肝臓の自然免疫を回避するには? ウイルスの物語
May 31, 2023
概要
肝炎ウイルスは、宿主内での生存を目指す終わりのない探求の中で、肝臓の自然免疫に対抗する数多くの方法を開発してきました。 このレビューでは、これらのウイルスが (i) 肝臓で確立する (受動的侵入または免疫認識からの能動的回避)、および (ii) 自然免疫応答を能動的に阻害する (つまり、パターン認識受容体の発現の調節や、またはシグナル伝達経路、インターフェロン応答の調節、および免疫細胞数または表現型の調節）。
インターフェロンは重要な免疫調節因子であり、さまざまな免疫細胞や分子を活性化することで体の免疫力を高めることができます。 しかし、インターフェロンは、体温の上昇、疲労、食欲不振、その他の副作用などのインターフェロン反応を引き起こす可能性もあります。
したがって、インターフェロンを治療に使用する場合は、その免疫調節効果を最大限に高め、副作用の発生を減らすために、投与量と使用タイミングを適切に調整することに注意する必要があります。 また、体の免疫力を高めることでインターフェロン反応の発生を抑え、治療効果をより高めることができます。 したがって、インターフェロン治療が必要な患者にとって、十分な栄養を維持し、体の抵抗力を高め、生活と仕事を合理的に整えるなどの健康的なライフスタイルは、免疫力を向上させ、副作用を軽減するために重要な役割を果たします。 この観点からも免疫力を高める必要があります。 シスタンケには抗ウイルス作用や抗がん作用もあり、免疫系の戦う能力を強化し、体の免疫力を向上させることができるため、免疫力を大幅に向上させることができます。
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キーワード
抗炎症、肝臓ウイルス、自然免疫、インターフェロン、肝臓、MHC、NF-κB、炎症誘発性、PRR。
1|導入
肝臓は、主に (i) 汚染された体液、(ii) 感染した蚊に刺され、(iii) 汚染された食品、および(iv) エアロゾル。 このレビューは、肝臓で複製する肝炎ウイルスに焦点を当てます。 肝臓の細菌感染および寄生虫感染については、別の場所で議論されています1、2。
肝向性ウイルスは年間約 5 億 4,000 万人に感染し、約 140 万人が死亡しています (WHO の報告) (図 1)。 年間の肝臓感染症全体のわずか 65.7% を占めるに過ぎませんが、汚染された体液を介して感染するウイルスは関連死亡の 92% を占めています (WHO 報告書)。 感染が確立すると、B 型肝炎 (HBV)、C 型肝炎 (HCV)、およびデルタ型 (HDV) ウイルスは、急性肝炎 (AH)、線維症、肝硬変、および/または肝細胞癌 (HCC) を引き起こす可能性があります。3 HBV と肝炎の両方を標的とするワクチンそのサテライト ウイルスである HDV が利用可能です。
しかし、ワクチン接種を受けていない患者は依然として慢性B型肝炎（CHB）またはB型肝炎プラスD（CHBD）を患っており、ヌクレオシド類似体（NA）による生涯治療、および/またはペグ化インターフェロンαによる一時的な治療が必要です（ peg-IFN、期間1年または2年）、またはその組み合わせ。 ただし、これらの治療は機能的な治癒につながります。<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.
A 型肝炎ウイルス (HAV) と E 型肝炎ウイルス (HEV) という 2 つのウイルスが腸内汚染を通じて肝臓に感染します (図 1)。 これらは肝臓感染症全体の 24.9 パーセントを占め、関連死亡の 4 パーセントを占めています (WHO)。 HAV および HEV 感染はワクチンで予防できますが、AH を引き起こす可能性があります。 HEV は、免疫力が低下した患者に慢性感染症を引き起こすことも報告されています。5
最後に、デング熱ウイルス (DENV)、西ナイルウイルス (WNV)、黄熱病ウイルス (YFV)、およびジカウイルス (ZIKV) という 4 つの肝向性ウイルスが、蚊に刺されることによって宿主に感染します (図 1)。 これらは肝臓感染症の 9.3 パーセントを占め、そのほとんどが DENV に起因し、関連死亡の 4 パーセントを占めています。 しかし、宿主における自然免疫応答に対するこれら 4 つのウイルスの影響に関する情報が不足しているため、このレビューでは肝炎ウイルス (つまり、HAV、HBV、HCV、HDV、および HEV) のみについてさらに議論します。
重要なのは、高濃度の食物由来の抗原にさらされている肝臓は寛容原性があると言われていることです6。しかし、多くの場合二次リンパ器官とみなされ、すべての細胞は病原体の侵入を認識して宿主に警告する機能を備えています7。二分法は主に、肝細胞が他の臓器に比べて活性化に必要な刺激の閾値が高いことに起因しています8。その結果、認識を回避できる病原体や免疫活性化が不十分な場合に感染が起こる病原体にとって、肝細胞は完璧な隠れ場所となります。
健康な肝臓は、(i) 実質細胞、肝細胞 (肝細胞の 70%、肝臓の免疫応答に関与)、(ii) 3 つの肝臓固有の非実質細胞 (NPC): 肝臓類洞内皮細胞 (LSEC) で構成されています。 ）（20パーセント；類洞壁を構成する）、肝星状細胞（HSC）（5パーセント-8パーセント、静止時；肝線維芽細胞）およびクッパー細胞（KC）（4パーセント；常在マクロファージ）および（iii）循環（単球）および/または肝臓浸潤に見られる肝臓非特異的 NPC: 樹状細胞 (DC) およびリンパ球。9 後者に関しては、一部のサブセットはナチュラルキラー T (NKT) 細胞や粘膜細胞などの先天的機能を示します。 -関連不変 T (MAIT) 細胞は、抗原認識能力を備えています。10 MAIT 細胞は、ウイルス感染中にサイトカインによって活性化されます。11 さらに、自然リンパ球 (ILC) は、抗原特異的受容体を欠いているにもかかわらず、免疫応答を媒介し、組織の恒常性と炎症を調節します。 ナチュラルキラー細胞と 1 型自然リンパ球細胞は、肝臓に最も豊富に存在する ILC です。10
