IgE 自己抗体: 適応免疫への生来のつながり
May 12, 2023
IgE 抗体は、輸血中にアレルギー反応を引き起こす血清因子の探索を通じて 1919 年に初めて発見され、その後 1960 年代に別個の抗体サブクラスとして記載されました。1 IgE は、過敏症、寄生虫感染、および感染症におけるその役割で主によく知られています。毒の中和。 全身的には、IgE はほとんどが粘膜表面近くに局在しており、エアロゾルへの曝露であっても、極少量の抗原によって活性化される可能性があります。 IgE は、自然免疫細胞を活性化する免疫系のゲートキーパー機能を発揮します 2。しかし、最近の研究では、IgE 応答は外来抗原に限定されず、いくつかの自己炎症性疾患にも見られ、自己免疫応答を増大させる可能性があることが明らかになりました (表I）。
血液移動と免疫の関係は複雑です。 血液の移動は、免疫系の白血球の数と機能に直接影響を与える可能性があります。 同時に、免疫系の細胞も血液移動の発生と進行に影響を与える可能性があります。 具体的には、血液中の白血球は体のさまざまな部分に移動し、免疫応答に参加することができます。 白血球内のリンパ球は、T 細胞と B 細胞に分けられます。 T 細胞は感染細胞を直接殺し、他の免疫細胞にシグナルを送って免疫応答を促進します。 B 細胞は、免疫系が病原体を認識して破壊するのを助ける抗体を分泌できます。 しかし、血液の変化が起こると、病原体やその他の病気の原因となる物質が血液を通じて体の他の部分に移動し、免疫系の過剰活性化や炎症反応を引き起こす可能性があります。
これは免疫系の損傷や枯渇につながり、体の免疫力が低下し、他の感染症に対してより脆弱になる可能性があります。 したがって、免疫系の健康な状態を維持することは、血液移動に関連する病気の予防と治療にとって非常に重要です。 これには、適切な栄養状態の維持、十分な睡眠、ストレスの軽減などの生活習慣に加え、ワクチン接種や定期的な免疫モニタリングなどの予防策も含まれます。 免疫力向上の重要性がわかります。 私たちは、カンカには免疫力を高める効果があり、カンカに含まれる多糖類は人間の免疫系の免疫反応を調節し、免疫細胞のストレス能力を改善し、免疫細胞の殺菌効果を高めることができることを発見しました。
IgE 抗体を産生する B 細胞は、事前に配置された VDJ 抗原結合ドメインに Cε 重鎖を結合させるクラススイッチ組換え (CSR) によって生成されます。 その後、抗体遺伝子は体細胞超突然変異によって抗原結合が強化されます。 どちらのプロセスも酵素活性化誘導性デアミナーゼ (AID) によって媒介され、胚中心 (GC) 反応と連動しています。 クラススイッチは、初期の GC 反応またはその生成前に起こる初期のイベントです。3 IgE の場合、スイッチはナイーブ B 細胞によって発現される定常領域 Cm/Cd から直接起こることもあれば、IgG1 を介して連続的に起こることもあります。 (Cg1).4 連続的な IgE スイッチは、既に親和性成熟を経た IgG1- 陽性記憶細胞の再活性化を通じて起こる可能性があります。
あるいは、卵胞外 B 細胞応答中に IgE への切り替えが起こることもあります。 これは通常、体細胞超突然変異がないため、低親和性応答を生成します。 他の免疫グロブリンのサブクラスと比較して、IgE は微量しか検出されず、半減期は IgG よりもはるかに短く (12 時間)、マウスの体内では最大 8 日間循環に留まります。5 つの IgE 抗体は 2 つの異なるサブクラスに結合できます。 Fc受容体、すなわち高親和性受容体FcεRIおよび低親和性受容体FcεRII(CD23)。 これら 2 つの受容体は異なる受容体ファミリーに属し、FcεRI は抗体ドメインを含み、CD23 は C 型レクチンです。 FcεRI は、顆粒球、単球、および樹状細胞 (DC) 亜集団で発現します。
