免疫不全宿主肺炎: 定義と診断基準
Dec 22, 2023
抽象的な
肺炎は、免疫不全状態の人々に重大な臨床的負担を課します。 何百万人もの人々が、細胞傷害性がん治療、生物学的療法、臓器移植、遺伝性および後天性免疫不全症、その他の免疫疾患により、免疫力が低下した状態で生きています。 これらの患者は感染性肺炎を発症するリスクが高いということは臨床医の間で広く認識されているにもかかわらず、免疫不全患者は肺炎の臨床ガイドラインや治療試験から除外されることが多い。 免疫不全宿主肺炎について広く受け入れられている定義がないことは、これらの脆弱な集団における感染性肺炎に対する一貫した臨床ケアと研究を妨げる重大な知識ギャップです。 このギャップに対処するために、米国胸部学会は、肺疾患、感染症、免疫学、遺伝学、検査医学の専門知識を持つ参加者からなるワークショップを開催し、免疫不全宿主肺炎の実体とその診断基準を定義しました。
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キーワード: 肺炎; 免疫不全の宿主; 免疫抑制; 診断
概要
肺炎は、細胞毒性治療、生物学的療法、臓器移植、遺伝性免疫不全症および後天性免疫不全症、その他の免疫疾患のため、免疫不全状態にある人々に重大な臨床的負担を課します。 免疫不全宿主肺炎 (ICHP) について広く受け入れられている定義がないことは、これらの脆弱な集団における感染性肺炎に対する一貫した臨床ケアと研究を妨げる重大な知識ギャップです。 このギャップに対処するために、ATS (American Thoracic Society) は、肺疾患、感染症、免疫学、遺伝学、臨床検査医学の専門知識を持つ参加者からなるワークショップを開催し、ICHP の実体とその診断基準を定義しました。 私たちの結論は次のとおりです。
ICHP は、量的または機能的な宿主免疫防御障害を持つ個人に発生する感染性肺炎として定義されます。
ICHP の診断基準には、肺感染症の臨床的疑い、一致する臨床徴候および症状の有無、および新たな肺浸潤または悪化している肺浸潤の X 線写真による証拠が含まれます。
導入
肺炎はすべての人口にとって罹患率と死亡率の重要な原因ですが、さまざまな病因に対する免疫力が低下している個人に不釣り合いな影響を及ぼします。 悪性腫瘍の治療のために骨髄抑制療法を受けている患者に加えて、何百万人もの人々が自己免疫疾患や炎症性疾患を制御するために免疫抑制剤や標的生物学的製剤を服用しています(1)。 ほぼすべての固形臓器移植 (SOT) レシピエントは、同種移植片拒絶反応を防ぐために生涯にわたる免疫抑制を必要とします (2)。 2020 年には、世界中で 3,700 万人以上がヒト免疫不全ウイルス (HIV) に感染しており、毎年 150 万人が新たに HIV 感染症と診断されています (3)。 遺伝性免疫不全症も、治療に関連する免疫障害ほど一般的ではありませんが、患者を感染症のリスクにさらします。 免疫不全宿主（ICH）は、治療が困難な珍しい病原体だけでなく、肺炎球菌や重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）などの一般的な病原体によって肺炎を発症する可能性があり、より重篤な症状を引き起こす可能性があります。結果 (4-7)。 ICH における肺炎の負担は一般に認識されているにもかかわらず、ICHP という実体は依然として十分に定義されていません。 市中肺炎（CAP）の治療ガイドラインは、根底にある免疫不全状態の不均一性、非定型的な症状による診断の難しさ、そして経験的な治療アプローチを混乱させる幅広い日和見病原体を理由に、免疫不全患者を明示的に除外している(8)。 ICH における CAP の治療アプローチが検討されたのはつい最近のことであり、誰を免疫無防備状態とみなすべきかについてのコンセンサスが存在しないことが認められています (9)。 多くの場合、ICH は、異質性や免疫障害の程度が認められることなく、広義に考慮されます。 現在まで、臨床ケアの指針となる、または介入試験の設計に情報を提供する、正式に承認された ICHP の定義は存在しません。 統一された定義がないことは、一貫した臨床ケアと対象を絞った介入試験における標準化された患者の特定にとって大きな制限となります。 これらの課題に対処するために、ICHP を定義し、この組織の診断基準を開発することを目的とした ATS ワークショップが開催されました。
