IGFBP-6: 免疫、組織修復、線維化の岐路に立つ

抽象的な：インスリン様成長因子結合タンパク質-6 (IGFBP-6) は、関連する数の細胞活動に関与しており、特にヒト樹状細胞 (DC) における免疫応答の重要な因子を表します。 過去数年にわたって、走化性の誘導、酸化的バーストと好中球の脱顆粒を増加させる能力、DC の代謝変化を誘導する能力など、IGFBP-6 の IGF 非依存性の効果に関する重要な洞察が発見されました。より最近では、線維症中のソニック ヘッジホッグ (SHH) シグナル伝達経路の制御です。 IGFBP-6 はさまざまなヒトの病気に関与していると考えられており、腫瘍の生物学においてかなり物議を醸す役割を果たしています。 注目すべきことに、免疫、間質活性、および線維化の間の十分に確立された関係は、癌免疫療法に対する予後および反応の予測に役立ちます。 このレビューは、IGFBP-6と線維症の発症を結び付けるメカニズムの現在の理解を説明し、IGFBP-6の複数の役割を強調して、炎症や腫瘍に関連する可能性のある進化的に保存されたメカニズムについての洞察を提供することを目的としています。免疫、免疫疾患。

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1. はじめに: インスリン様成長因子結合タンパク質

インスリン様成長因子 (IGF) は、インスリンと重要な構造相同性を共有するペプチドであり、主に前世紀末に研究されました [1]。 循環している IGF は、IGF 結合タンパク質 (IGFBP) と呼ばれる、構造的に関連する結合タンパク質のファミリーと複合体を形成しています。 IGFBP の存在はかなり昔から疑われていましたが、1990 年代半ばから{3}} 年代にかけてクローンが作成され、配列決定されました。 IGF-I および IGF-II を含む IGF は、成長促進ペプチドのインスリン スーパーファミリーのメンバーであり、さまざまな組織で複数の機能を発揮する分泌タンパク質のクラスである IGFBP によって細かく制御され、半減期を延長し、また、循環 IGF の入手可能性 [2]。 重要なのは、IGFBP ファミリーのメンバーは重要な配列相同性を共有していますが、それぞれがいくつかの独自の構造的特徴を持ち、多くの細胞プロセスにおいて異なる役割を果たしているということです [3]。 IGFBP 遺伝子には、異なる制御様式と独特の発現パターンもあります。 この機能的および制御的多様性にもかかわらず、機能喪失研究からIGFBPの生理学的機能について得られる情報が比較的少ないことは不可解であった。 実際、進化の結果、IGF シグナル伝達の微調整を容易にするために非常に多くの IGFBP が保持されるようになったと考えられています。 しかし、もう1つの興味深い提案された説明は、多くのIGFBP機能が、ストレスの多い条件下でIGFシグナル伝達の調整を可能にするために進化したというものであり、これは標準的な実験室設定ではおそらく明らかにされないでしょう。 最近では、IGFBP が独自の受容体に結合するか、細胞の内部コンパートメントに移動して、そこで IGF に依存しない作用を実行する可能性があることが判明しました。 注目すべきことに、Bach LAは、IGFBP-6がIGF-IIの比較的特異的な阻害剤であるため、IGFBP-6が高い親和性でIGF-IIに結合するため、構造的にも機能的にも他のIGFBPと異なるように見える理由を以前に詳細にレビューしました[4]。行動。 実際、IGFBP-6 は細胞分化を阻害します [5]。 重要なことは、他の成長因子経路の調節、核局在化、およびその結果としての転写制御、スフィンゴ脂質経路への干渉、細胞内および細胞外空間における非IGF生体分子への結合など、多くのメカニズムがこの現象に関与していることです。細胞表面にも。 重要なのは、ほとんどの IGFBP は、細胞増殖と細胞周期の進行に重要な多くの必須の生物学的プロセスを細かく制御していることです。 それらの機能は、細胞の成長と分化、および免疫制御に適切に関連しています [6]。 IGFBPの生物学に対する理解を深め、その細胞の役割を定義し、治療の可能性を決定するためには、さらなる研究が必要です。 IGFBP-6 の機能に関する最近の多くの研究を踏まえて、ここでは、IGFBP-6 が組織の再構築、線維化、免疫において役割を果たしている可能性があることを提案します。まず、免疫学的応答における役割の可能性を強調し、組織の修復。