対照的に、CD23 受容体は B 細胞および濾胞 DC によって発現され、マクロファージ、DC、および好酸球上で上方制御されます。 IgE の Fc 受容体への結合はグリコシル化の影響を受けます。 定常ドメイン 3 内の特定の N 結合型シアル酸が FcεRI への結合に必要であることが示されています。 IgE と結合したシアル酸の増加によるグリコシル化パターンは、炎症性疾患やシアル酸の除去、アナフィラキシー反応の減少と相関しています。6 B 細胞の活性化と IgE への切り替えには、CD40- を介した共刺激と T からの追加シグナルが必要です。細胞、特に CD41 TH2 細胞および濾胞性 T ヘルパー細胞 (TFH) 細胞。 サイトカインの中で、IL-4/IL-13 は IgE CSR の最も重要な誘導物質です。
IFN-g、TGF-b、IL-2などの他のサイトカインは、この反応に対抗します。 B細胞におけるIL-4/IL-13受容体活性化の下流シグナルは、基本的なCSRに必要なAIDなどの転写因子や、シグナルトランスデューサーを含むIgEに向かう因子などの転写因子のネットワークに接続されています。転写活性化因子 6 (STAT6) と NFIL-3 (図 1)。 最近の研究では、TFH13 細胞と呼ばれる新しいサブセット（IL-4、IL-5、IL-13 を産生し、IL-21 の量を減らしたもの）が、高血糖の治療に重要であることが示されました。アフィニティー IgG1 と IgE.7 IgE スイッチを駆動する IL-4 の供給源は、GATA3hi TH2 細胞ではなく Bcl61 TFH 細胞です。
これは、TH2 細胞が二次リンパ器官ではなく末梢組織に主に存在するという事実によって部分的に説明される可能性があります。 IgEスイッチはIL-21レベルが低いほど強力になるため、IL21も重要です。 TFH 細胞による B 細胞の活性化は、制御性 T (Treg) 細胞サブセットによって妨げられます。 Treg 細胞のサブセットには、最近報告された濾胞性 Treg 細胞 (Tfr 細胞) も含まれます。これは、TFH 細胞および B 細胞活性化に対する抑制機能、特に IgE へのクラススイッチをもつ胸腺前駆細胞から発生します。 マウスモデルにおける Tfr 細胞の欠失も TFH13 細胞の活性化を増加させ、その結果自己反応性 IgG および IgE のレベルが増加します (図 1)。
非従来型の T 細胞も IgE 抗体応答の調節に関与しています。 これらのうち、最も研究されているのはインバリアント NKT (iNKT) 細胞です。 糖脂質駆動型の B 細胞応答では、iNKT 細胞は iNKTFH 細胞になります。iNKTFH 細胞は、共刺激および遊走パターンの能力において TFH 細胞と同様です。 IgE 応答と自己免疫では、iNKT 細胞は B ヘルパー好中球 (NBH) によってサポートされる負の制御を課します。 IL-18を使用して自己炎症を誘導するモデル系では、NBHが脾臓に移動してB細胞の活性化とIgE産生を誘導します。 この反応は、好中球によって活性化され極性化される iNKT 細胞によって負に制御されていました。8 iNKT 細胞は、B 細胞が自己反応性 IgE 抗体を産生するのを妨げる FAS 媒介機構を通じて死滅を誘導しました。
糖脂質がIL-18とともに注入されると、NKT細胞は極性を変化させてiNKTFH細胞になります。 これらの iNKTFH 細胞は代わりに応答をサポートし、関節リウマチのモデルにおける自己免疫も増加させます。 IL-18およびNBH駆動のIgE応答のさらなる研究は、それがTFH13-駆動のIgE応答に関連しているかどうかを確認するために必要です。 仮説の 1 つは、反応が非常に迅速で濾胞外であるため、IL-18 による IgE スイッチは IgG1 を介して起こらないというものです (図 1)。 また、IL-18 は IFN-g 産生が支配的なサイトカイン プロファイルを誘導し、応答の開始と制御が異なることを示唆しています。
