第 2/3 段階、二重盲検、SARS-CoV-2-未感染者および曝露者におけるアジュバント添加 SARS-CoV-2 三量体 S タンパク質サブユニット ワクチン (SCB-2019) の免疫原性ランダム化研究
Oct 19, 2023
抽象的な
背景: 我々は、CpG-1018/ミョウバンでアジュバント添加されたSARS-CoV-2スパイク(S)タンパク質の融合前三量体を含むサブユニットワクチン候補であるSCB-2019の免疫原性を評価した。 方法: 第 2/3 相二重盲検無作為化 SPECTRA 試験は、SARS-CoV-2-未経験者または以前に感染したことのある 18 歳の参加者を対象に 5 か国で実施されました。 参加者は、21日間隔でSCB-2019またはプラセボを2回筋肉内投与される群に無作為に割り当てられた。 研究のフェーズ 2 部分では、1 日目、22 日目、36 日目に、SARS-CoV-2 プロトタイプおよび変異体、ACE{{20}に対するシュードウイルスおよび野生型ウイルス中和アッセイによって中和抗体が測定されました。 } 受容体結合抗体および SCB-2019 結合抗体を ELISA によって測定しました。 細胞性免疫は、フローサイトメトリーによる細胞内サイトカイン染色によって測定されました。 結果：2021年3月24日から9月13日までに1601人が登録され、少なくとも1回のワクチン接種を受けた。 免疫原性分析は、SARS-CoV-2-未治療者428名（ワクチン接種者381名、プラセボ接種者47名）とSARS-CoV-2-感染経験者263名（ワクチン接種者235名、プラセボ接種者28名）を含む691名の参加者の第2相サブセットで実施された。 ）。 SARS-CoV-2-の経験のない参加者では、プロトタイプウイルスに対する中和抗体のGMTは、ベースライン（224対12.7 IU/mL）と比較して、2回目の投与後2週間（36日目）に増加しました。 血清変換率は82.5%でした。 SARS-CoV-2-に曝露された参加者では、SCB-2019の1回投与により、中和抗体のGMTがベースラインと比較して48.3-倍増加しました（22日目で1276.1 IU/mL）。 血清変換率は92.4%でした。 2回目の投与後の増加はわずかでした。 SCB-2019はまた、36日目にSARS-CoV-2-に曝露された参加者において、オミクロンを含む9つの変異株に対する交差中和能力を示しました。SCB-2019はTh1-偏った細胞を刺激しました。ナイーブ参加者と曝露参加者の両方における S タンパク質に対する媒介免疫。 ワクチンの忍容性は良好で、この研究では安全性への懸念は示されませんでした。 結論: SARS-CoV-2-に曝露された個人ではSCB-2019の単回投与で免疫原性があったが、SARS-CoV-2-の未感染者では免疫反応を誘導するには2回の投与が必要であった。 SCB-2019は、臨床的防御に関連する抗体レベルで、出現したSARS-CoV-2変異体に対する交差中和反応を誘発し、ブースターとしての可能性を強調しています。
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1. はじめに
COVID-19 ワクチンの有効性と免疫原性の評価は、当初、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の未治療の集団に焦点を当てていました。 しかし、パンデミック中には、無症候性の SARS-CoV-2 感染や COVID-19 病、さらにはワクチン接種により、全体的な血清有病率が急速に増加しました [1]。 したがって、SARS-CoV-2-未感染者と SARS-CoV-2- に曝露された個人の両方における 新型コロナウイルス-19 ワクチンの免疫原性と有効性を評価することは、免疫反応の大きさと免疫反応の違いを理解するために不可欠です。新たに出現した SARS-CoV-2 変異体の相互中和。 Clover Biopharmaceuticals は、革新的な Trimer-TagTM 技術を使用して、サブユニット ワクチン候補 SCB-2019 を開発しました [2]。 SCB-2019には、SARS-CoV-2スパイク（S）糖タンパク質（武漢湖-1株）がネイティブのような融合前三量体構造で含まれており、Toll様受容体アゴニストがアジュバントとして添加されていますCpG-1018 およびミョウバン [3]。 