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2. 進化、免疫、組織修復

免疫系は、防御機構としてだけでなく、組織の完全性を維持する役割としても進化してきました [7]。 実際、大規模な病原体攻撃後の付随的な組織損傷は、宿主の体力を著しく損なう可能性があります。 したがって、最も有益なアプローチは、組織修復プロセスを優先することです。 実際、Th1免疫は細胞内寄生虫を殺し、炎症促進反応を引き起こすように進化したが、Th2細胞はより大きな細胞外生物に対処し、組織破壊性病原体（蠕虫など）に対する修復反応を提供するように進化した[7、8]。 特に、ヒトのサイトカイン活性が Th2 パターンに該当すると、肉芽腫の形成とマトリックスの沈着が促進され、これらは開放性病変で自然に発生します。 次に、Th2- の特異的記憶と適応免疫は両方とも、宿主の損傷を最小限に抑えて創傷の回復を促進し、その結果、二次感染 (肺を移動する線虫による出血など) への好ましくない影響を軽減するメカニズムを許容するのに関連しています [7]。 。 この応答において、組織が元の構造に戻るにはかなりの時間がかかるため、もう 1 つの関連事項は時間です [7]。 逆に、損傷に対する迅速な一次反応により肉芽組織が形成され、細菌の侵入が防止されます。 肉芽組織は、治癒中の創傷におけるフィブリン凝固を置き換える間質線維性フレームワークであり、線維芽細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、細胞外マトリックスの炎症性浸潤、および新しい薄壁毛細血管の存在と増殖によって組織学的に特徴付けられます。 Th2 が組織修復に関与していることを示す最も広範な証拠は、強力な線維化促進サイトカインであるインターロイキン-13 (IL-13) が特異的リガンドとして重要な役割を果たしているということです。 制御性 T 細胞に加えて、Th2- 活性化 M2 マクロファージも創傷治癒に関与し、同時にマトリックスの代謝回転を制御します [9]。 このプロセスは効率的な創傷閉鎖で終了し、その結果、炎症反応が完全に停止するまで完全に修復されます。 したがって、再生促進性の組織修復機能と抗炎症機能は、Th2 免疫に最も関連する特徴です。 興味深いことに、Th2 とその関連サイトカインの発現増加により、上皮細胞や線維芽細胞からいくつかのケモカイン リガンドが分泌され、IL-13 シグナル伝達に応答して、好酸球が動員されます [9]。 IGFBP-6 が最も多く発現します [10]。 これと一致して、Th2-活性化マクロファージ産物は、時空間的に調整されたいくつかの経路の活性化に応じて異なる役割を果たすことができます[11]。 重要なのは、マクロファージは、炎症促進性の表現型から、成長促進性の修復表現型、または抗炎症機能と創傷治癒機能に関連する混合プロファイルに切り替えることができることです。