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ワークショップの形式と方法
ワークショップの参加者は、肺感染症と免疫不全集団の専門知識に基づいて、呼吸器医学、臨床検査医学、感染症、免疫学、遺伝学、研究方法論の分野を代表して招待されました。 すべての参加者は、ATS ポリシーに従って利益相反について精査されました。 ワークショップでの議論に焦点を当てるため、共同議長 (SEE、G.-SC、KC) が作成した 2 回の Delphi アンケートが、ライブ ワークショップの数週間前にすべての参加者に電子的に実施されました (データ補足を参照)。 これらにより、共同議長は、どのトピックが合意を引き出したのか、それとも意見の相違を引き出したのかを特徴付けることができました。 第 1 ラウンドは、患者集団とリスクカテゴリー、微生物学と放射線学を含む診断基準、臨床試験の考慮事項など、ICHP の定義に関する 34 の質問で構成されていました。 参加者は、リッカート尺度 (強く同意/同意/中立/反対/強く反対) で Delphi の各ステートメントに回答し、コンセンサスは参加者の回答の少なくとも 70% の同意として定義されました。 Delphi ステートメントの 2 番目のセットは、最初のセットに対する応答に基づいて生成され、コンセンサスの領域を絞り込むことができました。 強い合意が得られた領域は定義記述の最初の要素として保持され、明確ではない合意が得られた領域はパネル全体による議論のためにライブワークショップの議題に組み込まれました。
ライブ ワークショップは、2021 年 5 月 6 日から 7 日にかけて、2 部構成のビデオ会議を通じて実施されました。 初日は、ICHP の定義を概念的に組み立てるために、特定の ICH 集団を考慮した短いプレゼンテーションで構成されました。 2日目は、ICHPの診断アルゴリズムを導き出すための病原体検出方法に焦点を当てました。 ライブワークショップの後、提案された定義ステートメントについての合意を得るために、フォローアップビデオ会議が 2 回開催されました。 これらの記述は証拠に基づいたガイドラインを構成するものではなく、むしろ専門家の合意を構成します。 ワークショップのプレゼンテーションと合意声明の概要をここで報告します。
ICHP の定義
ICHP の定義を導き出すために、免疫不全状態の宿主集団の範囲を検討しました。 議論は、従来免疫不全状態にあると考えられている患者集団の共通の特徴、このルーブリックでどの患者を考慮すべきか、およびどのような臨床シナリオの下で ICHP を疑う必要があるかを中心に行われました。 3 つの重要な質問が議論を構成しました: 宿主の免疫防御における欠陥は何ですか? 免疫力が低下した人々はどのような病原体に対してリスクが高くなりますか? リスクの程度と相関する定量化可能なバイオマーカーはありますか?
無形文化遺産の人口
がんおよび造血細胞移植 (HCT) のレシピエント
ワクチンの有効性と急性呼吸不全に関する研究 (9-11) では、悪性腫瘍の種類や病期に関係なく、がん患者は幅広く分類されています。 ただし、CAPの罹患率と死亡率は一般にがん患者で上昇していますが、その発生率は悪性腫瘍の種類や治療段階によって異なります。肺がん患者では肺炎が1.{2}倍増加しています。{{一般集団と比較して、乳がん患者は 4} 倍増加しています (12)。 骨髄異形成症候群の患者は、主に重度かつ持続的な血球減少症のため、導入化学療法後に肺炎を発症するリスクが急性白血病の患者よりも高い(13)。 がんを患い、HCT を受けている患者の臨床現場で最も容易に定量化できる免疫欠損は好中球減少症であり、これはさまざまながんに対する細胞傷害性化学療法のさまざまな段階で発生します。 好中球減少症は、血液悪性腫瘍などの骨髄浸潤性疾患プロセスにも固有のものです。 好中球減少症の深さと持続期間により、これらの集団の感染症に対する脆弱性の程度は不均一になります(14)。 化学療法を受けているほとんどの固形腫瘍患者の好中球減少症の期間は短く、多くの場合 7 日未満です。 急性白血病患者および生着前の HCT レシピエントは、10 日を超える好中球減少症を患っていることが多く、ICHP の重大なリスクにさらされています。 重度の好中球減少症は、リンパ球減少症、単球減少症、低ガンマグロブリン血症と一緒に、または独立して発生する可能性があり、リスクがさらに高まります。 これらの免疫欠陥は、投与されるがん治療の作用機序に依存します。 リンパ球減少症は、細胞傷害性がんの治療を受けている患者にも蔓延しています。 リンパ球絶対数を感染リスクの層別化に使用する方法は明確に定義されていませんが、ニューモシスチス肺炎 (15) の予防の必要性を判断したり、ウイルス性肺炎の可能性を示したり (16-19) するために使用される可能性があります。
