健康な成人におけるCoronaVacの3回目の投与の免疫原性と安全性、および2回投与スケジュールの免疫持続性：2つの単一施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照第2相臨床試験の中間結果
Mar 23, 2022
連絡先：Audrey Hu Whatsapp / hp：0086 13880143964メール：audrey.hu@wecistanche.com
概要
バックグラウンド
COVID -19に対する大規模なワクチン接種は、不活化ワクチンであるCoronaVacを使用して多くの国で実施されています。 18歳以上の健康な成人を対象に、CoronaVacの2回投与スケジュールの免疫持続性、およびCoronaVacの3回目の投与の免疫原性と安全性を評価することを目的としました。
メソッド
2つの単一施設、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照の第2相臨床試験の最初の試験では、中国の江蘇で18〜59歳の成人が、最初に2つのワクチン接種スケジュールコホートに割り当てられました（1：1）。 0および14日目のワクチン接種コホート（コホート1）および0日目および28日目のワクチン接種コホート（コホート2）; 各コホートは、CoronaVacまたはプラセボグループの3ug用量または6ug用量のいずれかにランダムに割り当てられました（2：2：1）。 2020年12月25日にプロトコルが修正された後、各コホートの参加者の半数は2回目の投与から28日後（ウィンドウ期間30日）に追加投与を受けるように割り当てられ、残りの半分は6か月後に3回目の投与を受けるように割り当てられました。 （ウィンドウ期間60日）2回目の投与後。 もう1つの第2相試験では、中国の河北省で、60歳以上の参加者に、1・5 ug、3 ug、または6ugのワクチンまたはプラセボの3回の注射を28日間隔で最初に投与するように順番に割り当てました。 2回の投与と6か月（ウィンドウ期間90日）の間隔で、2回目と3回目の投与。 この研究の主な結果は、幾何平均力価（GMT）、幾何平均増加（GMO）、およびSARS-CoV -2（ウイルス株SARS-CoV -2 / human / CHN）に対する中和抗体の血清陽性でした。 / CN1 / 2020、GenBankアクセッション番号MT407649.1）、プロトコルごとの母集団（割り当てられた3回目の投与を完了したすべての参加者）で分析。 3 ugは認可された製剤であるため、私たちの報告は3ugグループに焦点を合わせています。 試験はClinicalTrials.gov、NCT04352608、およびNCT04383574に登録されています。
調査結果
18〜59歳の6人の0 0参加者のうち54人0（9 0パーセント）が3回目の投与を受ける資格があり、そのうち269人（50パーセント）が2回目の投与の2か月後の1回目の3回目の投与（コホート1a -14 d-2mおよび2a-28d -2 m）および271（50パーセント）に追加免疫投与8 2回目の投与から数か月後（コホート1b -14 d-8mおよび2b-28d -8 m）。 3 ugグループでは、最初の2回の投与によって誘発された中和抗体価は6か月後に低下し、コホート1b -14 d -8 m（n {{ 29}}; GMT3・9[95パーセントCI3・1–5・0]）およびコホート2b -28 d -8 m（n =49; 6・8 [5・2–8・8]）。 2回目の投与から8か月後に追加免疫投与を行った場合、14日後に評価されたGMTは、コホート1b -14 d -8 mで137・9（95パーセントCI 99・9–190・4）に増加しました。コホート2b-28d -8 mの場合は28日後の143・1（110・8–184・7）。 GMTは、1回目の3回目の投与後、2回目の投与後28日目の21・8（95％CI 17・3–27・6）から28日後の45・8（35・7–58・9）に適度に増加しました。コホート1a-14d -2 m（n =54）、および38・1（28・4–51・1）から49・7（39・9–61）の3回目の投与・9）コホート2a -28 d -2 m（n =53）。 GMTは、3回目の投与後6か月までに正のしきい値近くまで減衰しました。コホート1a -14 d -2 mおよび10・でGMT 9・2（95パーセントCI 7・1–12・0）。コホート2a-28d -2 mでは0（7・3–13・7）。 同様に、追加免疫投与を受けた60歳以上の成人（350人の参加者のうち303 [87％]が3回目の投与を受ける資格があった）では、中和抗体価は、最初の2回後6か月までに血清陽性閾値近くまたはそれ以下に低下しました。 -用量シリーズ。 2回目の投与の8か月後に3回目の投与を行うと、中和抗体濃度が大幅に増加しました。GMTは2回目の投与後28日目の42・9（95パーセントCI 31・0–59・4）から158・5（96・6– 259・2）3回目の投与後28日目（n =29）。 3回目の投与後28日以内に報告されたすべての副作用は、すべてのワクチン接種コホートでグレード1または2の重症度でした。 コホート1a-14d -2 mの150人の参加者によって3つの重篤な有害事象（2％）が報告され、コホート1b -14 d {{の150人の参加者によって4つ（3％）が報告されました。 159}} m、コホート2a -28 d-2mおよび2b-28d -8 mのそれぞれの150人の参加者による1（1パーセント）、および24（7パーセント） ）コホート3-28 d-8mからの349人の参加者による。
解釈
2回目の投与の8か月後に投与された成人へのCoronaVacの3回目の投与は、SARS-CoV-2に対する特定の免疫応答を効果的に想起しました。抗体と2回投与スケジュールが良好な免疫記憶を生成することを示し、2回目の投与が最初の2回の投与よりわずかに高い抗体力価を誘発した2ヶ月後に最初の3回目の投与が与えられます。