このコンテストでは、トランスフォーミング成長因子 (TGF-) が強力な線維化促進メディエーターとなり、炎症誘発性反応を抑制する可能性があります。 TGF- と IGFBP-6 には複雑な関係があります。 IGFBP-6 の発現は、インターロイキン-1b および腫瘍壊死因子αによって刺激されるが、TGF-の存在によって阻害されることが以前に報告されています[12,13]。 実際、TGF-は転写機構により、ラット胎児頭蓋冠由来の骨芽細胞が豊富な細胞におけるIGFBP-6の発現を阻害します[14]。 さらに、トランスフェクションとデスモイドの TGF-β 処理を併用すると、IGFBP-6 がカテニン/T 細胞因子シグナル伝達とは独立してデスモイドにおける TGF シグナル伝達の標的であることが明らかになりました [15]。 デスモイドに関するこれらの疑問に答えるためには、他の研究を実行する必要があります。 TGF 刺激は、-Catenin 応答性プロモーターである IGFBP-6 の転写活性を変化させ、線維芽細胞腫瘍の表現型も決定します。 線維芽細胞は、細胞外マトリックス (ECM) タンパク質を再構築し、恒常性をサポートすることにより、組織や器官の構造的枠組みを担う細胞集団です。 それらは、線維症、癌、自己免疫、創傷治癒などの多くの状態において重要な役割を果たしています。 Buechler MBらは最近、マウスとヒトの線維芽細胞の転写類似性を示し、マウス線維芽細胞がヒトの疾患状態における線維芽細胞のサブタイプを理解する可能性を構成していることを示唆している[16]。 したがって、IGFBP-6は、免疫応答の伝導と、おそらく組織損傷後の修復の両方で役割を果たしています。 次の段落では、免疫機能の発達中に IGFBP-6 調節がどのように変化するかについて説明します。

3. IGFBP-6 は免疫反応において重要な役割を果たします

我々は最近、IGFBP-6 が免疫系において推定上の役割を果たし、単球と T リンパ球の走化性を誘導し、体温上昇応答において機能的な役割を果たしていることを実証しました [17]。 実際、これまでの研究では、温熱療法への曝露が DC の免疫刺激能力に大きな影響を与え、DC の特異的な遺伝子および代謝の再プログラミングを誘導することが示されています [18]。 ストレスの多い状況は、生物学と免疫学の新たな側面を浮き彫りにする可能性があることが知られています。 正常なドナーの DC が温熱療法に応答して遺伝子転写を上方制御するという観察から始まり、さらに最近では、我々は温熱療法を受けたヒト単球 DC が IGFBP-6 の選択的上方制御を伴う明確な遺伝子発現プロファイルを示すことを実証しました [17,19]。 また、酸化的バーストや好中球の脱顆粒を増加させる能力など、これまで知られていなかったこのタンパク質のいくつかの機能も実証し、説明しました。 IGFBP-6 は関節リウマチ患者の血清や関節でも過剰発現しており、in vitro で T リンパ球の大きな遊走を誘導することができます [20]。 興味深いことに、IGFBP-6 は、DC および線維芽細胞が H2O2 に曝露された後の損傷に応答して急速に生成されることを示す実験で、我々および他のグループによって実証されたように、急性期タンパク質でもあります [21]。 特に、H2O2 は、亜致死量の H2O2 に曝露された皮膚二倍体線維芽細胞において、IGFBP-6 mRNA およびタンパク質レベルの用量依存的な上方制御を誘導します [22]。 低酸素状態が引き起こされることも報告されています。IGFBP-6内皮細胞におけるアップレギュレーション[23]。 IGFBP-6 は、さまざまな成長因子の分泌によって組織微小環境を組織修復にさらに有利にする多能性細胞であるヒト骨髄由来間葉系幹細胞 (hMSC) によっても分泌されます。 hMSC が分泌する IGFBP-6 は、H2O2- で損傷した初代皮質ニューロン培養物に対して保護効果があります [24]。 中枢神経系の酸化ストレスは、いくつかの神経変性疾患の発症に寄与する活性酸素種を生成します[25]。 これに関連して、IGFBP-6 は、活性酸素種 (ROS) 産生を伴う酸化バーストの増加、一次顆粒の脱顆粒、上皮単層を通した T 細胞と単球の走化性などの好中球の機能のアゴニストです [26]。 IGFBP-6 は、パーキンソン病の症状を改善する細胞の馴化培地中に最も豊富な分泌タンパク質としても発見され [27]、アルツハイマー病のサンプルを分類するために使用できる 18 種類のシグナル伝達分泌タンパク質にも属します。 28]。 IGFBP-6 は、さまざまな免疫学的機能を実行する分泌タンパク質です。 いくつかの研究はその走化性および炎症誘発性の役割を強調しているが、最近の研究ではIGFBP-6の新たな役割の可能性が強調されており、これは炎症促進機能だけでなく抗炎症機能も持つと思われる。 実際、IGFBP-6 はミトコンドリアのフィットネスと酸化還元を改善し、ミトコンドリア ROS 産生を減少させ、ヒト乳がん細胞株における乳酸代謝と酸化ストレスを調節することが実証されました [29]。