新しいがん治療法、特にがん細胞に対する内因性免疫活性を利用する治療法は、新たな医原性免疫障害を導入しています。 キメラ抗原受容体 T 細胞療法を受けている患者では、条件付けによる最初の好中球減少症は短期間ですが、腫瘍外の低ガンマグロブリン血症が慢性化する可能性があり、副鼻腔肺感染症の再発リスクが増加します (20)。 リツキシマブなどの抗CD20療法を受けているリンパ系悪性腫瘍（および自己免疫疾患やその他の疾患）患者は、療法を受けてから12か月以上経っても、ワクチン接種に対するB細胞反応が著しく低下しています(21)。 がん患者における免疫低下の他のメカニズムには、移植片対宿主病またはチェックポイント阻害剤肺炎の治療のためのコルチコステロイドやその他の免疫抑制療法への曝露が含まれます。 細胞傷害性療法後に好中球数が回復した癌患者は、感染症のリスクが高いとはみなされません(14)。 累積的な骨髄抑制療法による持続的な白血球介在欠陥が依然として存在する可能性があり、上皮バリア破壊（すなわち、粘膜炎）、栄養不良、構造的肺疾患などの他の状態により、肺炎のリスクが高いままであることがよくあります(22)。
抗レトロウイルス療法 (ART) 時代の HIV
1997 年、ART の出現により、HIV は慢性疾患に変わり、ニューモシスチス肺炎などの日和見肺感染症による死亡率が劇的に減少しました (23、24)。 HIV (PWH) 患者 (特に有効な ART を受けていない患者) は、CD41 T 細胞数に応じて、依然としてさまざまな日和見肺感染症に対して脆弱です (25)。 CD4 細胞数は、PWH における最も容易に定量化できる免疫欠陥であり、CD4 細胞数が 200 細胞/マイクロリットルを下回ると、多くの日和見感染のリスクが急激に増加します。 CD4 細胞数が減少すると、細菌性肺炎のリスクも増加します。 しかし、HIV感染症が十分に制御され、CD4数が正常でARTを受けている患者であっても、免疫系に重大な障害があり(26)、肺炎球菌、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌、クレブシエラ菌などの微生物による非日和見性細菌性肺炎のリスクが増加している。肺炎(27)。 CD4 数が 500 細胞/マイクロリットルを超える PWH は、一般集団と比較して、肺炎球菌肺炎および侵襲性肺炎球菌疾患のリスクが 5 倍増加します (28、29)。 さらに、HIV の流行は世界的な結核菌感染率の大幅な再上昇に寄与しており、PWH は適切な ART と CD4 細胞数の維持があっても依然として結核のリスクが高いままです (30)。 したがって、CD4 細胞数は免疫不全のマーカーとして認識されていますが、病原体特異的抗体産生障害を引き起こす量的および質的 B 細胞異常、好中球の機能または数の異常、肺胞マクロファージの異常など、他のさまざまな免疫欠陥も含まれます。機能、粘液繊毛機能の変化、呼吸器分泌物中の可溶性防御分子も、PWH に肺感染症のリスクを与えます (31)。
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慢性免疫抑制と新規生物製剤
コルチコステロイドの慢性使用は、おそらく医原性免疫抑制の最も一般的な原因です。 コルチコステロイドは、依然としてさまざまな自己免疫疾患、炎症状態、がん、SOT 拒絶反応、移植片対宿主病に対する第一選択の治療法です。 免疫抑制のメカニズムには、炎症誘発性サイトカインやケモカインの下方制御、および複数の免疫細胞タイプ、特にマクロファージや T 細胞の機能の低下が含まれます (32)。 これにより、患者はニューモシスチス肺炎、侵襲性アスペルギルス症、CAP の典型的な原因を含む多くの感染症のリスクが増加しますが、このリスクは用量依存性があります (33-35)。 一般に、毎日少なくとも 20 mg 相当のプレドニゾンに 2 ～ 4 週間以上曝露されると、リスクが増加します (36)。 より低い用量 (つまり、10 mg/日) を長期間服用すると、リスクが増加する可能性があります (5)。 