自然免疫系は、広範囲の病原体関連分子パターン (PAMP) および危険関連分子パターン (DAMP、細胞機能の調節不全に関連) を感知します。 これらの保存されたモチーフはパターン認識受容体 (PRR) によって認識され、その中でトール様受容体 (TLR) が最大のファミリーです 12。多くの PRR は肝臓常在細胞によって発現され、ブロードセンシングを可能にします。7,13 PRR の活性化により、微生物の増殖または複製を制御する即時的な試みと、その後により特異的な反応を引き起こす主要組織適合性複合体 II (MHC-II) 分子の提示が行われます 14。全体として、このような感知機構により、さまざまな下流の免疫経路 (核因子) の活性化が可能になります。カッパB [NF-κB]、Akt、JAK-STAT、またはインターフェロン調節因子[IRF]経路）を介して、免疫応答の適切な調整を担うエフェクター（サイトカインまたはIFN）の産生につながります。{ {9}} これらの免疫メディエーターは、自己分泌および/または傍分泌様式でそれぞれの経路を刺激することができ、それによって専門的免疫細胞と非専門的免疫細胞の両方の活性化を増加させることができます。
したがって、肝臓内で感染を確立し維持するには、病原体がこれらのメカニズムから回避する必要があります。
2|肝臓での感染を確立する方法: ウイルスの視点
2.1|トロイの木馬戦略
古代ギリシャ人のように、2 つの肝炎ウイルスは検出されずに細胞に侵入する手段を開発し、それによって免疫応答の活性化を回避/遅延させました。 感染を確立するには、(i) 肝臓へのアクセス、(ii) 血液循環からの許容細胞へのアクセス、および (iii) 細胞への効率的な浸透といったさまざまな問題が発生する可能性があります。
病原体は主に血液循環を通じて肝臓に到達します。 したがって、類洞から実質細胞にアクセスすること、つまり、LSECによって形成された内皮を通過することが、多くの場合、最初に遭遇する障壁となります。 LSEC には、栄養素とほとんどのウイルスの通過を可能にする独自の窓が装備されています。 線維症などの特定の肝臓の病状では窓窓が失われ、それによっていくつかのウイルスが許容細胞にアクセスできなくなる可能性があることは言及する価値があります。 18 したがって、これらの病原体は強力な感染を確実にするために「プランB」が必要になります。 したがって、アヒルHBVおよびHCVは、LSECおよびKCを介したトランスサイトーシスを利用します。 アヒル HBV は非特異的な方法で LSEC によって除去されるようですが 19、HCV は受容体媒介機構を使用します。
実際、HCV-E2 は、DC 特異的細胞間接着分子-3-非インテグリン捕捉 (DC-SIGN) および肝臓/リンパ節特異的細胞間接着分子-3-捕捉インテグリン (L-SIGN) と相互作用します。それぞれKCとLSECである。20-22 しかし、このプロセスがHCV粒子をLSECの窓にアドレス指定するためだけに機能するのか（受動的侵入）、それともHCVがこのレクチン経路をハイジャックしてディセ空間への転座に向かうのか（能動的侵入）はまだ不明である。 ）。 注目すべきことに、HIV-gp120 (ヒト免疫不全ウイルス、肝臓特異的ウイルスではないにもかかわらず、インビトロおよびインビボで肝細胞に感染することが証明されている) も DC-SIGN と相互作用することが示されています。 しかし、この相互作用がLSECおよび/またはKCにおけるウイルスのトランスサイトーシスに関連しているかどうかはまだ不明であり、これらの機構の生体内での関連性も不明のままである23,24。それにもかかわらず、能動的および受動的トランスサイトーシス機構の両方が、ウイルスのトランスサイトーシスを遮蔽するという利点も提供する。ウイルスが細胞内 PRR によって認識されないようにするため、副作用としてウイルスが免疫認識を回避するのに役立ちます。
最後に、肝細胞に到達すると、HCV はそのエンベロープタンパク質と高/超低/低密度リポタンパク質 (HDL/VLDL/LDL) との結合を利用して、受容体媒介の細胞侵入を強化したり、膜融合によって侵入したりします。 25
したがって、HBV および HCV は免疫系から隠れることができるほか、宿主タンパク質を利用して、許容細胞への効率的な内部移行に向けて機能します。
2.2|できれば捕まえてください: 肝臓ウイルスがどのようにして認識を逃れるか
2.2.1|細胞外逃避:補体経路と病原体回避
補体経路は循環病原体の効率的な認識を可能にし、炎症性サイトカインの産生、食細胞の動員、認識された病原体の溶解をもたらします。 ウイルスが効率的に感染し拡散するために回避する必要があるメカニズム。26