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免疫におけるIGFBP-6の役割を示す他の証拠もあります。IGFBP-6RNA は好酸球で高度に発現されます [10,30]。IGFBP-6この遺伝子はアレルギー性喘息と関連付けられており [31-33]、後者は、この遺伝子が Th2 応答に関与し、免疫抑制性刺激に対する免疫応答の不均衡を促進する可能性を示唆しています。 免疫の制御におけるこのタンパク質の役割のさらなる証拠は、Park JHらの研究で提示されている。 IGFBP-6 が胸腺萎縮に関与していることを示した[34]。 IGFBP-6 は、3 つの独立したトリプルネガティブ乳がん患者コホートにおける異なる間質遺伝子サインと免疫内容との関連研究において、細胞傷害性 T 細胞の機能不全に有意に関連する遺伝子としても注目されています。 IGFBP-6 は、T 細胞機能不全に関連する免疫抑制と化学療法抵抗性の維持に重要な炎症性癌活性化線維芽細胞 (iCAF) でも上方制御されているようです [35]。 最後に、IGFBP-6 は、反芻動物の慢性腸症であるウシパラ結核の免疫学および病因に関連しているようであり、小結核組織における細胞増殖を制御している[36]。 特に、IGFBP-6 は、Mycobacterium avium paratuberculosis によって刺激されたウシ末梢血単核細胞 (PBMC) で上方制御されていることがわかりました [37]。 マイクロアレイおよびリアルタイム RT-qPCR 分析により、罹患したヒツジから採取した小細菌性回腸における IGFBP-6 レベルの増加が明らかになりました [36]。 要約すると、いくつかの証拠は、免疫応答における IGFBP-6 の重要な役割を示唆しています。 IGFBP-6 は走化性を刺激し、他の因子とともに免疫応答の活性化を決定します。 特に、炎症と組織損傷は、再生と線維化の重要な引き金となります。 組織損傷は、自然免疫系および適応免疫系のさまざまな異なる細胞型を動員して活性化することによって、炎症の種類と極性化を決定します[38]。 この点から始めて、次の段落では、さまざまな種類の線維症の進行の役割に焦点を当てます。

4. IGFBPは結合組織と線維症の調節に関与している

ヒトの線維性疾患は、影響を受けた臓器内に線維性組織が進行性かつ無秩序に蓄積し、機能不全を引き起こし、最終的には機能不全に陥るという共通の特徴を持っています。 病因と臨床症状における顕著な不均一性、適切で検証されたバイオマーカーの欠如、および現在治療薬が存在しないことにより、これらの病態は非常に重要な研究対象となっている[39]。 線維症の発症過程では、多くの成長因子、ケモカイン、サイトカインが一緒に作用して線維化微小環境を促進し、線維化促進性線維芽細胞集団の発達をもたらします。 いくつかの研究は、IGFBP が線維症の進行に関与しており、診断用の循環新規タンパク質パネルとして、また治療標的の可能性として利用できる可能性があることを実証しています。