自己免疫疾患および炎症性疾患のために新規の生物学的製剤を服用している人は、免疫応答の骨髄系、T 細胞および B 細胞部門の両方に障害があるため、予想どおり肺炎にかかりやすいです (37)。 マイコバクテリアおよび肉芽腫形成に対するマクロファージおよび T 細胞の反応を調節する TNFα (腫瘍壊死因子-a) を遮断すると、結核 (TB) に対する感受性が増加し (38, 39)、頻度は低いですが、風土病の真菌感染症 ( 40）。 エタネルセプトやインフリキシマブなどの TNFα ブロッカーの使用は増加しています (41)。 その結果、潜在性結核感染スクリーニングを行ったとしても、その使用により報告される結核症例は流行地域で増加している可能性がある(42、43)。 IL-6 (インターロイキン 6) 阻害剤および JAK キナーゼ阻害剤のような標的小分子阻害剤は、より高い結核リスクと関連しています (44-48)。 B 細胞除去剤と T 細胞共刺激療法 (アバタセプト) はリスクが低くなります。 他のサイトカインブロッカー (抗 IL-12/IL-23、抗 IL-23、および抗 IL-17) にも結核の警告がありますが、これまでのところ結核リスクの上昇は証明されていません (49, 50) ）。 しかし、新しい薬剤の経験が時間の経過とともに蓄積されるにつれて、結核の発生率の増加が予想される可能性があります。 糖尿病、喫煙、高齢、他の免疫抑制剤の併用など、他の危険因子がある状況で生物学的製剤を使用すると、さらなるリスクが発生します(51)。
SOT
世界中で行われるSOT手術の数が増加するにつれ、肺炎のリスクにさらされる移植人口は拡大し続けています。 肺炎のリスクは動的であり、移植からの経過時間と免疫抑制の正味の状態に依存し、免疫抑制の導入および維持療法の性質、基礎となる併存疾患、および疫学的曝露に依存します(52)。 SOT レシピエントは通常、複数の免疫抑制剤を同時に服用しているため、日和見病原体や免疫正常宿主で通常確認される病原体により、肺炎のリスクが高まります。 SOT レシピエントは細胞性免疫に不釣り合いな欠陥を示し、ウイルス、真菌、マイコバクテリアの肺感染症にかかりやすくなります。 肺移植レシピエントは、SOT レシピエントの中で肺炎のリスクが最も高く、特に移植後 1 年間の死亡率が高くなります (53)。 特定の呼吸器病原体、すなわち市中感染呼吸器ウイルスは、肺同種移植片の機能不全および慢性拒絶のリスク増加と関連している(54)。
先天的な免疫異常
原発性免疫不全症 (PID) は、先天性免疫異常 (IEI) または感染症、自己免疫疾患、アレルギー、骨髄不全、悪性腫瘍に対する感受性を与える特定の遺伝子変異によって引き起こされる、不均一な疾患群で構成されています (55)。 一見健康な人に発症する真菌性肺炎は、単一遺伝子 IEI の発見と宿主防御機構の洞察につながりました (56)。 細胞骨格/アクチン重合、サイトカインシグナル伝達、C型レクチン受容体シグナル伝達、またはその他の転写因子における酸化的バーストに関与する遺伝子の生殖系列変異体は、慢性肉芽腫性疾患（例：CYBB/gp91phox）などの多くのPID症候群の基礎となっています。 [X連鎖]およびNCF1/p47phox [常染色体劣性、AR]）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS/WASP [X連鎖]）、高IgE症候群（例、IL6ST/ gp130 [常染色体劣性（AR）または常染色体優性（いくつか例を挙げると、IL6R/IL-6R [AR]、STAT3/STAT3 [AD]) などがあります (57)。 これらの機能喪失または獲得遺伝子変異は、免疫細胞機能および/または肺上皮細胞機能の障害を引き起こし、重篤なウイルス、細菌、播種性抗酸菌症、および真菌感染症にかかりやすくなります。 さらに、獲得された抗サイトカイン自己抗体は、IFNg (インターフェロン g) (マイコバクテリア感受性)、IFNa (重症コロナウイルス感染症 [COVID-19] 感受性)、 GM-CSF (顆粒球マクロファージコロニー刺激因子) (クリプトコッカスおよびノカルジア感受性) (58, 59)。
まとめ