資金調達
中国国家自然科学基金の国家主要研究開発プログラム、北京科学技術プログラム、および主要プログラム。
Gang Zeng *、Qianhui Wu *、Hongxing Pan *、Minjie Li *、Juan Yang *、Lin Wang、Zhiwei Wu、Deyu Jiang、Xiaowei Deng、Kai Chu、Wen Zheng、Lei Wang、Wanying Lu、Bihua Han、YuliangZhao† 、Fengcai Zhu†、Hongjie Yu†、WeidongYin†
*同等に貢献†共同監督者SinovacBiotech、北京、中国（G Zeng Ph.D.、Le Wang MSc、W Yin MBA）; 復旦大学公衆衛生学部、教育省公衆衛生安全研究所、上海、中国（Q Wu MPH、J Yang Ph.D.、X Deng MSc、W Zheng BSc、W Lu BSc、Prof H Yu Ph .D。）; 江蘇省疾病管理予防センター、南京、中国（H Pan MSc、K Chu MSc、Prof F Zhu MD）; 河北省疾病管理予防センター、石家荘、河北、中国（M Li MSc、Z Wu MSc、B Han MSc、Prof Y Zhao MSc）; Sinovac Life Sciences、北京、中国（Li Wang MSc、D Jiang MSc）; 上海感染症およびバイオセキュリティ研究所、復旦大学、上海、中国（J Yang、Prof H Yu）; 復旦大学附属華山病院感染症科、上海、中国（H Yu教授）連絡先：Yuliang Zhao、Hebei Center for Disease Control and Prevention、Shijiazhuang 050021、Fengcai Zhu、Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention、Nanjing 210000 、Hongjie Yu、復旦大学公衆衛生学部、公衆衛生安全の主要研究所、文部省、上海200032、中国またはWeidong Yin、Sinovac Biotech、北京100085、
序章
COVID -19のパンデミックに対応して、20を超えるワクチンの使用が承認されています1。2021.2年10月3日現在、世界で6・330億回以上のワクチンが投与されています。BNT162b23–5（Pfizer–BioNTech's mRNAワクチン）、mRNA -12734、6（ModernaのmRNAワクチン）、およびChAdOx1 nCoV -197、8（AstraZenecaの非複製アデノウイルスベクターワクチン）、中和抗体力価および症候性疾患に対するワクチンの有効性が観察されています特に、SARS-CoV -2のデルタ（B.1.617.2）バリアントに対して、時間の経過とともに減少します。これは、世界中で優勢な株になっています。92回目の接種から6〜8か月後に追加接種を行います。 BNT162b2,10 mRNA -1273、11とNVX-CoV237312（Novavaxのタンパク質サブユニットワクチン）の混合により、中和抗体濃度が大幅に増加し、デルタ変異体に対する中和能力が増加しました。
BNT162b2によるブースターワクチン接種は、デルタ変異によって引き起こされたCOVID -19症例の急増に対応してイスラエルで開始されました。13中間結果は、ブースター用量が確認された感染と重篤な病気の割合を大幅に減少させることを示しています。科学、北京、中国）、COVID -19に対する不活化ワクチンは、中国での条件付き使用が承認されており15、WHOの緊急使用リストに含まれています16。このワクチンは、中国を含む26か国で投与されています。 1そしてCOVAXを通じて世界的な供給を増やしています。17中国では、2021年10月3日現在、22億1000万回分のCOVID -19ワクチンが投与されており、その大部分は不活化ワクチンです。 チリ19、ブラジル20、中国21、22での2回投与スケジュールでのCoronaVacの実際の研究からの証拠は、ワクチンが実験室で確認されたCOVID -19を効果的に予防し、懸念される変異株が循環している設定。 ただし、CoronaVacワクチンによる免疫の持続性は不明であり、追加免疫の免疫原性と安全性は決定されていません。
この知識のギャップを埋めるために、CoronaVacによる一次免疫後の免疫持続性、および3番目の相同用量の免疫原性と安全性を18〜59歳の成人と60歳以上の成人の2つの集団グループで評価することを目的としました。
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メソッド
研究デザインと参加者
私たちの研究は、CoronaVacの2つの単一施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第2相臨床試験に基づいています。 1つの試験は、2020年5月3日に江蘇省疾病管理予防センター（CDC）によって、中国の江蘇省のSuining郡で、18〜59歳の健康な成人を対象に開始されました。もう1つの試験は、河北省の任丘で開始されました。 、中国、河北省CDC、2020年6月12日、60歳以上の健康な成人。 フェーズ2試験のデザインは以前に公開されています23,24。簡単に言えば、試験登録の主要な除外基準には、SARS-CoV -2感染の疑いまたは実験室で確認された感染、およびワクチン成分に対する既知のアレルギーが含まれていました。 除外基準の完全なリストはプロトコルにあります（付録2 pp 74–76;付録3 pp 38–39）。