SCB-2019ワクチンの有効性、免疫原性、安全性は、5か国の30人以上の研究参加者による国際第2/3相臨床試験(SPECTRA)で評価されました。000。 SARS-CoV-2-の経験がない被験者では、ワクチンは重篤な COVID-19 および COVID-19- に関連した入院に対して 100% の有効性を示し、あらゆる重症度の COVID-19 に対しては 67% の有効性を示しました。すべての株に有効であり、主要なデルタ変異体に対して 79 % の有効性を示します [4]。 研究参加者の約半数はSARS-CoV-2への過去の曝露歴があったため、この研究ではこの集団におけるSCB-2019の有効性、免疫原性、安全性も評価された[5]。 SARS-CoV-2への以前の曝露によってもたらされた83.2%の防御に加え、SCB-2019ワクチンの1回投与では、あらゆる重症度の新型コロナウイルス-19に対して49.9%の有効性があったのに対し、2回投与では用量により 64.2 % の追加の有効性が得られました [5]。 SARS-CoV-2への以前の曝露の証拠があるワクチン接種参加者の累積効果は、1回の接種後に89.7%、2回の接種後に93.8%でした[5]。 このワクチンは、一般に、SARS-CoV の経験がない人や以前に曝露された人では忍容性が良好でした。{65} 誘発された有害事象の発生率は、ワクチン群で報告された短時間の軽度から中程度の注射部位の痛みの発生率が高かったことを除いて、ワクチン群とプラセボ群で同様でした。 重度または重篤な有害事象はほとんど報告されず、安全性への懸念は提起されませんでした[4、5]。 ここでは、複数の SARS-CoV に対する交差中和抗体のレベルを含め、SPECTRA 試験で得られた SARS-CoV-2- 未感染者と曝露者の両方における SCB-2019 ワクチンの免疫原性の結果について説明します{{76} }} 研究期間中および研究期間後に流行した変異株、およびワクチン誘導性の細胞性免疫応答。
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2。材料と方法
2.1. 研究デザイン
Clover の SPECTRA は、5 か国 (ベルギー、ブラジル、コロンビア、フィリピン、南アフリカ) の 12 歳の参加者を対象に実施されたランダム化プラセボ対照第 2/3 相試験です [4]。 ここでは、ベルギー、コロンビア、フィリピンの SPECTRA フェーズ 2 パートに登録した 18 年間の参加者において、2021 年 3 月 24 日から 2021 年 9 月 13 日（データロックポイント）の間に得られた免疫原性データの分析を紹介します。 試験は二重盲検で行われた。 研究参加者、研究の実施とモニタリングに携わる研究センターのスタッフ、免疫原性試験を実施する研究室のスタッフは盲検化された。 この研究に参加する資格のある個人は、健康な人、または安定した既存の病状を有し、12 歳であり、研究の要件と手順に従う意思のある人でした。 完全な包含基準と除外基準は以前に説明されています [4]。 主な除外基準は妊娠でした。 母乳育児。 ワクチン成分に対する重篤な副反応またはアナフィラキシーの病歴; 免疫反応に影響を与える可能性のある慢性疾患または治療。 およびコロナウイルスワクチンの事前の受領。 SARS-CoV-2感染歴のある個人は登録が許可されました（スクリーニング時または登録前14日以内にRTPCRで確認された新型コロナウイルス-19を除く）。 SPECTRA 研究の一次および二次の有効性および安全性の結果は、以前に説明されています [4、5]。 SCB-2019 の免疫原性は、フェーズ 2 参加者のサブセットで評価されることになっていました。 探索的な免疫原性の目的は、成人参加者の一部においてSCB-2019によって誘発される細胞性免疫(CMI)を評価し、懸念される新たな出現したSARS-CoV-2変異体の交差中和を調査することであった。 (VOC) は、2 回の SCB-2019 ワクチン接種から誘発された抗体によるものです。 この研究は、ヘルシンキ宣言、適正臨床実施ガイドライン、および現地の規制に従って実施されました。 このプロトコルは、すべての施設の治験審査委員会および該当する国内当局によって承認されました。 すべての参加者は登録前に書面によるインフォームドコンセントを提出しました。
2.2. ワクチン