ICH は量的または機能的免疫障害を持つ個人であるということで幅広いコンセンサスがあり、したがって ICHP の定義は特定可能な免疫欠損を持つ宿主に固定されるべきである。 委員会は、宿主反応とその機能障害の臨床的特徴付けが不正確な指標（白血球数や免疫抑制剤への曝露など）に限定されていると認めた。 定量化可能な免疫欠損は、免疫状態が少なくとも部分的に CD4 細胞数に反映される HIV などの一部の疾患では実現可能です。 ただし、これらのマーカーを他の疾患状態に外挿することは、必ずしも保証されず、正確で、予測できるものでもありません。 慢性コルチコステロイドを投与されている患者や慢性肉芽腫性疾患を患っている患者など、現在利用可能な検査法では定量化できる免疫欠陥がないにもかかわらず、機能的免疫不全を患っている人もいます。 SOT や HCT のレシピエントなどの他の個人は、時間の経過とともに変化する、免疫系の先天性、細胞性、および体液性部門に対してさまざまで重複する影響を引き起こすさまざまな免疫抑制剤や免疫調節剤にさらされています(60)。 SOT に対して提案されているように (61)、免疫抑制の正味の状態を測定する方法は、他の ICH 集団に対しても調査され検証されるべきである。 免疫状態の利用可能な間接マーカーには、血清薬物濃度、循環免疫細胞数 (CD3、CD4、CD8、およびナチュラルキラー)、可溶性マーカー (Ig、C3、MLB、および sCD30)、および T 細胞機能マーカーが含まれます。 。 固有のバイオマーカーが存在しない場合、ICH における肺炎のリスクは、さまざまな免疫因子と臨床因子を動的に考慮する多因子アプローチを使用して最もよく評価されます (62)。 これらすべての要素を考慮して、パネルは以下の声明を支持しました。
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コンセンサス定義
ICHP は、量的または機能的な宿主免疫防御障害を持つ個人に発生する感染性肺炎です。
明確化ステートメント 1: 宿主免疫防御障害は、病原体の検出、殺傷、および/または除去の障害を引き起こす全身的なプロセスです。 したがって、ICHP の定義は、病原体の同定ではなく、宿主に基づいています。 宿主免疫防御障害には、自然免疫、細胞免疫、および体液性免疫機構が含まれます (表 1)。
明確化ステートメント 2: 感染時には宿主の免疫防御障害が存在します。 重篤な敗血症の状況で発生する可能性がある免疫機能の一時的な障害は、患者が本質的に免疫不全状態にあるとみなすには十分ではありません。 免疫不全状態の病歴があり、回復した患者は、ICH とみなされるべきではありません。 たとえば、進行中の白血球減少症、リンパ球減少症、免疫グロブリン欠損、または最近の免疫抑制剤の使用のない癌患者は、もはや免疫無防備状態ではありません。 これには、外科的切除や臓器特異的放射線療法などの局所療法のみを受けた固形悪性腫瘍の患者が含まれます。
明確化ステートメント 3: 免疫機能に対する既知の代謝影響を伴う全身状態は、併存疾患とみなされるべきですが、免疫不全を定義する状態ではありません。 これらの状態には、糖尿病や慢性肝機能障害が含まれます。 高齢者は、肺炎のリスクが高くても、肺炎に対する感受性の増加は免疫不全と同義ではないため、提案された定義ではICHとはみなされません。
明確化声明 4: 肺炎のリスクを高める機械的および構造的な肺疾患は、ICHP のこの定義には含まれません。 これらには、再発性の誤嚥、大きな気道閉塞、気管支拡張症の非全身性原因、慢性閉塞性肺疾患、またはその他の慢性肺疾患につながる症状が含まれます。 これらの状態は肺炎のリスクをさらに高めますが、全身性の免疫異常ではありません。
明確化ステートメント 5: 宿主の免疫防御障害により、一般的な市中病原体によって引き起こされる、より頻繁なまたは重度の疾患に対する個人のリスクが増加します。 この声明は、肺炎連鎖球菌などの典型的な微生物による ICH の CAP は、免疫正常者と比較して、より頻繁、重度、長期にわたる、または再発性の症状を呈する可能性があることを認めています。
明確化ステートメント 6: 宿主の免疫防御障害は、珍しい病原体または日和見病原体による肺炎のリスクを高めます。 ICH は一般の人よりも広範囲の肺感染症にかかりやすいです。
明確化声明 7: 肺炎を伴う ICH では、一般の患者集団を対象とした肺炎ガイドラインで推奨されているものを超えて、追加の診断戦略および/または代替治療戦略を考慮する必要があります。 日和見感染症および多微生物感染症は、宿主の免疫防御障害によって発生する可能性があります。 したがって、根底にある免疫障害に基づいて ICH である患者に対する経験的な適用範囲を考慮しながら、特定の病因の特定を追求することが重要です。
表 1. 全身的なホスト防御欠陥の種類と推奨される評価