18〜59歳の成人を対象とした試験では、適格な参加者が最初に募集され、14日間隔（コホート1）または28日間隔（コホート2）の2回投与スケジュールのワクチン接種コホートにランダムに割り当てられました（1：1）。 各コホート内で、参加者は3 ugグループ、6 ugグループ、またはプラセボグループのいずれかにランダムに割り当てられました（2：2：1）。 60歳以上の成人を対象とした試験では、適格な参加者に1・5 ug、3 ug、または6 ugのワクチンまたはプラセボのいずれかを28日間隔で2回投与するように（2：2：2：1）順次割り当てました（コホート3）。 各ワクチン接種スケジュールコホートのランダム化コードは個別に生成され、SASバージョン9.4で開発されたブロックランダム化を使用してランダムに割り当てられました。 18〜59歳の成人には5のブロックサイズが割り当てられ、60歳以上の成人には14のブロックサイズが割り当てられました。隠されたランダムなグループ割り当てとブラインドコードは、署名され封印された封筒に保管されました。
研究者、参加者、および実験室のスタッフは、グループの割り当てにマスクされていました。 ランダム化コードは、残りの試験に関与した研究者によって登録された順序で各参加者に順番に割り当てられました。 CoronaVacの1・5 ug、3 ug、または6 ug用量（ベロ細胞、SARS-CoVの不活化CN 0 2株-2、{{13 }}・5mLの水酸化アルミニウムアジュバント）またはプラセボ（0・5mLの水酸化アルミニウムアジュバント）をプレフィルドシリンジに入れて、三角筋への筋肉内注射により投与しました。 一次ワクチン接種の免疫原性を評価するために、ワクチン接種前と2回目の投与後28日目に血液サンプルを採取しました。 これらのデータの中間結果が発表されています23,24。18〜59歳の成人を対象とした試験では、追加用量の免疫原性を評価するために、プロトコルが2020年12月25日に修正されました（付録2 p3）。
シスタンチェ抽出物の利点：免疫力を向上させる
ブロックの順序に従って、参加者の半数は、2回目の投与から28日後にワクチンまたはプラセボの追加投与を受けるように順番に割り当てられました（30-日のウィンドウ期間;以降コホート1a {{3 }} d-2mおよびコホート2a-28d -2 m、14dおよび28dは最初の2回の投与間の日数の間隔を表し、2mは月間の実際の中央間隔を示します。 2回目と3回目の投与）、および残りの半分は、2回目の投与の6か月後に追加免疫投与を受けるように割り当てられました（60-日のウィンドウ期間;以降、コホート1b -14 d -8 mおよびコホート2b-28d - 8 m、8mは、2回目と3回目の投与の間の実際の中央値間隔を月単位で示します）。 60歳以上の成人を対象とした試験では、2回目の投与から6か月後に追加免疫投与が行われました（90-日のウィンドウ期間、コホート3-28 d -8 m）。元のプロトコル（付録3 p 41–42）。 3回目の投与の主要な除外基準は付録4（p 3）に示されています。
書面によるインフォームドコンセントは、登録前とワクチン不適格の参加者の3回目の投与前の両方で参加者から得られました。 18〜59歳の成人を対象とした治験プロトコルとインフォームドコンセントフォームは江蘇省倫理委員会（JSJK 2020- A021〜02）によって承認され、60歳以上の成人を対象とした治験プロトコルとインフォームドコンセントフォームはHebei CDC倫理委員会（IRB2020–006）によって承認されました。 プロトコルで指定された各訪問の基本的な手順とタイミングは、付録4（p 4）に示されています。 各コホートの参加者は、同種の3回目の投与、ワクチン、またはプラセボを投与されました。
参加者は、治験責任医師によって判断され、予防ワクチンの臨床試験のための有害事象分類基準に関する国家医療製品管理局のガイドライン（2019）によって定義された許容できない有害事象があった場合、試験から撤退することになりました。治験責任医師が判断した、または治験責任医師が判断した異常な臨床症状、参加者の要求、または治験責任医師が必要と判断したその他の理由。 試験は、治験責任医師が判断した次の条件下で中断されます。ワクチン接種に関連する1つ以上のグレード4の局所または全身性副作用の発生、または局所反応を含むグレード3以上の副作用を有する参加者の15％以上。全身反応、および重要な兆候の変化。
試験期間中、SARS-CoV-2による自然感染の積極的な監視はこの研究では行われませんでした。 研究参加者に発生したSARS-CoV-2は、治験責任医師に報告する必要がありました。 中国政府のCOVID-19予防および局所感染耐性ゼロの管理方針の下で、すべての感染はタイムリーに特定され、接触追跡、隔離治療、および密接な接触の検疫と検査のために地方の保健部門によって報告されます。 SARS-CoV-2RNA。
2回目の投与から28日後に3回目の投与を受けた参加者（コホート1a -14 d-2mおよびコホート2a-28d -2 m）の場合、血液サンプルは3回目の投与の免疫原性と免疫持続性を評価するための3回目の投与後28日目と6か月目。 2回目の投与から6か月後に3回目の投与を受けた参加者の場合（コホート1b -14 d -8 m、コホート2b -28 d -8 m、およびコホート{{16} } d -8 m）、2回目の投与後6か月目に血液サンプルを収集して、2回目の投与の免疫持続性を評価し、3回目の投与後28日目に、3回目の投与の免疫原性を評価しました（コホート1b-14d -8 mを除いて、3回目の投与後14日目にサンプルが収集されました;図1;付録4 p 4）。 3回目の投与後の安全性情報は、前述のように、最初の2回の投与と同じ方法で取得されました。23