SCB{{0}} ワクチンは、注射用溶液 1 mL (20 回分) 中の SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) 720 1g として供給されました。 CpG-1018 アジュバント (Dynavax Technologies) は、トリス緩衝生理食塩水中に 12 mg/mL の 22- 量体ホスホチオエート オリゴデオキシヌクレオチドを含む 2- mL バイアルで提供されました (バイアルあたり 24 mg)。ミョウバンは、10 mg/mL の水酸化アルミニウム (アルヒドロゲル、Croda Health Care) を含むバイアルとして提供されました。 水酸化アルミニウムを除くすべてのワクチン成分を2〜8℃で保存し、各ワクチン用量に30μgのSCB- 2019、1.5mgのCpG-1018、および0.75mgのミョウバンが含まれるように混合した。 次にワクチンまたはプラセボ (0.9% 塩化ナトリウム) を非利き腕の三角筋領域に筋肉内注射 (1 回あたり 0.5 mL) によって投与しました。 ワクチン注射器は盲検化を避けるために不透明にし、ワクチン投与は研究の評価には関与していない非盲検投与チームによって行われた。 全ての成人は、部位、年齢層（18歳以上65歳未満 vs 65歳）、欠席/有無により階層化された無作為化に従って、21日間隔でワクチンまたはプラセボを2回投与されることになった（1日目と22日目）。重篤な新型コロナウイルス感染症の高いリスクに関連する併存疾患-19、および既知の新型コロナウイルス感染症既往歴-19。
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2.3. 体液性免疫応答の評価
Roche Elecsys 抗 SARS CoV-2 S キットを使用して抗 S 免疫グロブリン (Ig) を測定し、ベースライン (1 日目) にすべての参加者における SARS-CoV-2 ウイルスへの以前の曝露を評価しました。 参加者全員は、SCB-2019 ワクチンには含まれていない成分である Roche Elecsys 抗 SARS-CoV-2 キット (抗 N 検査) を使用して、ヌクレオカプシド (N) タンパク質に対する抗体についても検査されました。 ベースラインで抗S ELISA検査または抗N検査で陽性結果が出た個人、およびSARS-CoV-2の文書化された病歴を持つ個人は、SARS-CoV-2-に曝露されたとみなされた。 SARS-CoV- 2-未治療被験者と曝露被験者において SCB-2019 によって誘発された体液性免疫応答を、4 つの異なるアッセイを使用してプラセボと比較しました: SCB-2019- SCB を分析するための SCB-2019- 結合抗体 ELISA{{22} }特異的抗体; プロトタイプSARSに対する中和抗体を評価するための2つのウイルス中和アッセイ（SARS-CoV- 2由来のSタンパク質と緑色蛍光タンパク質を発現するバイオセーフティレベル2-レベルの組換えVSVバックボーンを使用した野生型ウイルスと偽ウイルス）- CoV-2 (武漢-湖-1)、および SARS CoV-2 アルファ (B.1.1.7)、ベータ (B1.351)、ガンマ (P.1) 、Delta (B.1.617)、Mu (B.1.621)、および Omicron BA.1、BA.2、BA.4、および BA.5 (B.1.1.529) の亜種。 血清ACE2受容体結合IgG抗体を分析するためのACE2-競合ELISA。 アッセイの詳細は補足資料に記載されています。 プロトタイプの SARS-CoV-2 および SCB-2019- 結合抗体 ELISA によるウイルス中和アッセイの幾何平均力価 (GMT) は IU/mL で表されましたが、変異体に対する中和アッセイの GMT は IU/mL で表されました。 1/希釈。 2.4. 細胞性免疫応答の評価 CMI は、採取および採取が可能な選択された施設 (ベルギーに 2 つ、コロンビアに 1 つ) に無作為に登録された 150 人の成人参加者 (SCB- 2019 群に 75 人、プラセボ群に 75 人) で評価されました。末梢血単核球 (PBMC) サンプルを検査機関に発送する前に処理します。 全血 (32 mL) をベースライン (1 日目) および 2 回目のワクチン接種の 14 日後 (36 日目) に収集しました。 