4.1. IGFBP-6 はいくつかの線維化メカニズムを調節します

線維化組織および結合組織における IGFBP-6 の役割を示す重要な証拠があり、これも TGF ストレス条件と酸化ストレス条件の両方が線維芽細胞における IGFBP-6 発現レベルを増加させるという点から始まります [22,40,41] ]。 IGFBP-6 は線維芽細胞で高度に発現しており [10,30]、結合組織の維持の調節にも関与しています。 IGFBP-6 は、脂肪組織由来の多系統前駆細胞によって発現される最も豊富な成長因子であることに加えて、発現され、歯根膜細胞の恒常性と分化を支配します [42,43]。 最近、新しい IGFBP-6 変異体 T430C が、脊椎の劣化につながる病理学的プロセスである椎間板変性の原因であると特定されました [44]。 さらに、軟骨下骨変形性関節症の硬化性領域または非硬化性領域からの骨芽細胞セクレトームを比較したプロテオミクス研究では、IGFBP-6 が硬化性骨芽細胞によって有意に多く分泌されるタンパク質の中で同定されました [45]。 さらに、IGFBP-6 は最近、椎間板の外輪線維症のバイオマーカーとしてリストされました [46]。 いくつかの研究により、IGFBP-6 が皮膚、腎臓、肝臓、心臓線維症、および骨髄線維症で異なって発現されることが実証されました (図 1 および表 1)。

図 1. IGFBP-6 はさまざまな種類の線維症に関与しています。 IGFBP-6が関与するさまざまな種類の線維症においてIGFBP-6が発揮する主な作用の概略図。 (MCP-3: 単球化学誘引タンパク質; HSC: 肝星状細胞; ECM: 細胞外マトリックス; NAFLD: 非アルコール性脂肪肝疾患; PMF: 原発性骨髄線維症; SHH: ソニックヘッジホッグ; AMI: 急性心筋梗塞。画像クレジット: [47,48])

表 1. IGFBP-6 はさまざまな種類の線維症の進行に関与しています。

表 1. 続き

4.1.1. 真皮線維症

全身性硬化症は、皮膚および内臓の組織内臓線維化を特徴とする慢性の多系統の自己免疫組織疾患です。 これは、損傷組織におけるECMの過剰な蓄積を引き起こす血管機能不全と免疫学的活性化を特徴とする[49]。 主に TGF-α によって開始されるが、筋線維芽細胞における線維化促進反応を刺激する多数のサイトカインやシグナル伝達分子も関与する重要なシグナル伝達カスケードは、潜在的な治療標的を提供する [39]。 TGF- 1と、線維症で上方制御されるタンパク質である単球化学誘引タンパク質3（MCP-3）の組み合わせで処理された真皮線維芽細胞は、高い有意なIGFBP-6を引き起こしたアップレギュレーション[39]。 さらに、タイプ 1 タイトスキンマウスの真皮線維芽細胞に関する遺伝子発現プロファイル研究では、IGFBP-6 は MCP-3 の発現および潜在的な線維化活性に関連して上方制御を引き起こしました [49]。 皮膚線維性疾患の中でも、手掌筋膜の一般的な遺伝性線維症であるデュピュイトラン病 (DD) は、収縮性の高い線維芽細胞の発生を誘導し、通常は永久的な指の拘縮として現れます。 IGFBP-6 は、細胞の収縮性と増殖の調節を通じてこの線維性疾患に関与しています。 特に、IGFBP-6 は拘縮組織由来の初代細胞 (DD 細胞) の増殖を阻害することで抑制的な役割を果たし、IGF-II はこの膠原病における細胞収縮性の誘導因子です。 下方制御されたIGFBP-6および上方制御されたIGF-IIレベルもDDの進行に寄与する[50]。

4.1.2. 腎線維症

いくつかの研究で、IGFBP-6 と腎線維症の関係が実証されています。 IGFBP-6 の mRNA とタンパク質の発現レベルが腎臓で高いことはよく知られており、興味深いことに、これらは慢性腎臓病 (CKD) または末期腎疾患 (ERSD) を患う成人および小児の血漿中に豊富に存在します。 ) [51,52]、IGFBP-6 が腎臓の発達プロセスに関連している可能性があることを示唆しています。 Wang S.らは最近、IGFBP-6が腎細胞のアポトーシスを調節することによって腎線維症の発症に関与しているのではないかと推測した[2]。 腎臓疾患の中でも、先天性閉塞性尿路症は、腎閉塞に伴う腎障害の代表的な徴候である間質性線維症を特に特徴とします。 これに関連して、IGFBP-6は、先天性閉塞性尿路症の動物モデルの閉塞した腎臓において有意に上方制御されることが示された[53]。

