルが高く、GSHが50％減少し、内因性メラトニンが減少することで示されます。
でも、メラトニン治療は、GSHの低下を改善し、メラトニンレベルを回復し、認知機能を改善することができました118。 まとめると、この証拠は、年齢に関係なく、認知機能低下中のメラトニンの低下と酸化ストレスの増加を裏付けています。 また、外因性メラトニンがこれらの変化と戦うのに有益である可能性があることも示唆していますが、この問題についてのさらなる研究が必要です。 より最近の研究では、メラトニンとニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を別々に、または一緒に使用すると、加齢に伴う認知障害が逆転し、加齢ラットの前頭前野と海馬で生成されるミトコンドリアのROSが減少しました119。 NMNは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの前駆体であり、OXPHOSで極めて重要な役割を果たします。 全体として、文献は、メラトニンの減少と酸化ストレスの増加との関係は複雑なものであり、さらなる研究が必要であることを示唆しています。
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精神障害
このセクションでは、松果体に関する文献を確認しますメラトニン。 私たちの知る限り、精神障害における組織メラトニンレベルに関する研究はまだありません。
大鬱病性障害
何十年もの間、夜行性が減少しましたメラトニンレベルは血清と血漿の両方で報告されており、MDDの個人では夜間の分泌が少ないことを意味します120–123。 しかし、ある研究では朝のレベルにも一貫性がなく、2番目の研究ではMDDの個人で実際に増加していることがわかりました121,124。 健康な人では、夜間のメラトニンレベルの低下は、レム睡眠の変化を含む睡眠の質の低下に関連しています125。 興味深いことに、これらの変化した睡眠パターンは、MDD患者にも見られます126。
変更なしメラトニンCSFのレベルはMDD患者で確認されています2124
統合失調症
最近のメタアナリシスを含むいくつかの研究では、統合失調症の人は、向精神薬治療を受けているかどうかに関係なく、血清と血漿の両方で夜間メラトニンが減少していることが報告されています127-131。 平均血清レベルの低下は、24時間全体を通して明らかです128。 有効前と有効後の抗精神病薬治療のレベルを比較すると、抗精神病薬は夜行性を変化させませんでしたメラトニン分泌129。 注目すべきは、4つの肯定的な研究のうち3つには、慢性統合失調症の個人のみが含まれていたことです。 慢性統合失調症の人と精神病症状を経験し始めたばかりの人の両方を対象とした1つの研究では、症状が始まったばかりのグループは、慢性的な病気の人と比較して夜間分泌が増加していることがわかりました127。 Afonsoらによる4番目の研究。 （2011）132は否定的な所見を示したが、統合失調症の個人のグループが苦しんでいるかどうかについては述べていなかった
（1982）127は、体重もメラトニン分泌。 実際、体重を共変量として使用した場合、症例と対照の間のメラトニンレベルの差はわずかになりました127。 興味深いことに、統合失調症の人とMDDの夜間の血漿レベルを比較すると、MDDのレベルは統合失調症で見られるレベルよりも低いことがわかりました130。 CSF133のメラトニンのレベルに違いはありませんでした。 睡眠におけるメラトニンの役割と統合失調症患者の最大78％が経験する睡眠パターンの変化を考えると、統合失調症との関連でのメラトニン研究は重要である可能性があります125,134。
双極性障害（BD）
BD患者の血漿メラトニン濃度に関する初期の研究は、変化がないことを示唆しました135。 しかし、予備的な証拠は、現在、24-時間以内のすべての時点でBD患者の血清メラトニンレベルが低下していることを示唆しています。 さまざまな気分状態で研究した場合、午前1時（メラトニン開始のピーク）および早朝の健康な対照と比較して、抑うつ状態のBD個人のメラトニンレベルの有意な減少が報告されました。 メラトニンレベルは、午前1時に健康な対照と比較して正常な患者でのみ減少しましたが、躁病患者と健康な対照を比較した場合、変化は見られませんでした。 6SMTのレベルにも基づいて、尿中メラトニンレベルの変化は認められませんでした136。 最近の研究では、唾液とCSF中の夕方のメラトニンレベルの低下が確認されていますが、研究では血中の結果を再現することができませんでした124,137。
実際、唾液中のメラトニン分泌は、MDD137と比較して、BDの青年および若年成人の習慣的な入眠時にほぼ2倍低かった。 メラトニンレベルの低下は、部分的には、
炎症性サイトカインであるインターロイキン-6のレベルが上昇し、モノアミンオキシダーゼAが誘導され、メラトニンの前駆体であるセロトニンの分解が増加します138,139。