フローサイトメトリーを使用して PBMC のリンパ球数と細胞内サイトカイン染色 (ICS) を分析し、ヘルパー 1 型細胞 (インターフェロン c [IFNc]) のマーカーを発現する CD4+/CD3+ T 細胞を評価しました。 、インターロイキン[IL]-2、腫瘍壊死因子a [TNF a]）、ヘルパーT 2型細胞（IL-4、IL-5）、およびヘルパーT 17型SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の S1 サブユニットと S2 サブユニットにまたがる 15- 量体（11 個の重複アミノ酸を含む）ペプチドプールによる in vitro 刺激後の細胞（IL-17）。
2.5. 安全性の評価
詳細な反応原性データは、Bravo et al. によって以前に発表されました。 [4]。 研究期間全体を通じて、医学的に関与した望ましくない有害事象、特に関心のある有害事象、および重篤な有害事象が収集されました。 SCB-2019 ワクチンまたはプラセボを少なくとも 1 回投与されたすべての成人参加者から得られた詳細な安全性データは、別に報告されています (Husain et al.、原稿改訂中)。
2.6. 統計分析
SPECTRA 試験の第 2 段階では、合計 1,600 人の参加者が募集される予定でした。 免疫原性サブセットには、SCB-2019 群の被験者 800 名全員と、治験ワクチンを少なくとも 1 回投与され、免疫原性評価のために 36 日目に利用可能な血液サンプルを有していたプラセボ群の無作為に選択された 100 名の参加者が含まれることになっていました。 このグループでは抗体力価の上昇が期待されなかったため、免疫原性試験のためにプラセボ群から参加者のサブセットのみが選択されました。 2回の接種を受け、ワクチンの免疫原性に影響を与える可能性のある大きなプロトコール逸脱がなかったSARS CoV-2の未経験参加者は、プロトコールごとの免疫原性セット（PPS）に含まれていました。 SARS-CoV-2-に曝露された個人の免疫原性分析は、免疫原性完全分析セット（FAS）曝露コホートで実施されました。このコホートには、2 回の接種を受けて SARS-CoV-2 に曝露されたことのある個人、または感染していた個人が含まれますワクチン接種前の新型コロナウイルス感染症-19の病歴。 免疫原性のエンドポイントには、GMT、幾何平均倍率上昇（ワクチン接種後のベースラインに対するGMFR）、血清変換を示した参加者の割合、および定量下限（LLoQ）を超える抗体力価を有する参加者の割合が含まれた。 データを対数変換した後、幾何平均を抗体力価の平均として計算し、続いて対数平均を累乗して結果を元のスケールで表示しました。 抗体結果の対数変換を行うことによって両側 95 % 信頼区間 (CI) が得られ、t 分布に基づいて計算されました。 GMFRは、対数変換した結果(ワクチン接種後からベースラインを引いたもの)と平均値の乗算後の差の平均として計算されました。 GMFR の両側 95 % CI は、対応のある t 分布を使用して取得されました。 血清変換は、血清陰性の参加者についてはベースラインでの LLoQ の 4 倍、血清陽性の参加者についてはワクチン接種前の値からの力価の 4- 倍の増加として定義されました。 Clopper-Pearson 法を使用して、血清変換率の CI と、抗体力価が LLoQ を超える参加者の割合を計算しました。 欠損データは補完されませんでした。 統計分析は、SAS ソフトウェア バージョン 9.4 (SAS Institute) を使用して実行されました。
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3. 結果
3.1. 調査対象母集団