補体依存性の抗体認識からの回避は、(i) 宿主タンパク質によるウイルス粒子のコーティング、(ii) 突然変異による準種の形成、および (iii) ウイルスのデコイといういくつかのメカニズムによって達成できます。 HCV は、エンベロープタンパク質と宿主のリポタンパク質およびグリカンの結合によって抗体認識を回避すると考えられています。 25 同様に、HAV と HEV は、高免疫原性キャプシド/コア成分を細胞内に隠す疑似エンベロープ型 (それぞれ eHAV と eHEV) で分泌されます。 HCV のウイルス表面に活発に動員されるもう 1 つの宿主因子は、CD59 (反応性溶解の膜阻害剤) です 28,29 実際、CD59 はグリコシルホスファチジルイノシトールにアンカーされた膜タンパク質であり、補体活性化の阻害剤として機能し、したがって、補体媒介膜攻撃複合体の形成が考えられます。 30 患者からの証拠は、HCV ビリオンへの CD59 の取り込みも示唆しています 28 (図 2、ポイント #1)。 最後に、HCV と HBV は宿主エキソソームを使用して、患者の体内で見られる構造タンパク質と遺伝物質 (DNA と RNA) を包み込みます 31,32。これらの小胞は細胞膜で構成されているため、独自のシェルターを提供し、したがって自己のように見えます。エキソソームと細胞膜の融合により細胞侵入を促進します。 このメカニズムは他の種類の感染症（細菌、真菌、寄生虫など）でも観察されており、免疫活性化を回避し、標的細胞に容易に到達して感染するために病原体が採用する重複したメカニズムが浮き彫りになっています。
補体回避の 2 番目のメカニズムとして、HCV だけでなく、フラビウイルス科の他の RNA ウイルス (DENV、ZIKV、YFV、WNV) や HDV も、最も標的とされるエピトープ (多くの場合表面タンパク質) の新たな変異を選択し、それによってエピトープの認識とその後のタンパク質の認識を妨げます。 MHC 分子による抗原提示。 この戦略により、患者には新規エピトープ特異的抗体が常に必要とされています 33,34。この目的のために、エピトープ構造の重要な部分として、HCV-E2 などのウイルスエンベロープタンパク質に結合するグリカンの組成と局在も考慮する必要があります。準種の形成は、補体経路によるウイルスの排除を妨げるだけでなく、急速に出現する変異を伴うウイルスに対する効果的なワクチンの開発において大きな欠点となっている。
最後に、HBV 感染中に、非感染性サブウイルス粒子 (脂質膜に埋め込まれた HBV-HBsAg のみを含む) が過剰に分泌されます (感染性粒子よりも 104 -105 多い)。28,36 実際、この過剰なサブウイルス粒子は、免疫系に対するおとりとして機能するため、同じ外部構造を持つ感染性粒子 (HBV-HBsAg) が目に見えないところに隠れることを可能にします。 したがって、ウイルス排除を仲介する侵入阻害剤またはHBV特異的抗体は、ウイルス粒子とサブウイルス粒子の両方の標的化を確実にするために十分過剰な分子で送達される必要がある。
まとめると、これらの異なる戦略により、HAV、HBV、HCV (および他のフラビウイルス) および HEV は、抗体および補体媒介死を回避することができます。
2.2.2|いないいないばあ: ウイルスの細胞内隠蔽
ウイルスが許容細胞に侵入すると、PRR による細胞内免疫認識を回避する必要があります。
その目的のために、HBV は宿主様の形態/状態を確立し、肝臓内にウイルスが持続的に存在し、病気が再活性化する可能性があります。 HBV ゲノムは、染色体様構造である cccDNA (共有結合的に閉じた環状 DNA) として感染細胞の核内に存在するため、PAMP を構成しません。 したがって、たとえ何らかの特殊な実験条件下でサイトゾル PRR が HBV ゲノムを認識できたとしても 37、自然 HBV 感染後の肝細胞では一過性の弱い自然免疫応答のみが検出されるか、またはまったく検出されません 38,39。結果として、HBV ヌクレオカプシドを不安定化する薬剤は DNA センサーによる免疫検出を回復することができ、生体内および試験管内で有望な結果を示しています。41
HCV はまた、宿主の膜を調節し、新しいコンパートメント (つまり、直径 150 nm の二重膜小胞) を生成することによって、サイトゾルの認識を回避し、複製関連因子の局所的集中を確実にすることができます 42。
これらの戦略を総合すると、認識に利用できる PAMP の量が減少します。
3|肝臓ウイルスの反撃: 自然免疫感知の積極的な阻害
3.1|専門的な免疫センサーをターゲットに
3.1.1|PRR
PRR のセンシングと活性化は、病原体の除去を開始するために不可欠な NF-κB および IFN 経路 (セクション 3b で説明) を誘導します。 したがって、ウイルスは PRR の発現/活性を弱める戦略を進化させてきました。
TLR9、TLR3、および TLR2 の発現は、慢性 HBV-HBeAg 患者の PBMC、肝マクロファージおよび/または肝細胞で下方制御されています43-45 (図 2、ポイント #2)。 また、HBV-HBsAg タンパク質は、CD14 (TLR4 共受容体) に結合することにより、インビトロおよびインビボの両方で TLR4 シグナル伝達を減少させることができます 46,47 (図 2、ポイント #2)。 しかし、強力な免疫誘導物質を使用した場合、TLR の下方制御は ex vivo で再現できなかったことから、特定の活性化閾値を超えると HBV による阻害を克服できることが示唆されています。 48,49 臨床的には確認されていませんが、HCV-NS3/4 は、HBV の活性化に不可欠な Riplet を標的としています。細胞内 PRR、RIG-I 50 (図 2、ポイント #3)。
したがって、肝炎ウイルスの中で、一次感染時に免疫反応を引き起こさない唯一のウイルスであるHBVは、PRRの発現および/または活性を効率的に阻害する方向に進化した唯一のウイルスでもある。
3.1.2|MHCプレゼンテーションを対象とする
効率的な病原体認識により、細胞内または細胞外由来のペプチドがそれぞれ MHC-I 分子または MHC-II 分子にロードされます。 肝臓は、内皮バリアによってプレゼンテーションが妨げられない唯一の臓器であり、CD8 と T 細胞の活性化を可能にします。51