参加者は、3回目の投与後7日間、注射部位の有害事象（例、痛み、発赤、腫れ）または全身性の有害事象（例、アレルギー反応、咳、発熱）を日記カードに記録する必要がありました。 8〜28日目は、すべてのコホートの参加者からの自発的な報告によって、一方的な副作用が収集されました。 コホート1および2の参加者の3回目の投与から6か月後、およびコホート3の参加者の3回目の投与から1年後まで、重篤な有害事象を収集する予定でした。コホート1b-14d -8 m、コホート2b -28 d -8 m、およびコホート3-28 d -8 mの参加者の線量、およびコホート1a-14d-2mおよびコホート2a-28d-2mの参加者に対する3回目の投与から6か月後。 報告された有害事象は、中国国家医療製品管理局のガイドラインに従って格付けされました。23重篤な有害事象は、Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）SystemOrganClassによってコード化されました。
有害事象とワクチン接種の間の因果関係の存在は、研究者によって決定されました。 免疫学的評価方法および関連する手順は、付録4（p 5）に記載されています。 感染性SARS-CoV-2（ウイルス株SARS-CoV-2/ヒト/CHN/ CN1 / 2020、GenBankアクセッション番号MT407649.1）に対する中和抗体は、微小細胞病原性効果アッセイを使用して定量化されました。ウイルスの量が50あたり32〜320の組織培養感染量（TCID50）の範囲内にあるかどうかを判断するためのテストの各バッチのウイルス逆滴定を含む、微小細胞病原性効果アッセイの品質を制御するためにいくつかの対策が取られました。 μL.25各テストには、2種類の陽性抗体コントロール、陰性抗体コントロール、血清毒性コントロール、および細胞コントロールが含まれていました。 血液サンプルはベースライン時と2回目の投与が以前にテストされてから28日後に採取され、中和抗体価は18〜59歳のグループと60歳以上のグループの間で同等でした。23,24血液サンプルは6か月後に採取されました2回目の投与、または3回目の投与が分析でテストされてから14日、28日、または6か月後。
しかし、高齢者グループの参加者から3回目の投与後28日目に得られた血清の中和抗体価は、コホート{{9}で352・8 [95％CI 266・4–441・1]でした。 } d -8 m）若い年齢層の参加者からの力価よりも（コホート2b -28 d -8 mで143・1[95パーセントCI110・8–184・7]）同じ予防接種スケジュールで免疫された人。 中和抗体検査結果の安定性と信頼性を検証するために、若い年齢層の成人100人と高齢者の成人100人からの検体の便利なランダムサンプルを再検査しました。 若い成人のグループでは、中和抗体価は最初のテストと再テストの間で一貫していた。 したがって、最初のテストの結果は、この母集団の分析に使用されました。 高齢者のグループでは、中和抗体価は最初のテストよりも再テストで有意に低かった。
cistancheの利点：免疫力を向上させる
再検査における若年成人および高齢者の血清サンプルの許容可能な結果、および評価後のプロトコルとの手順の一貫性を考慮して、高齢者グループの100人の成人の再検査結果を使用しました。私たちの分析では、信頼できます。 凍結融解が繰り返され、血清量が不足しているため、高齢者の他の成人の検体を再検査することはできませんでした。 高齢者の再検査手順と結果の詳細な説明は、付録4（pp 9–11）に記載されています。
結果
2相2試験の一次免疫学的転帰は以前に報告されています;23,24ここでは、事前に指定された二次および探索的免疫学的転帰の結果を報告します。 二次免疫学的転帰には、幾何平均力価（GMT）、幾何平均増加（GMI）、および3回目の投与から3日後の感染性SARS-CoV -2 28に対する中和抗体の血清陽性（コホート1a -14 d {{ 8}}mおよびコホート2a-28d -2 m）。 探索的免疫学的転帰には、2回目の投与から6か月後のGMTと血清陽性が含まれていました（コホート1b -14 d -8 m、コホート2b -28 d -8 m、およびコホート{{ 19}} d -8 m）および14日（コホート1b -14 d - 8 mの場合）または28日（コホート2b -28 d -8の場合） mおよびコホート3-28d-8 m）3回目の投与後。 コホート1a-14d-2mおよびコホート2a-28d -2 mの3回目の投与から6か月後のGMTおよび血清陽性の追加の結果は、事後分析でした。 3回目の投与の免疫原性を評価するために、割り当てられた3回目の投与を受け、3回目の投与後28日目（コホート1b -14 d {{42 }} m）; 3回目の投与のプロトコルごとの分析セットとして定義されます。 一次2回投与シリーズの免疫持続性を評価するために、コホート1b -14 d -8 m、コホート2b {{51 }} d -8 m、およびコホート3-28 d -8 m; 一次3回投与シリーズの免疫持続性を評価するために、コホート1a -14 d-2mおよびコホート2a{{62}の3回投与後に6-か月のフォローアップを完了した参加者を含めました。 } d -2 m; 免疫持続性分析セットとして定義されます。 血清陽性は、感染性SARS-CoVに対する中和抗体の力価が8以上であると定義しました-2。 主要な安全性エンドポイントには、すべてのコホートで3回目の投与後28日以内の副作用が含まれていました。 二次安全性エンドポイントは、すべてのワクチン接種コホートにおいて、初回投与から3回目の投与後6か月までに発生した重篤な有害事象でした。 結果の完全なリストは、付録4（pp 6–7）に記載されています。 3 ugの用量が認可された製剤であり、スペースの制約のため、主に3 ugグループの結果を本文に示し、他の介入グループの詳細な結果を表と付録4に示します。
統計分析