合計 1,660 人が SPECTRA 研究のフェーズ 2 パートへの登録のためにスクリーニングされ、そのうち 1,601 人が登録されました (図 1)。 このうち、808 人の参加者が SCB-2019 群に、793 人がプラセボ群に無作為に割り付けられました。 すべての参加者は少なくとも1回のワクチン接種を受けました。 免疫原性サブセットには、SCB-2019 群の参加者 759 名とプラセボ群の参加者 95 名が含まれていました。 このうち、ワクチン群の参加者 248 名とプラセボ群の参加者 32 名が SARS-CoV-2 の血清陽性でした。 合計で、ワクチン群の参加者 143 名、プラセボ群の参加者 20 名がプロトコルからの逸脱（主にワクチン接種後の血液サンプルの欠落、ワクチン接種からの逸脱、または採血スケジュールからの逸脱）を示したか、RT-PCR で確認された COVID を報告した-19 36 日目前。SARS-CoV-2- の未治療参加者の分析が免疫原性 PPS で実施され、SCB-2019 群の 381 名とプラセボ群の 47 名が含まれていました。 SAR-CoV-2-に曝露された参加者の分析は免疫原性-FASで実施され、SCB-2019群の参加者235名とプラセボ群の参加者28名が含まれた。 人口統計学的特徴は、分析されたSARS-CoV-2-未治療集団と曝露集団の両方において、SCB- 2019群とプラセボ群の間で類似していた(表1)。 SARS-CoV-2-に感染していない参加者は女性が多かったものの、SARS-CoV-2-に曝露されたコホートのプラセボ群では男性の参加者が多かった。 各グループの参加者の年齢中央値は 34.9 ～ 38.5 歳の範囲でした。 SARS-CoV-2-の未感染コホートには、主にフィリピンからの参加者を含む暴露コホートと比べて、自らを白人であると認識するベルギーからの参加者が比例して多く含まれていた。 この違いは、フィリピンよりもベルギーから募集されたSARS-CoV-2-未経験の参加者の数が多かったことによるものである[5]。 SARS-CoV-2-に曝露されたコホートでは、参加者の7.2%がCOVID-19の既知の病歴を有しており、参加者の99.6%がベースラインでSARS-CoV-2の血清状態が陽性であった。
図 1. 参加者のフロー図。 第 2/3 相 SPECTRA 試験の第 2 相部分に登録された参加者のフロー図。 免疫原性分析に含まれる参加者は灰色で強調表示されます。 BL - ベースライン。 Ab - 抗体。
3.2. SCBによって誘発される体液性免疫応答-2019
SARS-CoV-2-の未経験参加者（SCB-2019群381名、プラセボ群47名）では、野生型ウイルス中和アッセイで測定したGMTの大幅な増加が2週間観察されました。 SCB-2019の2回目の投与後（36日目）をベースラインと比較した（それぞれ224対12.7IU/mL）（表2）。 SCB-2019レシピエントでは、ベースラインと36日目の間でGMTが17.5-倍（95% CI: 15.1-2{{70}}.2）増加した。 36日目に、血清転換したSCB-2019レシピエントの割合は82.5%(179/217)、SCB-2019レシピエントの96.8%(213/220)はLLoQを超える力価を示した。 プラセボ投与者では、GMT、血清変換率、または 36 日目に LLoQ を超える力価を示した参加者の割合において、ベースラインと比較して増加は検出されませんでした。 以前にSARS-CoV-2-に曝露された参加者（SCB- 2019群235名、プラセボ群28名）では、SCB-2019レシピエントでは22日目に中和抗体が48.3倍に増加した（ 26.4 ～ 1276.1 IU/mL)、最初のワクチン接種から 3 週間後。 2回目の投与から2週間後の36日目には、GMTは1831.4 IU/mLに達し、ベースラインと比較して69.3-倍増加しました(95% CI: 55.9-85.8)。 対照的に、プラセボレシピエントでは、1 日目、22 日目、および 36 日目の GMT は 32.7 ～ 58.3 IU/mL の範囲内に留まりました。 さらに、SARS-CoV-2-に曝露された参加者の92.4%（95%CI:86.0-96.5）がSCB-2019群で血清反応を示したのに対し、5.6%（95%CI）は陽性反応を示した。 CI: 0.1–27.3) プラセボ群。 SARS CoV-2-に曝露された参加者のほとんどは、SCB ワクチン接種後に LLoQ を超える力価を示しました-2019（1 日目は 44.1 %、22 日目は 97.5 %、36 日目は 100 %）が、38.9 %（ 1日目）、プラセボ群では61.1％（22日目と36日目）。 SCB{102}} レシピエントにおける SARS-CoV{101}} 特異的中和抗体の同様の動態が、シュードウイルス中和アッセイを用いた試験によって明らかになりました。 中和抗体に加えて、SCB-2019 結合 ELISA と ACE2- 競合結合 ELISA を使用して、全体的な SCB{103}} 結合抗体と ACE{104}} 受容体結合抗体もそれぞれ測定しました。 