CD8 プラス T 細胞の枯渇（つまり、CD8 プラス T 細胞機能の低下）は CHB 患者の特徴です。 最近、このメカニズムは、少なくとも部分的に、肝細胞または LSEC を介した不適切なプライミングに起因すると考えられています。52-54対照的に、KC および肝 DC プライミングは T 細胞の活性化をもたらし、ウイルスのクリアランスと相関していると推定されています。52,53 全体として、これは、HBV感染中の肝細胞におけるMHC提示の異なる調節と効率を示しています。 ただし、具体的なメカニズムはまだ解明されていません。 HBV-HDV 重複感染患者では、HDV は IFN 経路を誘導することにより HBV の発現を促進します 55。CD8 と T 細胞の枯渇を逆転させるのに十分ではないとしても、改変 T 細胞療法中の HBV の除去には有益であることが強調されています。自然免疫反応を活性化する新しい抗ウイルス療法を設計することの重要性。 一方、IFN で処理した HCV 感染細胞では MHC-I の提示が減弱され、CD8 と T 細胞のエフェクター機能が低下します 56 (図 2、ポイント #4)。
まとめると、HBV と HCV は、(i) 生来の認識を低下させ、(ii) 寛容原性環境の恩恵を受けるか、MHC を介した提示を調節することによって、免疫応答の活性化を回避できます。
3.2|細胞内自然免疫経路の調節
3.2.1|PRR の下流シグナル伝達経路
すでに述べたように、PRR の活性化は 2 つの主要なシグナル伝達経路、IRF と NF-κB を引き起こします。 それらの誘導は、主要なアダプター分子、すなわちミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（MAVS; RNA センシング）、STING（DNA センシング）、および MyD88 または TIR ドメイン含有アダプター誘導 IFN（TRIF; ほとんどの TLR シグナル伝達）によって制御されます。
RIG-I または MDA5 によって RNA ウイルスが認識されると、MAVS が活性化され、NF-κB シグナル伝達と炎症誘発性サイトカイン分泌が誘導されます。 しかし、MAVS は HAV、HCV、HBV によってその機能が損なわれ、免疫シグナル伝達の減少につながります (図 2、ポイント #5i-5ii)。 この障害は、(i) HCVNS3/4A (セリン プロテアーゼ)、(ii) HAV-3ABC (システイン プロテアーゼ)57、59、60、および (iii) HBV-HBx ( 58 注目すべきことに、ビリオンにコードされたプロテアーゼによる切断も in vivo で観察された HCV を除き、これらの研究のほとんどは in vitro (感染またはウイルスタンパク質の過剰発現) のみで行われました。 しかし、この表現型は、患者で観察される炎症誘発性サイトカインの減少を説明できる可能性があります。
サイトゾル DNA センサーである STING は、MAVS および TBK1 (NF-κB と IRF シグナル伝達の交差点にあるタンパク質) の両方と独立して相互作用し、NF-κB と IRF3/7 の活性化、その後の IFN とサイトカインの産生を引き起こします。 STING と TBK1 のこの相互作用は、HCV-NS4B61 によって阻害されます (図 2、点 #6-7)。 同様に、TBK1/IKKε と DEAD ボックス RNA ヘリカーゼ (DDX3; IFN-I の誘導に関係する) 間の相互作用は、HBVPol62 (図 2、ポイント #8) および RIG-I/TBK1 に必要な脱ユビキチン化プロセスによって無効になります。活性化は、HEV-ORF1 パパイン様システイン プロテアーゼ (PCP) ドメインによって減少します (図 2、ポイント #9)。63 続いて、下流の IRF3/7 活性化が防止されます。 さらに、IRF3/7は、それぞれHEV-ORF1 XドメインおよびHBV-HBsAgによって実行される、ポリ(I:C)媒介IRF3リン酸化またはIRF7 mRNAの分解の遮断を通じて、インビトロで直接阻害されます(図2、ポイント#10) ).63,64
インビトロでは、TLR3 および TLR4 シグナル伝達は、アダプター分子 TRIF の発現を調節することによって損なわれる可能性があります。 TRIF は直接、または HCVNS3/4A、HCV-NS4B、および HAV-3CD ウイルス プロテアーゼによるカスパーゼ活性化を介して切断され、分解されます 65,66 (図 2、ポイント #11)。 さらに、HBV および HCV は、シグナル伝達分子 TRAM および TRAF6 の隔離または分解を通じて、MyD88- 依存性 TLR シグナル伝達 (つまり、TLR ファミリーの他のメンバーのほとんど) を阻害し、免疫活性化を防ぐことができます 67,68 (図 2) 、ポイント番号12-13）。
さらに下流では、NF-κB 経路シグナル伝達分子がいくつかの肝臓感染症の標的とされています。 2 つの NF-κB シグナル伝達経路 (つまり、NEMO によって誘導される標準経路と NIK によって誘導される非標準経路) が報告されていますが、肝炎ウイルスの標的となるのは標準経路のみです。 カスケードの主要なターゲットの 1 つは、NEMO (IKKy とも呼ばれる)、IKK、および IKK で構成される IKK 複合体です。 線状ユビキチン鎖集合複合体 (LUBAC) と NEMO の結合は、その適切な活性化に不可欠ですが、このプロセスは HCV-NS3 の LUBAC69 への競合結合によって妨げられます (図 2、ポイント #14i)。 さらに、IKK 複合体は、Q304 残基での HAV-3C による NEMO 切断を通じて分解される可能性があります 70 (図 2、ポイント #14ii)。 さらに下流では、標準経路が IκB と IκB で構成される IκB 複合体を介してシグナルを伝達します。 E3ユビキチンリガーゼTRCPによるユビキチンを介したプロテアソームへのIκB複合体のアドレス指定により、NF-κB複合体が放出され、その核への移行が可能になります。 このプロセスは、HEV-pORF2 の E3 ユビキチンリガーゼ TRCP71、72 への結合によって妨げられます (図 2、ポイント #15)。 最後に、いくつかの NF-κB サブユニット、特に RelA (または p65) の核への移行は、HCV コアおよび HCV ポリタンパク質によって阻害されます。これはヒト DC で示されました 73 (図 2、ポイント #16)。