4.1.3. 肝線維症

肝星細胞 (HSC) は、肝線維症の進行に主に関与する細胞タイプを表し、その活性化された表現型では、構成的に大量の IGFBP を産生します。 興味深いことに、ヒト肝臓から単離された HSC は、IGFBP-6 mRNA を高レベルで発現しており、IGFBP-6 mRNA は IGF-I と TGF-によって異なって制御されています [59]。 線維症の発症に最も関与するサイトカインの中で、TGF-は腎閉塞における間質性線維症の発症の主要なメディエーターであることが知られている[60]。 ケモカインと TGF-間の重要な調節ループは、炎症性疾患や線維性疾患を引き起こします。 これに関連して、IGFBP-6 転写物は、線維化微小環境の発達に重要な強力な線維化促進性サイトカインである TGF-β によって制御されています [40]。 IGFBP-6 は脂肪症と有意に正の関連があり、肝臓の炎症および線維症の潜在的な寄与因子として最近報告されました [54]。 慢性C型肝炎（CHC）におけるIGFBPと線維症のさまざまな段階との相関研究により、IGFBP-6が線維症段階の特定に最も関与するタンパク質であることが強調されました。 実際、IGFBP-6の発現は、健康な人と比較して患者では低かった。 さらに、IGFBP-6 はヒト線維芽細胞の老化において下方制御されており、CHC による肝臓損傷時の老化プロセスと細胞外マトリックスの沈着の制御に関与している可能性があることが示唆されています [55]。

同様に、IGF-1 と IGFBP は、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の病態生理学とグルコース恒常性の調節に関与しています。 肝臓では、IGF-1 レベルの低下は NAFLD および非アルコール性脂肪性肝炎の発症に寄与し、いくつかの IGFBP の肝臓での発現にも関連しています。 具体的には、IGFBP-6- 6レベルは脂肪変性の増加に関連して高くなりますが、IGFBP-6の肝臓発現は線維症、脂肪変性グレード、およびNAFLD活性スコアと強く正の相関があります[54]。 注目すべきことに、NAFLD患者の肝臓脂肪を減少させ、線維化を予防するGHRH類似体テサモレリンによる治療後、循環IGFBP-6が大幅に減少した[61]。

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4.1.4. 心臓線維症

晩期有害心臓リモデリングは、線維症を含む多数の誘因に対する不全心臓の高度な構造的および機能的反応である[62]。 興味深いことに、IGFBP-6 は、急性心筋梗塞 (AMI) と頸動脈アテローム性動脈硬化プラークの両方に関与しており、どちらも線維化過程の進行を特徴としています。 IGFBP-6は、アテローム性動脈硬化プラークの線維化カップ内のCD31+内皮細胞およびCD68+マクロファージと共局在する[57]。 注目すべきことに、対照と比較して、AMI患者の血漿サンプル中の不安定なヒト頸動脈プラークの両方でそれが顕著に下方制御されているため、脆弱性プラークとAMIの予測のための中心的なバイオマーカーとして最近カウントされている[56,57]。