これらのアッセイの結果は、野生型 SARS-CoV 中和アッセイの結果とも一致していました（補足結果と表 S1）。 2 回の SCB-2019 は SARS-CoV-2- の未経験参加者に免疫原性を示し、SCB-2019 の 1 回投与は SARS-CoV-2- に曝露された参加者に顕著な免疫反応を示しました。 SARS-CoV-2 の 9 つの変異型 (アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、ミュー、オミクロン BA.1、BA.2、BA.4、および BA.5) に対する交差中和免疫応答が評価されました。 SARS-CoV-2-未感染の参加者と SARS-CoV-2-に SCB-2019 ワクチンを 2 回接種した後に感染した参加者（図 2）。 SCB-2019の交差中和能力は、2回目のワクチン接種後のSARS-CoV-2-未治療参加者およびSARS- CoV-2-に感染した参加者。 36 日目の SARS-CoV-2- 未経験参加者では、オミクロン BA.1 および BA.4 変異体に対する抗体、およびオミクロン BA.2 および BA.5 変異体に対する低交差中和抗体は検出されませんでしたが、力価が高かったこれらすべての Omicron 変異体に対する交差中和抗体の数が、2 回目のワクチン接種から 2 週間後に SARS-CoV-2- に曝露された参加者で認められました (MN50 [1/希釈]、BA.1 では 208、BA.2 では 442、 BA.4 の場合は 153、BA.5 の場合は 984）。 このコホートにおけるすべての Omicron 変異体に対する中和抗体の GMT は、36 日目に SARS-CoV-2- の未治療参加者で観察された元の武漢湖-1 株に対する GMT と同等でした (MN50、157)。
3.3. SCBによって誘導される細胞性免疫応答-2019
細胞性免疫応答は、SARS-CoV-2-未感染参加者と曝露参加者のサブセットにおいてICSによって測定されました（図3）。 全体として、137 人の被験者が CMI 解析に含まれ、そのうち 70 人が SCB-2019 群から、67 人がプラセボ群からでした。 Th1- 型サイトカイン発現細胞（つまり、IFNc、IL-2、または TNFa を産生する CD4+ /CD3+ T 細胞）の増加がベースラインとの間で観察されました。 2 回目のワクチン接種後 (36 日目) の 2 週間後、SARS-CoV-2-未治療参加者と SCB ワクチン接種を受けた感染者に曝露された参加者の両方からの CD4+/CD3+ T リンパ球-2019、 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の S1 および S2 サブユニットからのペプチドプールによる in vitro 刺激後。 免疫反応の程度は、以前にSARS-CoVに曝露された個人の方が高かった。-2- Th2（CD4+/CD3 + IL-4またはIL-5を産生するT細胞）またはTh17（CD4+/CD{{33}）の増加なしIL-17) 細胞性免疫応答を産生する T 細胞が観察されました (データは示されていません)。これは、SARS-CoV-2 S-タンパク質は、SCB-2019の2回ワクチン接種後に誘導されました。 プラセボのレシピエントでは、予想どおり、Th1 応答も Th2 応答も検出できませんでした。
表 1 SARS-CoV-2- の未感染集団と曝露集団のベースライン特性
3.4. 全体的な SCB-2019 の安全性プロフィール
詳細な安全性データは、2021年3月24日から2021年3月24日までの間にSCB-2019（人数= 15,070人）またはプラセボ（人数= 15,067人）を少なくとも1回投与された成人参加者30,137人全員から得られました。 2021 年 12 月 1 日は別途報告されます (Husain et al.、原稿改訂中)。 SCB-2019 には許容可能な安全性プロファイルがあります。 全体として、望まれていない有害事象、医学的に関与した有害事象、特に関心のある有害事象、および重篤な有害事象が、6- か月の追跡期間にわたってワクチン群とプラセボ群で同様の頻度で報告されました。
4。討議