まとめると、センサー (MAVS および STING)、アダプター分子 (TRIF および MyD88)、または NF-κB 経路の阻害は、肝炎ウイルス感染時の免疫応答の最適化されていない活性化を浮き彫りにします。 患者における確認はされていないが、NF-κB および IRF シグナル伝達経路のこれらの阻害機構は、感染患者で観察される炎症性メディエーターのレベルの低下に寄与している可能性がある。
3.2.2|IFN受容体の下流シグナル伝達
IFN-I (IFN および IFN ) および IFN-II (IFN ) は、それぞれの受容体 IFNAR および IFNGR に結合し、下流のシグナル伝達を活性化します。 続いて、インターフェロン刺激遺伝子 (ISG) が誘導され、抗ウイルス活性が促進されます。 記載された阻害機構とは別に、RIG-IによるHCV検出やMDA-5によるHDV検出など、一部のウイルスは核酸のPRR認識を通じてIFN産生を引き起こすことは注目に値します。 しかし、いくつかの証拠は、病原体の認識が成功した後でも、さらなる免疫活性化を弱める可能性がある IFN 経路の干渉を示唆しています。
第一に、肝癌細胞では、IFNAR の発現、またはアダプター分子 Tyk2 を介したその活性化およびシグナル伝達が、それぞれ HCV および HDV によって妨げられます 74,75 (図 2、点 #17-18)。 さらに下流では、転写因子 STAT1/2 (シグナル伝達物質および転写活性化因子) の活性が、in vitro でのリン酸化および/または核移行を損なうことにより、HBV-Pol および HDV タンパク質によって妨げられます 74,76 (図 2、ポイント #19)。 。 HBV を介した STAT1/2 核移行阻害が CHB 患者の肝生検で確認されました。 HDV 患者における研究は不足していますが、観察された阻害は、HDV 患者における IFN 治療の有効性が低いことの一部を説明している可能性があります。76
さらに、いくつかの証拠は、ISG 発現の直接阻害を示しており、HBV をトランスフェクトした Huh7 でのみ観察されるミクソウイルス耐性 A (MxA) や三部構成モチーフ 22 (TRIM22) タンパク質などの重要な抗ウイルスエフェクターの産生の減少につながります。 、初代ヒト肝細胞および肝生検で見られるように 77,78 (図 2、ポイント #20)。 この二重阻害（すなわち、シグナル伝達とエフェクター発現）は、感染時の抗ウイルス免疫応答の制御を確実にするための進化的メカニズムである可能性があります。 さらに、in vitro の研究では、宿主細胞における HCV 誘導オートファジーによって引き起こされる IFN-β プロモーター活性の低下が実証されました。79
要約すると、ISG の発現につながる IFN シグナル伝達はウイルス感染の制御に重要であり、HBV、HCV、HDV が免疫系を回避して持続感染を引き起こす特権的な標的となっています。
3.3|自然免疫細胞の調節
肝炎ウイルスは、(i) サプレッサー免疫細胞の増加、または (ii) 増殖の阻害/アポトーシスの誘導を通じて、抗ウイルス機能を持つ自然免疫細胞の数を調節することもできます。
たとえば、骨髄由来抑制細胞 (MDSC) は免疫抑制環境を好みます。 それらは、HBV 感染患者の肝臓に広く動員されている 80,81 だけでなく、HCV 感染患者の循環でも増加している 82 (図 3-A)。 CHB 患者では、MDSC の増加は T 細胞活性化の低下にも関連しています 80,81。注目すべきことに、CHB 患者で観察されるように、炎症誘発性細胞の増加も病因を悪化させる可能性があり、ILC1 数と肝損傷との相関関係を示しています 10 (図3A）。
逆に、慢性 HCV 患者では、KLRG1 (リンパ球共抑制受容体) 発現の増加に伴い、肝臓の NK 細胞数が減少します 83 (図 3A)。 KLRG1 レベルは、NK 細胞の増殖および IFN 産生能力と逆相関します。 CHB 患者では、先天性様不変 NKT 細胞が大幅に減少しており、残存する iNKT 細胞は、その特異的なアゴニスト 84 に応答して異常な活性化を示します (図 3A)。 さらに、MAIT 細胞は、慢性 HBV、HCV、HDV 感染患者の血液中、および HCV/HIV 同時感染患者の血液中で減少しています 85 (図 3A)。 HBV 患者では、肝臓の MAIT 細胞の数は肝線維化および炎症と逆相関します 11。ただし、これらのウイルスによる MAIT アポトーシスの誘導は示されておらず、細胞の減少はむしろ慢性感染時の持続的な免疫活性化によって説明されます。
細胞数に加えて、ウイルスは免疫細胞の二極化（つまり、炎症促進性表現型と抗炎症性表現型）、特に免疫細胞表現型の重要な側面であるサイトカイン分泌プロファイルを妨害する戦略を開発します。 実際、炎症誘発性の分泌を抑制しながら抗炎症性の分泌を増加させると、感染の確立と維持に適した寛容原性の高い環境が提供されます。