4.1.5. 骨髄線維症

多くの血液疾患および非血液疾患は、骨髄線維症の増加と関連しています。 そのうち、原発性骨髄線維症（PMF）は、骨髄における主に顆粒球細胞と巨核球細胞の進行性増殖を特徴とする血液疾患です[63-65]。 最近、我々は、PMF 患者の病因に関与する線維化プロセスの制御における IGFBP-6 の新たな役割を強調しました。 野生型ヤヌスキナーゼ 2 を持つ PMF 患者では IGFBP-6 レベルが大幅に増加しているという証拠から始まり、私たちの最近の研究では、軸 IGFBP-6/SHH/Toll 様受容体 4 の新たな役割を実証しました。原発性骨髄線維症微小環境の変化に関与しており、IGFBP-6は線維化プロセス中のSHH経路の活性化に基本的な役割を果たしている可能性がある[58]。 この段落で広く議論されているように、異常な IGFBP-6 シグナル伝達は、さまざまな種類の組織で線維症を引き起こします。 特に、未チェックの線維化促進性および炎症促進性シグナル伝達は、腫瘍関連線維症の開始点となる可能性があります[66]。 癌関連線維芽細胞（CAF）、細胞外マトリックスの硬直性、高密度のコラーゲン沈着などの線維化構成要素は、腫瘍進行の必須の調節因子であるだけでなく、免疫監視の重要な機構でもある可能性があります。 したがって、次の段落では、がん関連線維芽細胞が存在し、血管新生、線維化、免疫回避を引き起こす腫瘍微小環境 (TME) における IGFBP-6 シグナル伝達について説明します。

5. IGFBP-6 はがんの進行中に線維芽細胞と TME を制御します

TME 内の免疫細胞は腫瘍形成において重要な役割を果たします。 がん細胞は ECM および間質細胞と密接に相互作用し、TME の主要な構造を形成します。 TME 内には、免疫細胞と非免疫細胞、癌細胞、間質細胞 (例、線維芽細胞) を含む不均一な集団が存在します [67]。 線維芽細胞は、TME で最も豊富な間質細胞の 1 つであり、CAF と呼ばれる活性化された運動性の筋線維芽細胞様の腫瘍形成促進細胞に徐々に分化します [68]。 CAF は腫瘍間質の主成分を表します。 それらは癌免疫療法を強化するための重要な標的であり、物理的障壁であると同時に免疫抑制分子の供給源でもある[69]。 TME には、さまざまな段階で蓄積して腫瘍に到達する多数の種類の細胞があり、CAF とともに浸潤性炎症細胞、内皮前駆細胞、および骨髄由来の造血細胞も存在します。 微小環境と腫瘍の間には強い相互作用があり、さらなる事象や戦略に関連している[67]。 さらに、TME は臨床結果と治療に対する反応の基礎となります。 腫瘍浸潤免疫細胞は、癌促進作用および抗癌作用を発揮することにより、癌の進行と抗癌療法の有効性の両方を調節することができる[70]。

間質細胞、免疫上皮細胞、および悪性上皮細胞間の異型相互作用は、固形腫瘍の進行と治療反応において重要な役割を果たします。 CAFはTMEにおいて不可欠な役割を果たしており、ECMリモデリング、血管新生、がん細胞増殖、浸潤、炎症、代謝再プログラミング、転移などの発がんの多くの側面に影響を与える可能性がある[71]。

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数多くの臨床的および病理学的観察により、慢性炎症、線維症、および癌の間の明確な関係が確立されている[72]。 癌の発生は、腫瘍形成および転移の複数の段階に関与する線維化状態によって先行または引き続いて発生する可能性がある[73]。 このレビューでは、これらすべてのプロセスにおいてIGFBP-6が発揮する複数の役割を強調して説明しました。これは、IGFBPが癌の発生と進行において興味深いタンパク質であると考えられることを示唆しています。 この点を裏付けるために、IGFBP-6は神経膠腫の免疫機能および炎症活動に直接関連しており、神経膠腫免疫療法の潜在的な治療標的と考えられている[74]。 具体的には、Zong Z.らは最近、IGFBP-6が神経膠腫の予後不良因子であり、その発現が神経膠腫患者の免疫抑制反応と正の相関を示し、腫瘍の悪性度に影響を与えることを実証した[75]。