確実に言うことはできませんが、議論された3つの精神障害の中でメラトニンが減少したことの1つの潜在的な説明は、遺伝的差異である可能性があります。 より具体的には、メラトニン合成。 重要な2つの遺伝子は、セロトニンをメラトニンに変換する酵素をコードするAANATとASMTです。 ソリアら。 （2010）140は、AANATの2つのマーカー、rs3760138とrs4238969を特定しました。どちらも、うつ病患者（単極性および双極性障害の個人を含む）と健常対照者の間で対立遺伝子と遺伝子型（優性モデル）の頻度分布の違いがあります。 3つのハプロタイプも特定されました。そのうちの2つはうつ病に対して保護的であり、1つは感受性ハプロタイプでした140。 他の研究では、ASMTのマーカーは、rs4446909の「AA」遺伝子型やrs5989681の「GG」遺伝子型がポーランド系の個人の2つのサンプルの保護遺伝子型であるなどのうつ病にも関連付けられています141,142。 この研究では、ASMTの血中mRNA発現レベルの差も報告されており、rs4446909の「G」対立遺伝子またはrs5989681の「G」対立遺伝子を持つうつ病の症例ではmRNA発現レベルが低下しました141。 BDでは、ASMTのマーカー（rs4446909の「G」、rs5989681の「G」、およびrs56690322の「A」）の症例と対照の間に対立遺伝子の違いが確認されましたが、独立した複製サンプルではrs4446909の所見のみが有意でした。 すでに述べた3つのマーカーとrs6644635を使用した保護ハプロタイプも特定されました。 rs4446909の「GG」遺伝子型を持つ個人は、より低い酵素活性とmRNAレベルを示しました143。
この時点では、組織のどの研究が明確ではありませんメラトニンこれらの患者グループで明らかになる可能性があり、私たちは彼らの潜在的な臨床的重要性についてのみ推測することができます。 ただし、メラトニン合成遺伝子の変更は、両方の既知のプールに影響を与えると予想されます。メラトニン同様の方法で。
結論
というのは疑いようのないことだメラトニンは非常に用途の広いインドールアミンであり、体内でさまざまな役割と機能を持っています。 ホルモンとしてのそのよく知られた役割に加えて、脳と体の神経保護剤、免疫調節剤、さらには抗酸化剤としてのその役割を支持する多くの証拠が出されています。 これらの研究のいくつかの概要を説明しました。 簡単にするために、図（図1）を作成して、神経保護の性質メラトニンこのペーパーでレビューしました。 The神経保護効果メラトニンの表示は、受容体に依存しない経路と依存する経路の間で類似しています。 どちらの経路も、抗酸化防御を促進し、フリーラジカル捕捉能力を持ち、ミトコンドリアを保護することができます。メラトニン投与はまた、受容体に依存しないまたは依存する方法でその効果を引き出すことができる。 さらに、メラトニンについて発見されたこの新しい役割のために、さまざまな状況下でのバイオマーカーとしてのメラトニンの影響を調査することが重要です。
膨大な量の文献に基づいて、松果体と組織の減少メラトニン老化のバイオマーカーのようです。 松果体メラトニンの減少はまた、精神障害のバイオマーカーであるように思われ、少なくともこのレビューで議論されている3つ（MDD、統合失調症、およびBD）であり、老化に類似した神経変性プロセスの存在を示している可能性があります144。
精神医学で懸念されるのは、現在の診断基準は、さまざまな病理学的特徴を持つカテゴリーの患者をまとめたものです。 これらの障害のサブタイピングは、以下を含む病態生理学的システムを取るために行われるべきです。メラトニン治療を洗練し、調整するために考慮に入れます。 減少の原因は少なくとも3つありますメラトニン：上記の主要なメラトニン合成遺伝子の変化。 ストレスの増加と炎症性サイトカインによるセロトニンの利用可能性の低下は、トリプトファンをキヌレニン経路に導き、通常の睡眠時間中の光曝露を増加させます65。 これらは、一部の患者に見られる神経保護を低下させる可能性があります。 損傷を与える変性を避けるために、神経保護を回復するための治療としてメラトニンを投与することができます。
そのため、今後の研究では、関与する遺伝子の変異を調べることをお勧めしますメラトニン合成（例えば、ASMT）、特にこの精神医学的集団における認知障害の出現に関連して140–143。 さらに、夜間の6SMTレベルの測定値は、夜間の全身の推定にも関連する可能性があります。メラトニンその生産と廃棄の両方を介して。 これは、尿の最初の朝のサンプルを取得し、6SMTレベルを決定し、それをクレアチニンの濃度に正規化することによって達成できます。 さらに、神経保護の悪化を防ぐことを目的として、メラトニンが減少した患者に対して治療試験を容易に行うことができます。
最後に、ミトコンドリアのメラトニンレベルは血中に見られるレベルよりも約100倍高いです。 いつメラトニン、そしてその後、その保護作用が欠如しているため、酸化的損傷は著しく高い79。 したがって、フィールドはこの強力な役割にもっと力を注ぐ必要がありますメラトニンたとえば、メラトニンの代謝物のレベルとミトコンドリア機能障害または酸化ストレスのマーカーとの相関関係を調べることにより、酸化的代謝を制御します145。
謝辞
フレデリック・バンティングとチャールズ・ベスト・カナダ大学院奨学金博士賞（LMMB）、BBRF / NARSAD若手研究者助成金、鉱夫のランプ革新基金、マクラフリンセンター加速器助成金、ラリー、ジュディタネンバウム家族財団。
著者の詳細
1カナダ、オンタリオ州トロントのセンターフォーアディクションアンドメンタルヘルス、キャンベルファミリーメンタルヘルス研究所の分子脳科学研究部門。 2カナダ、オンタリオ州トロントのトロント大学医学研究所。 3カナダ、オンタリオ州トロント、トロント大学精神科
利害の対立
著者は、競合する利害関係はないと宣言します