IgE 産生への潜在的に異なる経路は、さまざまな方法で IgE メモリーの追加に寄与すると考えられます。 これは、マウスで（GC表現型のIgG1およびIgE B細胞の移入を使用することによって）IgG1細胞のみが記憶を引き起こすことが示されているため、記憶の生成に関連している可能性があります。 これは、連続的な切り替えと GC 応答が IgE 記憶にとってより重要であることを示唆しています。 さらに、好中球は好中球細胞外トラップ (NET) の形成を介して自己抗原の供給源であることが示唆されていますが、これが自己 IgE 応答に直接関係しているかどうかは不明です。
iNKT 細胞の欠如は、炎症性疾患における自己 IgE にも関連しています。 STAT3 遺伝子変異によって引き起こされる疾患である高 IgE 症候群のヒトでは、iNKT 細胞の数の減少が見られます。 iNKT 細胞の減少は、iNKT 細胞を再プログラムする IL-18 などの炎症性の高いサイトカインに関連しています。 アトピー性湿疹患者では、血清中の IL-18 レベルが上昇し、アトピー性湿疹患者および調節不全の iNKT 細胞の IgE レベルと相関しています。 IFN-g と IL-4 を産生する iNKT 細胞も、B 細胞とともにアトピー性湿疹の皮膚病変における細胞浸潤の一部です。9 IgE レベルを測定するには、組織 DNA を検出することでその場でのスイッチサークルを決定できます。それはCSR後に削除されます。 この方法を使用することにより、全身性硬化症の研究の著者らは、皮膚にある B 細胞で直接的かつ連続的なスイッチングが起こっていることを実証しました。 臨床的には、血清中の自己反応性 IgE 抗体レベルの増加は、SLE、自己免疫性水疱性疾患、慢性自然蕁麻疹、混合性結合組織病、関節リウマチなどを含む多くの自己免疫疾患で見られています (表 1)。
しかし、自己免疫疾患のある患者では喘息や湿疹などのアレルギーの頻度が高くなかったため、IgEの存在はアトピーと相関していません。 これは、作用機序が特異性に関連していることを示唆しており、実際、いくつかの研究で、特異的自己反応性 IgE と疾患活動性との間に強い関連性があることが示されています。 IgE による病理の考えられる経路の 1 つは、形質細胞様 DC を活性化する自己反応性免疫複合体によって産生される 1 型インターフェロンを介するものです。 抗 DNA IgE 抗体は、FcεRI への結合を通じて pDC 内の Toll 様受容体 9 の活性化を増加させることができ、IFN-g の産生の増加をもたらします。 これは、IgEが好塩基球を活性化して糸球体腎炎に関連した炎症を促進するリン欠損性狼瘡を起こしやすいマウスによって証明されています。 疾患の病因に関しては、LYN 遺伝子の多型が SLE 疾患に関連していることが示されています。 さらに、総非自己反応性 IgE の保護効果は、FcεRI 誘発型形質細胞様 DC による IFN-α 分泌の阻害を通じて示唆されています 10。
自己免疫疾患の治療において、IgE およびそれを産生する B 細胞を特異的に標的とすることの臨床的関連性はまだ判明していません。 アトピー性皮膚炎に対する抗IgE療法はさまざまな結果をもたらしており、血清IgEレベルの低下と顆粒球上のFcεRI発現の減少にもかかわらず、そのような療法は臨床症状の改善をほとんど提供しないことが判明しました。 オマリズマブが SLE および水疱性類天疱瘡の疾患活動性を軽減できることも示されています。 炎症メカニズムの一部は IgE に依存せず、この分子を特異的に標的にするだけでは不十分である可能性があります。 一方で、IgE産生を含む自己免疫を与えるために破壊された寛容機構はより広範であると考えられ、ここでの自己IgEの検出は治療効果または疾患活動性の指標となる可能性があります。 また、Fc受容体結合を調節する抗体のグリコシル化パターンを標的とした治療法の開発は、治療に新たな道をもたらす可能性がある。
参考文献
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