ICHP の診断基準の定義
ICHP の定義は、感染性の病因ではなく、肺炎と宿主因子の臨床診断に基づいています。 ただし、病原体の特定は ICHP の適切な管理の中心です。 ICHP の定義が宿主免疫機能不全の普遍的に報告可能なマーカーの欠如によって制限されていることを我々が認識しているのと同様に、ICHP の診断基準は診断ツールの限界によって複雑になっています。 ワークショップの第 2 部では、ICHP の診断基準に焦点を当てました。 最近のガイドライン、臨床診断、病原体同定のための現在利用可能な診断技術についての議論の後に、提案された診断アルゴリズムと明確な記述が続きます。
現在の診断アプローチ
肺炎の臨床診断: 院内感染性肺炎 (HAP)/人工呼吸器関連肺炎 (VAP) と人工呼吸器関連肺炎から学んだ教訓CAPガイドライン
2016 年の HAP/VAP (63、64) および 2019 年の CAP (8) ガイドラインを作成した委員会は、ICHP の診断に関する推奨事項を策定する現在のアプローチに影響を与える課題に以前直面しました。 3 つの臨床実体はすべて、広範な主題、不均一な患者集団、および質の高い証拠が相対的に不足しているという類似点を共有しています。 HAP/VAP および CAP ガイドラインのパネリストは、これまでに受け入れられていた肺炎の臨床定義（新規または悪化した肺浸潤の X 線写真による証拠と一致する臨床徴候および症状を必要とする）は、明らかに 100% 感度または特異的ではないものの、臨床的に有用であると信じていた。ベッドサイドで一般的に受け入れられています。 言い換えれば、最初の臨床上の意思決定時に利用できない検査結果に依存する診断基準や定義は、臨床ケアでの使用が制限されることになります。 したがって、我々は、以下に詳述するように、この集団には発熱や白血球増加などの典型的な臨床徴候が欠如している可能性があることを認識し、この枠組みを基礎として ICH 患者における肺炎の臨床診断を定義しました。
表 2. 免疫不全宿主肺炎の評価のための気管支肺胞洗浄標本から利用可能な診断検査
ICHP における文化に依存した病原体の同定
微生物増殖ベースの方法は、臨床シナリオによって感度が異なりますが、臨床的に遭遇するほとんどの病原体の検出に特異的です。 微生物の増殖がある場合、抗菌薬感受性パターンを持つ細菌性病原体の同定が確立されます。 それにもかかわらず、文化に基づくアプローチにはいくつかの重大な問題が残っています。 報告が遅いため、ICHP では経験的な抗菌薬を頻繁に使用する必要があります。 治療を最適化し、経験的抗真菌薬の毒性を回避するために診断確認が必要な場合、カビ感染症は、ICH 患者にとって特に困難な問題となります。 残念なことに、カビの増殖速度は遅く、アスペルギルス属、スケドスポリウム属、およびさまざまな粘菌類などのカビを回収できる能力は 10% 未満です (65 ～ 67)。 新しい診断アッセイ (表 2) の導入により、気管支肺胞洗浄 (BAL) 検体の需要が増加していますが、これにより患者の負担、リスクが増加し、データ取得に時間がかかります。
ICHP における文化に依存しない病原体の同定
過去 10 年間で、呼吸器病原体の文化に依存しない診断が急速に成長しました。 これらには、SARS-CoV-2のユビキタスな逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）検査、上気道および下気道検体の広範なマルチプレックスパネル、下気道検体の形質細胞フリーDNAが含まれます。 技術的には分子検査ではありませんが、レジオネラ・ニューモフィリアおよび風土病の真菌に対する酵素免疫アッセイ抗原検査は、尿または BAL サンプルに対して実行できる培養独立型アッセイです。 これらの検査は、呼吸培養に比べて所要時間が短縮され、感度が高くなります。 それらの使用は、ニューモシスチスを含む ICHP を引き起こす広範な病原体に加えて、呼吸器ウイルスの季節性の欠如 (68) と、ICH でよく見られるウイルス核酸の長期排出 (69) を実証しました。 新型コロナウイルス-19のパンデミックが起こる前、新しい下気道マルチプレックスパネルは、検出された病原体の定量とともに、90-分未満の所要時間で24を超える標的の広範な検査を提供していました(70)。 新型コロナウイルス-19により、ハイスループットの分子診断の利用可能性がさらに加速しました。 当然のことながら、これらのパネルは、典型的な培養ベースのアプローチよりも多くの病原体を検出することがよくあります (71)。 しかし、これらのツールは真菌、サイトメガロウイルス、およびノカルディア属、放線菌属、ステノトロフォモナス属などの ICH におけるいくつかの重要な細菌性病原体をカバーしていません (72)。