PBMC 由来の IL-12 (ex vivo 刺激) および/または MAIT 細胞由来の IFNγ および TNF などの炎症促進性サイトカインは、慢性 HBV および HCV 患者において下方制御されています 85,86 (図 {{6} }B、ポイント番号1-2）。 IL-1 、TNF 、IL{9}} または IFN-I などの他のサイトカインの減少は、主にビリオンまたは特定のウイルスタンパク質を使用して in vitro (例: ヒト KC) で報告されていますが、 HBV および HCV 患者で観察される炎症促進反応の減少 8,87 (図 3-B、ポイント #1、3)。
一方、抗炎症性サイトカイン (IL-10、TGF-) および/または表面マーカー (CD163) は、HBV8、86、88 患者では上方制御されています (図 3-B) 、ポイント#4-5）、入院患者の血清およびHCV感染のインビトロモデル（図3-B、ポイント#4）。89
肝炎ウイルスは、免疫細胞の活性化、阻害、アポトーシスに影響を与える表面受容体とそのリガンドを調節することにより、免疫応答をさらに弱めます。 実際、HBV 患者の KC では FasL の上方制御が観察され、細胞死を促進します 90 (図 3B、ポイント #6)。 注目すべきことに、同様の観察が他のウイルス感染でも見られますが、患者ではまだ確認されていません。 87 さらに明らかなのは、阻害性チェックポイントタンパク質/受容体の発現が亢進し、CD8 プラス T 細胞および NK 細胞の活性が損なわれ、それによって抗ウイルス免疫応答が損なわれていることです。これは、CHB 患者の肝臓 (すなわち PD-1) と慢性 HBV および HCV 患者の MAIT 細胞 (すなわち PD-1、CTLA-4) で示されました。 この発現プロファイルは、免疫細胞の表現型が枯渇していることを示しています91-93 (図 3B、ポイント#7)。 NK 細胞の活性化は、HCV89 および CHB 患者における活性化受容体 NKG2D の下方制御によっても直接阻害されます 94 (図 3B、ポイント #8)。 さらに、HCV は、インビトロで活性化受容体 NKp46 および NKp30 の発現を下方制御します 95 (図 3B、ポイント #9)。
最後に、適応免疫応答の誘導に重要な DC の活性化とリンパ器官への遊走が、HCV 感染患者では損なわれています。73,96
したがって、HBV、HCV、および HDV は、自然免疫細胞の数、表現型、および応答を調節して、リンパ球の活性化が著しく損なわれる寛容原性環境を作り出すことができます。 その結果、これらのウイルスは数十年にわたって慢性感染を維持し、肝細胞癌などの制御不能な疾患の進行につながる可能性があります。
4|肝炎ウイルス治療の未来に向けて
肝炎ウイルスに対しては、幅広い治療法がすでに存在しています。 これらの治療法は、ウイルスの侵入（HBV および HDV に対するブレビルタイドなど）、複製（さまざまなウイルスに対するヌクレオシド類似体など）、および退出（HBV、HCV、および HDV に対する核酸ポリマーなど）など、病原体のライフサイクルのさまざまな段階をターゲットにする可能性があります。 ）。 ただし、これらの治療法は感染を制御するのに効果的ではありますが、多くの場合、感染を完全に排除するには十分ではなく、強い副作用が伴います。 したがって、新しい治療法の開発が依然として必要とされています。
過去 10 年間、肝炎感染、特に慢性肝感染を排除するために多大な努力が払われてきました。 最近、HCV の制御と排除につながる治療法が開発されました。 グレカプレビルとピブレンタスビル (MAVIRET) は、ウイルスタンパク質 NS3/4A と NS5A を標的とします。これらは、このレビューで説明されているように、いくつかの免疫回避機構に関与しており、長期持続する表現型であるウイルスパラメータの減少に優れた効果を示しています。この治療には費用がかかるため、すべての HCV 感染患者が治療を受けられるのは限られています。 CHB および HDV に感染した患者の治療法を見つけるために、同様の努力がなされてきました。 いくつかの DAA タイプ (例: ブレビルチド、ロナファルニブ、カプシドモジュレーターなど)98-100 がこれらの患者の治療のために現在研究中ですが、いずれもまだ in vivo での治療効果を示していません。
これらのウイルスを標的とする特異的な DAA を開発する取り組みが進められている一方で、自然免疫応答の回復および/または調節である治療の別の軸も追求されています。
このような治療は、既存の分子（すなわち、DAA）による単独療法または併用療法として使用することができる。 実際、HBV 排除について示唆されているように、最初に DAA によって自然免疫系に対するウイルス圧を軽減し、次に免疫応答を活性化することが、肝炎ウイルス排除に向けて欠けている鍵である可能性があります 101。 特に、ウイルスによって調節不全となる特定の免疫経路は、治療薬の開発において考慮されます。 実際、それらはウイルスの生存を確保するための進化的メカニズムの結果である可能性があり、その活性化により感染を排除できることが強調されています。
まず、このようなアプローチに沿って、侵入阻害活性と中和活性の両方を備えた広域中和抗体 (bNAb) が広く研究されています 102。HCV 回復患者から単離された bNAb は、HCV に対して効率的な中和活性を示しました 103,104。したがって、bNAb は補体として想定されるべきです。経路回避 (すなわち、eHAV、eHEV、および HBV; 表 1)。 しかし、抗体依存性増強（ADE）は、bNAb の開発における大きな課題となっています。 一部のウイルスは、（中和活性が弱い、および/または血中濃度が低い）「中和」抗体を悪用して、FcR依存性のメカニズムを介して細胞に感染します。105,106
さらに、炎症促進反応と抗炎症反応の間の脆弱なバランスは、病原体の除去と肝臓損傷の予防にとって重要です。 病原体による炎症反応の操作に対抗するには、いくつかの方法が考えられます。