すでに議論したように、IGFBP-6 はがん進行中の TME の重要な構成要素である線維芽細胞で高度に発現され、さまざまな作用を及ぼします [76] (図 2)。 一般に、IGF/IGF-1R軸は間質線維芽細胞のCAFへの移行に関連しているため、IGF経路は線維芽細胞の活性化に関与しています。 c-Myc の活性化後、IGFBP-6 が減少すると、線維芽細胞の活性化と動員が大幅に強化され、ヒト原発乳がん線維芽細胞の走化性の効力が増加します。 すでに強調したように、TGF-はIGFBP-6に対して抑制的な役割を果たします[12,13]。 興味深いことに、TGF-は発がんの初期段階では腫瘍抑制因子として機能する一方、その過剰発現は浸潤に必要な事象を開始することによって腫瘍転移を直接誘導する可能性があるため、発がんの後期にはそのプロモーターとなることが記載されている[77,78]。 これらのデータは、同じプロセス内でのメディエーターとサプレッサーの両方としての TGF- の二重の役割を裏付けています。 したがって、IGFBP-6は乳房上皮細胞の発癌活性化に関連しており、TMEリモデリングを直接促進し、腫瘍浸潤を増加させます[68]。 線維芽細胞成長因子-2とIGFBP-6は両方とも、乳がんにおいて血管新生因子であるバソヒビン-2によって活性化されます[79]。 IGFBP-6 は CAF 制御にも重要な役割を果たし、上皮間葉移行に関与し、神経膠腫細胞の遊走に寄与します。 また、胃、結腸、および直腸腺癌における CAF 浸潤とも関連しており、TME における CAF の重要な役割の基礎となっています [80]。 IGFBP-6は、対照被験者と比較して、前立腺がん患者では有意に減少しています。 がん細胞の増殖と進行は、免疫細胞浸潤微小環境の形成によって促進されます。 がんの進行中、TME は免疫細胞浸潤も変化させ、IGFBP-6 はがん患者の B 細胞、CD4+ T 細胞、CD8+ T 細胞、好中球、マクロファージ、DC と相関します。胃がん [80]。

興味深いことに、Wnt および Hedgehog (Hh) シグナル伝達経路も IGFBP- 6 制御に関与しています [5]。 Hh 経路は細胞の発達に重要であり、この経路の調節解除は関連する数の癌で見られます [81]。 IGFBP-6 レベルは、正常な前立腺線維芽細胞よりも前立腺 CAF で高く、そのレベルは Hh シグナル伝達によって調節されています [82,83]。 Hh 経路は、GLI ファミリー ジンクフィンガー 1 によりがんにおいて異常に活性化され、結腸直腸がんおよび膵臓がんにおいてプロモーター領域に結合し、IGFBP-6 および Bcl-2 遺伝子の転写を促進することによって細胞の生存を維持します [84, 85]。 この複雑なシナリオにおいて、私たちの最近の研究は、IGFBP-6/SHH/Toll 様受容体 4 軸が原発性骨髄線維症微環境の変化に関与していること、および IGFBP-6 が SHH の活性化において中心的な役割を果たしている可能性があることを実証しました。線維化プロセス中の経路[58]。 Bach LAは、Hh経路活性化後のIGFBP-6の増加はIGF活性の調節に対する逆調節反応である可能性がある、またはHh経路におけるIGFBP-6の独立した役割を表す可能性があると考えた[5]。 。

図 2. がん進行中の線維芽細胞と TME における IGFBP-6 の作用。 IGFBP-6 の制御に関与するサイトカイン、ケモカイン、および分子ネットワークの概略図。結果として、がん進行中の線維芽細胞の活性化、腫瘍浸潤、腫瘍微小環境の維持の制御に関与します。 (SHH: ソニック ヘッジホッグ、VASH: バソヒビン、CAFS: がん活性化線維芽細胞。灰色の矢印は IGFBP-6 の活性化を示し、頭のない矢印は IGFBP-6 の不活性化と調節解除を示します。画像クレジット: [47,48])。

6. 結論

IGFBP-6 規制 [5]。 Hh 経路は細胞の発達に重要であり、この経路の調節解除は関連する数の癌で見られます [81]。 IGFBP-6 レベルは、正常な前立腺線維芽細胞よりも前立腺 CAF で高く、そのレベルは Hh シグナル伝達によって調節されています [82,83]。 Hh 経路は、GLI ファミリーのジンクフィンガーによりがんにおいて異常に活性化されます。

参考文献

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