メタゲノミクスと ICHP への今後のアプローチ
肺炎の既存の臨床定義は症候性であり、特異性を欠いています。 ICHP における病原体を同定するための有望な診断戦略は、メタゲノム技術およびメタトランスクリプトーム技術の組み込みです。この技術では、呼吸器検体から DNA または RNA が抽出され、配列決定され (PCR 増幅の有無にかかわらず)、分類され、解釈されます。 このアプローチには、分類学的に不可知であるという利点があります。つまり、病原体をその系統発生 (細菌、真菌、ウイルス、原虫) に関係なく同定できるということです。 耐性遺伝子を迅速に検出すれば、培養ベースの耐性検査よりも早く抗菌薬の選択に情報を提供できる可能性があります。 ナノポアシークエンシングの最近の進歩により、リアルタイムのオンデマンドシークエンシングが可能になり、初期の原理実証研究により、サンプリング後数時間以内に呼吸器病原体を同定できる可能性が実証されました (73, 74)。 さらに、リアルタイムのメタトランスクリプトミクスは、臨床医に宿主の反応とその障害の豊富で高次元の特徴付けを提供する可能性があります。 ただし、検出特性、バイオインフォマティクスの要件、償還の問題により、臨床での実装は困難になる可能性があります(75)。 さらに、シーケンスベースの技術の感度の向上により、呼吸器検体中の典型的な病原体の検出が必ずしも急性感染を意味するわけではないため、病原体、定着者、共生生物、汚染物質の区別が曖昧になってきています。 微生物を同定するための培養ベースのアプローチは、多くの場合遅すぎて感度が低すぎて、標的を絞った抗菌療法をタイムリーに提供できないため、経験的な治療計画の使用が必要になります。 PCR ベースの方法はより高速ですが、識別には事前に定義されたターゲットが必要です。 たとえ広範な多重パネルであっても、ICHP の広範な病原体を網羅することはできません。 メタゲノミクスは、病原体と宿主の相互作用を理解するための次のフロンティアとなる可能性がありますが、臨床応用にはさらなる研究が必要です。 これらの限界を念頭に置いて、委員会はICHPの臨床的に実用的な診断アルゴリズムを開発した。これは、臨床症状の多様性と、宿主反応障害の根底にあるメカニズムと現在利用可能な診断手段による病原体の広範な差異を説明するものである。
表 3. 宿主の免疫欠陥の考慮を促すべき肺の日和見病原体 (免疫不全宿主であることがまだわかっていない場合)
表 3. (続き)
コンセンサスステートメント
ICHP の診断には、一致する臨床徴候や症状の有無にかかわらず、肺感染症の臨床的疑い、および新たな肺浸潤または悪化している肺浸潤の X 線写真による証拠が必要です。 ICHP として現れる可能性のある宿主の欠陥や病原体は数多くあるため、委員会は、ICHP の正式な診断基準はアルゴリズムとして提示するのが最適であると判断しました。 図 1 に示すように、既知の免疫欠陥を持つ宿主では、ICHP の診断は、適合する臨床症状、考えられる病原体の同定、および臨床症状、微生物学的症状、および X 線写真症状の競合原因の除外によってさらに決定されます。 図 2 は、既知の免疫異常がなく、ICHP の可能性を高める異常または日和見病原体による肺炎の兆候を示す患者に対処する ICHP の代替診断アルゴリズムを示しています。
明確化ステートメント 1: 肺炎の臨床症状は、ICH では典型的ではないことがよくあります。 したがって、肺炎の兆候や症状は必要ありません。 ただし、ICHP の診断には、下気道感染症の X 線写真による証拠が必要です。 肺感染症と一致する典型的な兆候および症状には、新たに発症した咳、発熱、白血球増加症、低酸素血症、息切れ、胸膜炎性胸痛、気管支呼吸音などがあります。 これらの兆候や症状は、たとえ肺炎を示唆する X 線不透過が存在する場合でも、ICH に常に存在するとは限りません。 たとえば、移植片対宿主病のためにコルチコステロイドを投与されている HCT レシピエントにおける浸潤性肺アスペルギルス症は、無症候性で存在し、胸部 CT 検査で偶然肺疾患が検出される場合があります。 逆に、一致する症状があるにもかかわらず、定期的な胸部 X 線検査で所見が不足している ICH 患者では、臨床的に肺炎の疑いが高い可能性があります。 これにより、胸部コンピュータ断層撮影スキャンによる追加の評価が促されるはずです。 ICH における感染および炎症には肺以外の複数の原因があることを考慮すると、ICHP の診断には画像上で感染と一致する所見が存在する必要があります。