一方で、炎症誘発性反応の増加は、さまざまな手段によって達成できます。 PRR アゴニストによる治療は、(i) 炎症誘発性サイトカインやその他の抗病原体分子の産生を誘導する、(ii) 正のフィードバック ループを通じてセンサー自体の発現を増加させることができるため、過去 10 年間で主に検討されてきました。 iii) 細胞の表現型を変更し (抗炎症性)、(iv) 他の免疫細胞の動員を促進します。 現在、PRR アゴニストは主にワクチンのアジュバントとして使用されていますが、徐々に独立した薬剤として考慮されています。 これらのアゴニストのいくつかの in vitro および in vivo 試験は肝炎ウイルス感染症に関連して現在進行中であり、一部はすでに臨床試験で試験されています107-116 (表 1)。 HBV は患者の TLR3 発現を低下させるため、HBV 感染に対する TLR3 アゴニストとして、特定の経路を調節不全にすることが知られている病原体にもこれらの検査を拡張することを考慮する必要があります 110 (表 1)。
また、炎症性メディエーターの直接全身投与は、ウイルス感染症に対する治療法として数十年にわたって使用されてきた（例、HBV および HDV に対する peg-IFN）が、その有効性が限定的（すなわち、ウイルス除去率が低い）および強い副作用のため、実用化されていない。それは肝炎ウイルス治療の将来にとって有望な薬剤となるでしょう。 数十年にわたり、肝炎ウイルスの治療のために他の炎症メディエーターが試験されてきましたが、すでに利用可能な治療法（例：HBVに対するIFN）と比較して有効性が限られているか、追加の利点は示されていません。 より強力な抗ウイルス効果を持つ他の炎症誘発性メディエーターも考えられます（例、IL-1、リンホトキシン受容体）。117,118 ただし、適時に制御されていない炎症が原因で炎症が引き起こされる可能性があるため、これらの治療の量とタイミングは厳密に監視する必要があります。 119,120 考慮すべきもう 1 つの問題は、肝臓への適切な対処と、これらの提案された治療法の摂取であり、これは現在に至るまで困難な問題として残っています。 実際、特に免疫活性化剤を考慮した場合、静脈内投与は長期治療には不合理であり、一方、経口投与は腸壁を効率的に通過する必要がある。
炎症誘発性エフェクターの増加に加えて、抗炎症反応の減少でも十分であるか、機能的な自然免疫反応の活性化に向けた少なくとも第一歩である可能性があります。 小分子または中和抗体による抗炎症性サイトカイン (つまり、TGF-α、IL-10) の直接阻害は、いくつかの癌の治療において優れた結果を示しており、これらの反応を標的とする肝臓病原体についても想定されるべきである(例: HBV)121-123 (表 1)。 さらに、他の人によって詳しく説明されているように、腫瘍関連マクロファージ (TAM) によってよく示される抗炎症表現型を標的とするためにいくつかの分子が使用されています 124。マクロファージが同様の表現型を示す HBV および HCV 感染症の管理においては、それぞれ CCR2 および CB839 をテストする必要があります (表 1)。 HBV および HCV 感染時に動員される MDSC も治療標的となる可能性があります。 これらの細胞を枯渇させるか、その動員を阻害することを目的とした戦略が現在開発されており、一部の感染症ではゲムシタビンや LXR アゴニストなどを使用することが示唆されています 125。 別の治療アプローチは、例えば、 、オールトランスレチノイン酸は、抗ウイルス反応を回復させ、HBV感染患者の細胞におけるウイルス複製を制限することが示されています。 これらの化合物を用いた抗がん療法の臨床試験が実施されていますが、これまでのところ利用できるデータは限られています。126 並行して、肝臓への「陽性」免疫細胞、特に DC の動員を増加させることは、強力な免疫応答の実行と活性化に役立ちます。特定のT細胞。 DC 数の増加および/または DC 阻害の回復はさまざまな病態で研究されており、同様の調節が観察される HCV 感染症についても考慮する必要があります 127 (表 1)。 同様に、NK 細胞数の調節も有望な結果を示しています。128
最後に重要なことですが、抑制性受容体の調節はいくつかの癌の治療に使用されており、肝臓感染症の治療に再利用できる可能性があります/そうすべきです。 抗PD-1/PD-L1治療はすでにHBVおよびHCV感染に対して試験されており、機能的免疫応答の活性化を改善しました129,130（表1）。 しかし、がんに罹患していない感染患者を対象とした臨床試験のデータはまだ得られていない。 さらに、他の抑制性受容体の遮断は、単独または抗 PD-1/PD-L1 との併用で、HBV 感染症において有望な結果を示しているため、同様に考慮される必要があります 131。これらすべての戦略は、ウイルス血症を軽減する DAA であり、併用療法の必要性と有効性が証明されています。
5|結論
この総説では、肝炎ウイルスが自然免疫応答を回避し、肝臓での感染を維持するために、どのように広範囲のメカニズムを進化させてきたかについて説明します。 さらに、肝臓の自然免疫応答に対する肝炎ウイルスの影響についてのみ説明しましたが、他の肝臓病原体感染症、つまり他のウイルス、細菌、寄生虫にも共通の表現型/メカニズムが見られる可能性があります。 これらのメカニズムの 1 つまたは複数を治療的に標的にすると、既存の治療法の有効性が向上したり、肝炎ウイルスを排除するための新しい治療法の開発につながる可能性があります。
利益相反
著者には、宣言すべき利益相反はありません。
著者の寄稿
データキュレーション: MD、MDS、SS。 原稿執筆：MD、MDS、SS、MH、DD、SFD。 図の作成: MD.