承認されたすべての新型コロナウイルス{{0}}ワクチンは、武漢株のSARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する中和免疫反応を誘発するように設計されており、最初はSARS-CoV-2-ナイーブでテストされました個人。 承認されたすべての新型コロナウイルス-19ワクチンの予防効果を評価するための主な集団は、以前にSARS-CoV-2に感染した証拠のない個人でした。 しかし、パンデミック中、研究対象集団のかなりの割合が、無症候性または症候性の SARS-CoV-2 感染により自然にプライミングを受けていました。 02020年1月1日から2020年12月31日までの期間に実施された、SARS-CoV-2抗体の世界的な血清有病率の系統的レビューとメタ分析では、全世界の人口全体の血清有病率は4.5%と推定されました。 [6]。 2021年4月、WHOはSARS-CoV-2の血清保有率を全体の26%と評価し、その範囲はWHOの西太平洋地域の0.3%から南北アメリカの高所得国の57%までであった[7]。 最近の米国 CDC データに基づくと、感染誘発性 SARS-CoV-2 抗体の血清保有率は、期間は2021年12月から2022年2月まで[1]。 私たちの研究では、参加者の約半数が登録時に SARS-CoV-2 にさらされていました [5]。 この割合は国によって異なり、ベルギーの 12.6 % からフィリピンの 64.9 % でした [5]。 そのため、SARS-CoV-2-未経験者および以前に曝露された個人におけるワクチン誘発性の免疫反応と新型コロナウイルスに対する防御の評価は、現在、ワクチン接種キャンペーンと最適なブースター戦略の利点を理解するために不可欠です。 ここで報告された結果は、Clover SPECTRA第2/3相臨床試験の第2相部分で得られたものであり、SARS-CoV{{ 68}}ナイーブでありのままの参加者。 SARS-CoV-2中和アッセイ、SCB-SCB-2019-結合ELISA、およびACE2-競合ELISAで測定したところ、2回の用量のSCB-2019が免疫原性を示した。 -SARS-CoV-2-の経験のない参加者。 さらに、SARS-CoV-2-に曝露された参加者では、SCB-2019の単回投与により、迅速かつ顕著な免疫応答が誘発されます。これは、SARS-CoV-2の単回投与により、以前の観察と一致しています。 } ワクチン (mRNA またはアデノウイルスベクター化) は、以前に SARS-CoV-2 に感染した個人に強力な免疫応答を誘発します [8-10]。 これらの結果は、試験で得られた有効性データを裏付けています。 2 回目のワクチン接種の 2 週間後から、評価したすべての VOC について、SCB-2019 は重篤な COVID に対して 100 % の有効性を示しました-19、中等度から重度の疾患に対して 83.7 % の有効性、および COVID に対して 67.2 % の有効性を示しました{ SARS-CoV-2-未経験者では、あらゆる重症度の{97}}。[4]。 SARS-CoV に曝露された参加者において、ワクチン接種を 1 回だけ行った後、すべての VOC に対する自然感染によるワクチン有効性を上回るワクチン有効性の増加は 49.9% であり、2 回目のワクチン接種後は 64.2% に増加しました。 新たに出現した VOC に対する免疫反応は、同種の武漢湖プロトタイプ ウイルスに対する免疫反応と比較して低いようです。 ただし、低いにもかかわらず、デルタ（45 IU/mL）、ガンマ（86 IU/mL）、および Mu（37 IU/mL）バリアントに対する SCB{109}} によって誘導される中和抗体の力価は、未経験の被験者は、あらゆる重症度の新型コロナウイルス-19に対する臨床的防御と関連していた(それぞれ78.7%、91.8%、58.6%)[4]。 ゴールドブラットら。 集団ベースのアプローチを適用して、抗スパイク IgG 抗体に基づいて、新型コロナウイルス-19 ワクチンに対する防御の免疫学的相関関係を定義しました。 著者らは、防御閾値を60結合抗体単位（BAU）/mL（95% CI: 35-102）と提案し、比較的低レベルの結合抗体が新型コロナウイルスから防御するには十分である可能性があることを示唆した-19 [11]。 また、結合抗体および中和抗体と、症候性の新型コロナウイルス感染症に対する臨床的防御との間に高い相関関係があることも実証しました。 