サンプルサイズは、中国のワクチン規制当局である国家医療製品局の要件に従って決定されました。 プロトコルごとの集団の免疫学的エンドポイントを評価しました。これには、割り当てられた3回目の投与を完了し、プロトコルに従って抗体の結果が得られたすべての参加者が含まれます。 さらに、免疫持続性分析セットで一次免疫の免疫持続性を評価しました。これには、コホート1b -14 d-8mの2回の投与後に6-か月のフォローアップを完了した参加者が含まれます。 、コホート2b -28 d -8 m、およびコホート3-28 d -8 mであり、コホート1a {{ 14}} d-2mおよびコホート2a-28d-2m。 重篤な有害事象は、ワクチン接種スケジュールの開始から少なくとも1回の試験ワクチンの投与を受けたすべての参加者を含む安全集団で評価されました。 3回目の投与の安全性評価は、3回目の投与を受けたすべての参加者の安全母集団データセットで行われました。
3回目の投与を受けた参加者の人口統計は、ワクチン接種コホートについて要約され、ピアソンのカイ2乗検定またはフィッシャーの直接確率検定が分類結果の分析に使用されました。 Clopper-Pearson法を使用して、すべてのカテゴリの結果について95％のCIを計算しました。 対数変換された抗体価の標準正規分布に基づいて、GMTと対応する95パーセントCIを計算しました。 2回目の投与から28日後に投与された3回目の投与（コホート1a -14 d-2mおよびコホート2a-28d -2 m）について、GMIは抗体価を使用して計算されました。ワクチン接種前および3回目の投与から28日後（ワクチン接種前をベースラインとして）。 2回目の投与から6か月後に投与された追加免疫投与の場合（コホート1b -14 d -8 m、コホート2b -28 d -8 m、およびコホート3-28 d -8 m）、GMIは、3回目の（ブースター）投与の28日後または14日後（ベースラインとしてプレブースターを使用）の抗体力価を使用して計算されました。
対数変換（上記のGMTおよびGMIごと）を使用したANOVAモデルを使用して、グループ間の差異を検出しました。 コホート1および2の4つのグループの参加者間で、3回目の投与によって誘発された抗体濃度を比較するために、事後一般化線形混合モデル（GLMM）が行われ、年齢、性別、投与グループ、ワクチンスケジュール、投与量とスケジュールの相互作用が考慮されました。 、サンプリング時間、および各参加者のランダム切片。
分散が有意である場合、対数変換を伴うグループt検定と、ポスドクテストとして行われたボンフェローニ補正によって、グループ間で比較が行われました。 仮説検定は両側検定であり、0・05未満のp値が有意であると見なしました。 すべての分析にRソフトウェアバージョン3.6.0を使用しました。 臨床試験は、独立した統計家、臨床医、および疫学者で構成される独立したデータ監視委員会によって監督されています。 メンバーの詳細については、付録4（p 8）を参照してください。 試験はClinicalTrials.gov、NCT04352608、およびNCT04383574に登録されています。
資金源の役割
研究の資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、またはレポートの作成に関与していませんでした。
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結果
2020年5月3日、18〜59歳の600人の参加者が第2相試験に登録され、そのうち540人（90パーセント）が3回目の投与を受ける資格があり割り当てられました（付録4 pp 13〜14）。 これらの540人の参加者のうち、139人（26パーセント）の参加者がコホート1a -14 d -2 mに割り当てられ、130人（24パーセント）の参加者がコホート2a -28d{{21}に割り当てられました。 } m; コホート1a-14d -2 mは中央値2か月（IQR 56–56日）で3回目の投与を受け、コホート2a -28 d-2mは3回目の投与を受けました2回目の投与後の中央値2か月（IQR 51〜51日）。 コホート1a-14d -2 mからの139人の参加者のうち135（97パーセント）およびコホート2a -28 d -2 mからの130人の参加者のうち124（95パーセント）が採血を完了しました投与3後6ヶ月間の免疫持続性を評価する。 これとは別に、コホート1b -14 d -8 mに割り当てられた600人の参加者のうち147（25％）とコホート2b -28 d - 8 mに割り当てられた138（23％）は2回目の投与後6か月間追跡調査を行い、コホート1b -14 d -8 mの参加者141人（3回目の投与の対象となる540人の参加者の26％）およびコホート2b{{67 }} d -8 m（3回目の投与に適格な540人の参加者の24％）は、免疫原性評価のために2回目の投与後8か月目に3回目の投与を受けました（図1）。
2020年6月12日、60歳以上の350人の参加者が第2相試験に登録され、303人（87％）が2回目の投与後8か月目に3回目の投与を受けるように割り当てられました（付録4 p15）。 方法に記載されているように、303人の参加者のうち98人（32パーセント）が免疫原性分析に含まれていました（プロトコル違反のために2人の参加者が除外されました）。 これらの98人の参加者の人口統計学的特徴は、同じ年齢層の他の参加者と同様でした（付録4 pp 9–11）。 高齢者グループのすべての参加者が安全性分析に含まれました。 どのコホートでも自然感染は報告されていません。