データ可用性に関する声明
これらの図は、合理的な要求に応じて、責任著者であるスザンヌ・フォーレ・デュピュイ博士から入手できます。
参考文献
1. ウィスプリングホフ H、アップルトン DL。 肝臓の細菌感染症。 出典：Weber O、Protzer U、編。 比較肝炎。 ビルクホイザー。 2008.p. 143-160。 土井:10.1007/978-3-7643-8558-3_8
2.エクパニャポンS、レディKR。 肝臓の真菌および寄生虫感染症。 胃腸科クリニック ノースアム。 2020;49:379-410。
3. Lanini S、Ustianowski A、Pisapia R、Zumla A、Ippolito G. ウイルス性肝炎：病因学、疫学、伝播、診断、治療、予防。 ディス クリン ノースアムに感染します。 2019;33:1045-1062。
4. Alfaiate D、Clément S、Gomes D、Goossens N、Negro F. D型慢性肝炎と肝細胞癌：観察研究の系統的レビューとメタアナリシス。 Ｊヘパトール。 2020;73:533-539。
5. カマー N、アイゾペット J、ダルトン HR。 慢性E型肝炎ウイルス感染と治療。 J Clin Exp ヘパトール。 2013;3:134-140。
6. Racanelli V、Rehermann B. 肝臓は免疫学的臓器です。 肝臓学。 2006;43:S54-S62。
7. フォーレ・デュピュイ・S、ヴェーニャ・S、アイヨー・L、他。 肝臓初代細胞および派生細胞株におけるパターン認識受容体の発現と機能の特性評価。 J 自然免疫。 2018;10:339-348。
8. フォーレ・デュピュイ・S、デルフィン・M、アイヨ・L、他。 B 型肝炎ウイルスによる肝マクロファージ機能の調節は、肝細胞感染を促進します。 Ｊヘパトール。 2019;71:1086-1098。
9. 石橋 裕、中村 正、小森 明、右田 和、下田 晋。肝臓の構造、細胞機能、および疾患。 セミンイムノパトール。 2009;31:399。
10. Liu M、Zhang C. 免疫介在性肝疾患における自然リンパ球の役割。 フロントイミュノール。 2017;8:695。
11. van Wilgenburg B、Scherwitzl I、Hutchinson EC、他。 MAIT 細胞はヒトのウイルス感染時に活性化されます。 ナットコミューン。 2016;7:11653。
12. Gulati A、Kaur D、Krishna Prasad GVR、Mukhopadhaya A. 細菌または細菌リガンドの認識における自然免疫受容体の PRR 機能。 Adv Exp Med Biol。 2018;1112:255-280。
13. Luangsay S、Ait-Goughoulte M、Michelet M、他。 HepaRG 細胞における Toll および RIG 様受容体の発現と機能。 Ｊヘパトール。 2015;63:1077-1085。
14. Blum JS、Wearsch PA、Cresswell P. 抗原プロセシングの経路。 Annu Rev Immunol。 2013;31:443-473。
15.サンSC。 免疫と炎症における非標準的な NF-κB 経路。 Nat Rev Immunol。 2017;17:545-558。
16. Vergadi E、Ieronymaki E、Lyroni K、Vaporidi K、Tsatsanis C. マクロファージ活性化および M1/M2 分極における Akt シグナル伝達経路。 Jイミュノール。 2017;198:1006-1014。 17. Mesev EV、LeDesma RA、Ploss A。ウイルス感染時の I 型および III 型インターフェロンシグナル伝達の解読。 ナット微生物。 2019;4:914-924。
18. ポアソン J、ルモワンヌ S、ブーランジェ C、他。 肝臓類洞内皮細胞: 肝疾患における生理学と役割。 Ｊヘパトール。 2017;66:212-227。
19. ブライナー KM、シャーラー H、ノール PA。 内皮細胞を介したB型肝炎ウイルスの取り込み：肝指向性微生物を肝臓で標的とする新しい概念。 肝臓学。 2001;34:803-808。
20. Pöhlmann S、Zhang J、Baribaud Frédéric、他。 C 型肝炎ウイルスの糖タンパク質は DC-SIGN および DC-SIGNR と相互作用します。 J・ヴィロル。 2003;77:4070-4080。
21. Pohlmann S、Soilleux EJ、Baribaud F、他。 内皮細胞で発現される DC-SIGN ホモログである DC-SIGNR は、ヒトおよびサル免疫不全ウイルスに結合し、トランス感染を活性化します。 Proc Natl Acad Sci USA。 2001;98:2670-2675。
22. ガードナー JP、ダーソ RJ、アリガレ RR、他。 L-SIGN (CD 209L) は、C 型肝炎ウイルスの肝臓特異的捕捉受容体です。 PNAS。 2003;100:4498-4503。
23. ガイテンベーク TBH、クォン DS、トレンスマ R 他 DC-SIGN、T 細胞のトランス感染を強化する樹状細胞特異的 HIV-1- 結合タンパク質。 細胞。 2000;100:587-597。 24. ハラリー F、アマラ A、ロルタット・ジェイコブ H、他。 ヒトサイトメガロウイルスの DC-SIGN への結合は、樹状細胞感染および標的細胞トランス感染に必要です。 免疫。 2002;17:653-664。
25. ディ・ロレンツォ C、アンガス AGN、パテル AH。 C型肝炎ウイルスの中和抗体からの回避メカニズム。 ウイルス。 2011;3:2280-2300。
26. Rosbjerg A、Genster N、Pilely K、Gared P. 病原体がレクチン補体経路を回避するために使用する回避機構。 フロント微生物。 2017;8:868。
27. フォン Z、レモン SM。 いないいないばあ: 膜ハイジャックとウイルス性肝炎の病因。 トレンド微生物。 2014;22:59-64。
28. Agrawal P、Nawadkar R、Ojha H、Kumar J、Sahu A. ウイルスの補体回避戦略: 概要。 フロント微生物。 2017:8:1117–1136。
29. Conde JN、Silva EM、Barbosa AS、Mohana-Borges R. フラビウイルス感染における補体系。 フロント微生物。 2017;8:213–220。
30. Zhang R、Liu Q、Liao Q、Zhao Y. CD59: 腫瘍免疫療法の有望な標的。 未来のオンコル。 2018;14:781-791。
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