明確化声明 2: 感染性肺炎の診断には X 線写真の異常が必要ですが、すべての X 線写真所見が感染を示すわけではありません。 ICH 集団はさまざまな非感染性肺疾患のリスクにもさらされており、感染性肺炎と区別する必要があります。 例えば、エタネルセプトによる関節リウマチ患者の肺結節の鑑別診断には、リウマチ結節や悪性腫瘍、結核や風土病の真菌疾患が含まれます。
カンクサ-免疫システムを改善する
明確化ステートメント 3: ICHP の診断には、特に適合する代替の非感染性診断が存在しない場合には、原因微生物の検出は必要ありません。 ICHP の病因をタイムリーに特定することは常に可能であるとは限りませんが、臨床状況によって迅速な治療が必要な場合には、経験的治療を遅らせる必要はありません。 ICHP の診断には原因微生物の検出は必要ないという広範なコンセンサスが得られましたが、ICHP の大きな差異と治療への影響を考慮すると、利用可能な培養依存性および培養独立性の方法を通じて特定の病原体を同定するために協調的な努力がなされるべきです。 これには、典型的な病原体および日和見病原体を評価するための BAL を用いた気管支鏡検査および/または経気管支生検、および代替の非感染性診断が含まれることがよくあります (表 2)。 明確化ステートメント 4: 肺における日和見微生物の同定は、根底にある宿主免疫欠陥の評価を促す必要があります (図 2 および表 3)。 一見正常な宿主内で異常な病原体が検出された場合は、潜在的な免疫欠陥を示している可能性があります。 例としては、明らかな危険因子のない浸潤性アスペルギルス症のケースが挙げられますが、これは先天的な免疫異常による PID の調査を促す可能性があります。 医原性免疫抑制のない個人におけるニューモシスチス肺炎は、HIV 感染または PID の調査を促す必要があります。 このような肺炎の状況で免疫欠陥が見つかった場合、ICHP と診断されます。
図 1. 既知の免疫欠陥を持つ宿主における肺炎の診断基準とアルゴリズム。 臨床徴候および症状には、発熱、咳、喀痰、低酸素血症などがあるため、胸部画像検査による評価を促す必要があります。 免疫不全の宿主では、肺浸潤は胸部 X 線では明らかではないため、検出にはコンピューター断層撮影スキャンが必要になる場合があります。 免疫無防備状態の宿主は、肺浸潤の複数の感染性および非感染性病因（ウイルス性肺炎、浸潤性アスペルギルス症、うっ血性心不全など）を同時に抱えている可能性があることに留意すべきである。 ICH=の免疫不全宿主。
図 2. 既知の免疫欠陥のない宿主における肺炎の診断基準とアルゴリズム。 このシナリオでは、X 線撮影による浸潤のある患者から日和見病原体が検出されます。 日和見感染を示唆する異常なX線写真所見（例、ニューモシスチス肺炎の症状としての嚢胞性病変）により、根底にある免疫不全が疑われる場合もあります。 ICH=人の免疫不全宿主。
結論
ICHP の提案された定義と診断アルゴリズムの使用には 2 つの目的があります。1 つは、臨床医が ICH における肺炎を認識し診断するための概念的な枠組みを提供することです。 2 つ目は、臨床研究や介入試験に ICH を含めるための一貫した基準を提供することです。 我々はコンセンサスにより、ICHP の定義を感染性肺炎に先行する宿主免疫防御障害の存在に固定しています。 ICH と ICHP の定義は、免疫の理解が深まるにつれて進化します。 我々は、個人の免疫不全状態をより正確に反映する追加の定量可能なバイオマーカーと免疫障害の複合指標を特定する必要性を強調してきました。 ICH 集団の免疫表現型検査と疾患の症状および病原体負荷との相関関係により、臨床に応用できる ICHP リスク層別化が可能になります。 臨床免疫表現型検査と並行して、メタゲノミクスなどの病原体検出におけるより感度の高い技術の開発は、診断および治療アプローチを改善し、ICHP の理解の洗練を助けるでしょう。 ICH は弱い立場にあり、十分なサービスを受けられていない人々であり、そのケアにはより明確な定義とさらなる調査が役立つでしょう。
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