コホート1b-14d -8 mには141のマイナーなプロトコルの逸脱があり、事前に指定された時間枠の9〜11日後に3回目の投与を受けた141人の参加者が含まれ、参加者は分析（付録3 p 12）。 参加者の平均年齢は、コホート1および2（18〜59歳の成人）で40・4歳（SD 10・3）〜45・7歳（9・7）、66・3歳（SD 4）でした。・4）およびコホート3（60歳以上の成人;表1）で67・1歳（4・7）。 ベースラインでは、どのコホートの参加者も検出可能な中和抗体を持っていませんでした（図2、3）。 CoronaVacの3回目の投与は、2回目の投与が最初の2回の投与によって誘発された中和抗体レベルを適度に増加させた後の2か月目に行われました。 3 ugグループでは、コホート1a -14 d -2 mの投与量2後28日目のGMTは21・8（95パーセントCI 17・3–27・6）であり、28日後用量3は45・8（35・7–58・9）であり、コホート2a -28 d -2 m GMTでは、用量2後28日目は38・1（95パーセントCI28・4）でした。 –51・1）および投与後28日目は49・7でした（39・9–61・9;図2;表2）。
ベースラインから3回目の投与後28日までの中和抗体のGMIは、コホート1a -14 d {{1 0}} mで22・9（95％CI 17・8–29・4）でした。コホート2a-28d -2 mの場合は24・8（19・9–31・0）（表2）。 コホート1a-14d-2mおよび2a-28d -2 mのすべてのワクチン接種グループの血清陽性率は、3回の投与後28日で95％を超えていました（表2）。 コホート1a-14d-2mおよびコホート2a-28d -2 mの免疫持続性分析の結果は、3回目の投与から6か月後までに、GMTがほぼ10および血清陽性率は50％を超えたままでした（付録4 pp 16–17）。 コホート1a-14d -2 mの28日目（p =0・0053）および6か月目（p =0・039）の3回目の投与後のGMTは有意に高かったコホート2a-28d -2 m（付録4 pp 16–17）では、いずれの時点でも2つの用量の間に有意差はありませんでしたが、6ugグループでは3ugグループよりも有意差はありませんでした。
最初の2回の投与の間隔に関係なく、中和抗体価は2回目の投与後6か月までに血清陽性カットオフを下回りました（コホート1bのGMT 3・9 [95パーセントCI3・1–5・0]コホート2b-28d -8mの-14d -8 mおよび6・8 [5・2–8・8];図2）。 免疫持続性分析セットでは、2回目の投与後6か月目に、コホート1b -14 d -8 mの59人の参加者のうち10人（17％）とコホート2bの54人の参加者のうち19人（35％）が-28 d -8 mは血清陽性でした（付録4 pp 18–19）。
事後分析では、2回目の投与から8か月後に追加免疫投与を行った後、コホート1b -14 d {{11}でGMTが137・9（95％CI 99・9–190・4）に増加しました。 } m 14日後、28日後のコホート2b -28 d -8 mで143・1（110・8–184・7）になります（図2）。 コホート1b-14d -8 m（GMT 27・4から137）では、投与3の14日後の中和抗体濃度は2回目の投与後28日目の中和抗体濃度の約5倍でした。・3 ugグループでは9、6 ugグループではGMTが30・4から175・1）、コホート2b -28 d -8 mでは、28日後に抗体価を中和します。 3回目の投与は、2回目の投与から28日後の中和抗体価よりも約3倍高かった（3 ugグループのGMTは45・9から143・1、表2、図2）。 コホート1b-14d -8 mでの3回目の投与後14日目、およびコホート2b -28 d -8 mでの3回目の投与後28日目の血清陽性率は、両方の用量（表2）。 ブースター投与前から投与後までのGMIは、コホート1b -14 d -8 mおよび21・2（15・3–29・）で35・1（95パーセントCI 24・3–50・7）でした。 2）コホート2b -28 d -8 m（表2）。
GLMMモデルでは、中和力価は加齢とともに減少しました（付録4 p21）。 6 ugの用量で誘発された免疫応答は、3 ugの用量で誘発された免疫応答よりも優れており、3回目の用量では、用量2の28日後と比較して抗体レベルが有意に上昇しました。コホート2b -28d{{8で使用されたワクチン接種スケジュール}} mは最高の免疫原性を示しました（付録4 p21）。 コホート3-28d-8 mの免疫持続性分析では、3 ugグループでは、中和抗体価が2回目の投与から6か月後に血清陽性カットオフを下回るまで低下しました（40・8 [95投与後28日目のCI33・8–49・3]パーセント[2・9–4・1]）、98人の参加者のうち17人（18パーセント）が血清陽性でした（付録4p20）。
2回目の投与の8か月後に追加免疫投与を行うと、追加免疫投与の28日後にGMTが158・5（95％CI 96・9–259・2）に増加しました（図3、表2）。 ブースター投与前から投与後までのGMIは39・7でした（95パーセントCI 23・6–66・6;表2）。 3回目の投与後28日目のGMTは、6 ug群で最も高かった（p<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
最も一般的に報告された反応は注射部位の痛みでした（表3;付録4 pp 22–28）。 3 ugグループを例にとると、一次3回投与レジメンでの3回目の投与後28日以内の副作用の発生率は、コホート1a -14 d -2の55人の参加者のうち5人（9％）でした。 mおよびコホート2a-28d -2 mの54人の参加者のうち3人（6パーセント）。 前回の各投与後28日以内の副作用の発生率を超えない（表3;付録4 pp 22–23、25–26）。 ブースター投与（3 ug）後28日以内の副作用の全体的な発生率は、コホート1b -14 d -8 mの参加者55人中10人（18％）、52人中8人（15％）でした。コホート2b-28d -8 m、およびコホート3-28 d -8 mの90のうち5（6パーセント）（表3;付録4 p 24、27–28） ）。
コホート1a-14d -2 mでは、3 ugグループの60人の参加者のうち1人（2％）と6 ugグループの60人の参加者のうち2人（3％）で重篤な有害事象が報告されました。コホート1b-14d -8 mでは、3 ugグループの60人の参加者のうち2人（3％）と6 ugグループの60人のうち2人（3％）で、30ugの参加者はいませんでした。コホート2a-28d-2mおよび2b-28d -8mのそれぞれの6ugグループのグループおよび60のうちの1つ（2パーセント）（付録4 pp 29 –30）。 プラセボグループの参加者は、重篤な有害事象を報告しませんでした。 コホート3-28d-8 mでの免疫開始から投与3後28日まで、1・5 ugグループの100人の参加者のうち10人（10％）、101人のうち5人（5％） 3 ugグループ、6 ugグループの99のうち7（7％）、およびプラセボグループの49のうち2（4％）には、致命的ではない重篤な有害事象がありました（付録4 pp 30–31）。 どちらの試験でも重篤な有害事象はワクチン接種に関連していると研究者は考えておらず、事前に指定された試験中止規則は満たされていませんでした。
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討論
私たちの研究では、CoronaVacの2回の投与による初期中和抗体反応は、6か月後に血清陽性の下限近くまたはそれ以下に低下したことが示されました。 2回目の投与から8か月後にCoronaVac（3 ug）を3回投与すると、免疫力が大幅に向上し、中和GMTは18〜59歳の成人で約140に、60歳以上の成人で159に増加しました。ブースター投与の数日後。
これらの増加は、2回目の投与の28日後の力価と比較して、中和抗体力価の約3倍から5倍の増加に対応します。 8ヶ月での3回目の投与から28日後の血清陽性率は、年齢層に関係なく98〜100パーセントでした。 対照的に、3回目の投与は2回目の投与がはるかに低い中和抗体力価を誘発した2ヶ月後に与えられます。 3回目の投与の反応原性は、年齢層に関係なく、前の2回の投与の反応原性と区別がつかなかった。 祖先のSARS-CoV-2に対するワクチン誘発中和抗体の経時的な減少は、他のCOVID -19ワクチンで観察されていますが、その規模ははるかに小さいです。
たとえば、ModernaのmRNA -1273ワクチンによるワクチン接種後、中和抗体は減少しましたが、2回目の投与後90日目と180日目にすべての参加者で検出可能なままでした。6,26SARS-CoV-2スパイクタンパク質特異的記憶B細胞は、COVID -19のほとんどの患者と、COVID-19ワクチンを2回接種した後にSARS-CoV-2に感染していない人で検出可能です。27,28この研究は最初のものです。 2回目の接種の2か月後に3回目の接種で媒介された抗体反応は中程度にしかリバウンドせず、6か月後に血清陽性の閾値近くまで低下したことを示しています。
この観察結果は、2回の投与間隔が短く、メモリーB細胞が未成熟だったためと考えられます。 ただし、2回目の投与の8か月後に投与されたCoronaVacの3回目の投与は、SARS-CoVに対する既往反応の効力、幅、および可能性のある期間を効果的に増強するようです-2。使用が承認された場合、1・5 ugの製剤は、60歳以上の成人の3回目の投与後28日目までに同様の中和抗体価を示しました。 1・5ugの製剤が追加免疫として役立つかどうかは、この用量の分析ではサンプルサイズが小さいため、さらに調査する必要があります（28人の参加者）。
他のワクチンでは、同種の追加免疫投与によって誘発される抗体濃度の有意なリバウンドが報告されています。 祖先のSARS-CoV-2に対する中和力価は、同様に長い間隔でBNT162b2,10 mRNA -1273、11およびNVX-CoV2373,12を用いた一次シリーズ後の力価と比較して、同種の追加免疫投与後に約4倍増加しました。 （6〜8か月）追加免疫投与と一次ワクチン接種の間。
Ad26.COV 2- S.30の6-か月の相同ブースター用量の後に、スパイクタンパク質結合抗体の9倍の増加が観察されました。異種プライムブースターレジメンは、より高いレベルの免疫応答を誘導するようです。同種のブースター用量。 mRNAワクチンとアデノウイルスベクターワクチン31,32、または不活化ワクチンとアデノウイルスベクターワクチン33のワクチン接種は、強力な短期免疫応答と許容可能な反応原性を示しています。
Wanlapakornと同僚34は、CoronaVacおよびAZD1222ワクチンのレシピエントは、CoronaVacまたはAZD1222の2回接種のレシピエントよりも、元の野生型ウイルスおよび懸念のベータ（B.1.351）変異体に対する中和抗体活性が高いことを発見しました。免疫プログラムの同種ブーストの代替と見なされます。 COVID -19ワクチンブースター投与の新しさのため、ブースターの長期的な有効性は未評価のままです。
SARS-CoV -2は進化を続け、変異体を生成しますが、その中でデルタ変異体が優勢になっています9。懸念される新たな変異体に対してin vitroで中和試験を実施しませんでしたが、祖先株に対する中和抗体価が高いと考えられています。免疫回避につながる可能性のある新規の循環SARS-CoV-2変異体に対する防御に重要である35。いくつかの研究では、CoronaVacの変異体に対するin vitro中和力価が報告されているが、結果は大きく異なる。 Vacharathitらは、生ウイルスのマイクロ中和アッセイを使用して、祖先のSARS-CoV -2と比較して、ベータおよびデルタ変異体に対する中和抗体の22-倍および32-倍の減少をそれぞれ特定しました。 .36 Wangらは、疑似ウイルス中和アッセイを使用して、ベータ変異体に対する中和抗体価が3分の1に減少したことを報告しました37。別の研究では、5・7-倍、4・3-倍、および3が報告されました。・7-ベータ、ガンマ（P.1）、およびデルタ変異体に対する中和抗体力価のそれぞれの減少。29
注目すべきは、研究デザインと実験方法の違いのため、これらの推定値を直接比較することは困難です38。CoronaVacの新しい変異体に対する中和能力を決定し、免疫抑制された個人や高齢者などのリスクグループの保護レベルを評価することは重要な研究です努力します。 米国での実際の研究では、循環変異体によるSARS-CoV -2感染に対するmRNAワクチンの有効性の低下が見られましたが、入院に対する有効性は維持されていました39,40。
CoronaVacの2回の投与は、チリでアルファとガンマの変異体が共循環している状況で良好な効果を示しました。ワクチンはCOVID -19に対して66％有効であり、重篤な結果に対してほぼ90％有効でした19。ブラジルで行われた対照研究では、ガンマ変異体が広範囲に感染した時期に、入院に対する調整済みワクチン有効性が高齢者で55％を超えていたことが示されました20。不活化ワクチンは中等度またはそれ以上の重症度の病気に対して70・2％有効であり41、重度の病気に進行するリスクを88％低下させる可能性があることを示しました。研究。 イスラエルでのブースタープログラムによる暫定的な保護の結果は、ブースター用量がデルタ変異体の突破口を含む突破口感染を効果的に減少させたことを示しました。
深刻な結果に対するCOVID-19ワクチンによる一次免疫の持続的な保護42とワクチン導入の公平性を考慮して、WHOは現在、世界的な不足のためにCOVID -19からより多くの人々を保護するために、ブースター用量戦略よりも一次免疫の完了を優先しています。 COVID -19ワクチンの供給43。ただし、米国疾病管理予防センターは特定の集団に対して追加免疫勧告を出しました44。試験中、参加者は研究グループの割り当てにマスクされ、プラセボグループの参加者はすぐにワクチン接種を受けることができました。 18〜59歳の成人を対象とした第2相試験の完了後、および60歳以上の成人の追加免疫投与後28日間の追跡調査の完了後。 中国本土全体でこれまで厳格な非医薬品介入が維持されてきたため、プラセボグループの参加者の感染リスクは非常に低かった。
試験終了までのプラセボグループの維持は、江蘇倫理委員会（JSJK 2020- A021–02）および河北CDC倫理委員会（IRB2020–006）によって承認されました。 私たちの研究にはいくつかの制限があります。 まず、SARS-CoV -2スパイクタンパク質特異的免疫記憶の確立は、耐久性のある抗体の誘導に加えて、COVID-19ワクチンの成功にとって重要である可能性があります。 たとえば、不活化ワクチンによって誘発されるT細胞免疫は防御に寄与する可能性があります45,46。しかし、T細胞応答と新たな変異体に対するin vitro中和試験は、本研究では評価されておらず、これらをさらに調査する必要があります。
第二に、中間分析の結果を報告し、追加免疫によって誘発される免疫の満足のいく期間を特定し、長期的な安全性を評価するために、長期の追跡調査が進行中です。 第三に、免疫老化のリスクが最も高い集団（すなわち、80歳以上の成人）は、この研究では評価されませんでした。 私たちの研究の割合が比較的小さかった亜集団の主要な結果を評価するには、より大規模な多施設共同研究が必要になるでしょう。 第4に、中和抗体は防御に関連していますが、現在および新たに出現する変異体による感染からの実際の防御は、実際の観察研究で監視する必要があります。 防御の相関関係を特定し、異なるワクチンが異なる相関関係を持っているかどうかを判断するためのさらなる研究が重要です。 結論として、私たちの研究では、CoronaVacの2回投与スケジュールが良好な免疫記憶を生み出すことがわかりました。
中和抗体価は2回目の投与から6か月後に血清陽性の下限近くまたはそれ以下に低下しましたが、2回目の投与から8か月後に3回目の投与を行うと、SARS-CoV -2-特異的免疫応答を想起させるのに非常に効果的であり、抗体レベルの有意なリバウンドに。 私たちの研究は、同種の追加免疫投与が2回投与スケジュールよりも長期的な免疫と高レベルの保護を提供する可能性があることを示していますが、中和能力と変異体に対する有効性を監視するには追加の研究が必要です。
寄稿者
GZ、QW、HP、ML、JY、YZ、FZ、HY、およびWYが研究を設計し、データ収集、データ分析、データ解釈、および原稿の執筆に貢献しました。 GZ、QW、HP、MLがデータを検証しました。 ZW、KC、LeW、BHがデータを収集し、原稿を改訂しました。 DJとLiWは実験室での分析を行い、原稿を改訂しました。 XD、WZ、WLがデータを分析し、原稿を改訂しました。 すべての作成者は、調査のすべてのデータ（統計レポートと表を含む）に完全にアクセスでき、データの整合性とデータ分析の正確性に責任を負います。 すべての著者は、出版のために原稿を提出する決定に対して最終的な責任を負っていました。
利害関係の宣言
HYは、Sanofi Pasteur、GlaxoSmithKline、Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company、およびShanghai RochePharmaceuticalCompanyから研究資金を受け取りました。 この研究資金はいずれも、COVID-19ワクチンの開発に関連していません。 GZ、LeW、およびWYはSinovac Biotechの従業員であり、LiWおよびDJはSinovacLifeSciencesの従業員です。 他のすべての著者は、競合する利益を宣言していません。
謝辞
この研究は、国家主要研究開発プログラム（2020YFC0849600）、北京科学技術プログラム（Z201100005420023）、および中国国家自然科学基金の主要プログラム（82130093）からの助成金によって支援されました。 中国疾病管理予防センターのランス・ロデヴァルト博士のコメントと英語の編集に感謝します。