ゴールドブラットら。 また、SCB-2019 ワクチンのナイーブレシピエントのサブセットにおける反応を ELISA によって評価し、mRNA ワクチンへの結合抗体の濃度が同等であることを発見しました [12]。 これらの結果は、中和アッセイで測定された交差中和抗体の力価が比較的低い、SARS-CoV-2-未経験の参加者における懸念される変異種に対する有意な有効性の観察を裏付けています。 SARS-CoV-2-に曝露された個人では、SCB-2019の2回の一次ワクチン接種は、Omicron BA.1 BA.2、BA.4を含むすべての検査されたVOCに対する抗体力価の大幅な増加と関連していた、BA.5。 Omicron BA.1 変異体にはゲノム全体に 59 を超える変異が含まれており、そのうち 36 を超える変異は S タンパク質内に発生しており、受容体結合領域の 15 の変異が含まれています [13]。 その後、BA.1 はいくつかのサブバリアントに進化しました [14]。 抗体がアクセスしやすい領域にこれらの変異が存在するため、Omicron の変異体はプロトタイプの武漢湖ウイルスとは著しく異なり、SARS-CoV-2-の経験がない参加者における交差中和力価が低いことが説明される可能性があります。 しかし、SARS-CoV-2-に曝露された参加者は、2回のSCB-2019投与を受けた後、SARS-CoV-2-未治療の参加者よりもオミクロン変異体に対してより高い交差中和力価を達成した。 したがって、SCB-2019は、SARS-CoV-2感染歴のある参加者の臨床的防御に関連する抗体レベルで、9つのVOCすべてに対して強力な交差中和反応を引き起こし、SCB-2のさらなる価値を強調しています。 164}} は追加免疫ワクチンとしての可能性があります。
表 2 SCB-2019 によって誘導される中和抗体。
図 2. SCB-2019 ワクチン誘発血清による SARS-CoV-2 の新たな出現変異種の交差中和。 さまざまな SARS-CoV-2 変異体に対する交差中和抗体の幾何平均力価（GMT）は、1 日目と 36 日目に SARS-CoV-2- ナイーブ（上）および曝露（下）から採取された血清サンプルで示されています。 ) ウイルス微量中和アッセイ (VNA) で測定したように、SCB-2019 をワクチン接種した参加者。
中和抗体はウイルスの宿主細胞への侵入を防ぎ、感染を防ぐ上で中心的な役割を果たします [15]。 さらに、ウイルス特異的な CD4+ T 細胞免疫応答と CD8+ 細胞傷害性 T 細胞応答が疾患の重症度を軽減すると提案されています [16-22]。 SCB-2019 は、SARS-CoV-2-未感染者と曝露者の両方において、高い中和抗体力価を誘導しただけでなく、Th{9}}偏った細胞性免疫応答も刺激したことから、この組換え SCB{{ 13}} ワクチンは、CpG-1018/ミョウバンアジュバントとともに送達されると、S タンパク質に対する適切な B 細胞と T 細胞の両方の免疫応答を誘発し、その後 SARS-CoV-2 感染からの防御を与えることができます。 Th1およびTh2細胞性免疫応答は両方とも、SCB-2019の第1相研究で報告されたものと一致しており、他の新型コロナウイルス-19ワクチンによって引き起こされる応答と一致していた[3、16、23-25]。 この研究にはいくつかの制限があります。 重篤な新型コロナウイルス-19のリスクが高い集団向けに認可された新型コロナウイルス-19ワクチンが入手可能であるため、この研究には高齢の参加者はほとんど登録されていませんでした。 研究対象集団は主に若者で構成されています。 もう1つの制限は、免疫原性が2回目のワクチン投与後最大14日までしか分析されず、したがってSCBによって誘発される応答の長期持続性を評価できないことである-2019。 しかし、以前の第 1 相研究では、中和抗体と結合抗体の観察されたピーク値の 25 ～ 35 % が、SCB-2019 のワクチン接種後最大 6 か月間持続することが示されました [26]。 SCB- 2019によって誘発される反応の長期持続性を評価することは興味深いだろう。なぜなら、承認された新型コロナウイルス-19ワクチンによる、循環している変異種によって引き起こされる疾患に対する防御期間は限られていると思われるためである[ 27、28]。 この研究は、SCB-2019の免疫原性と他の認可された新型コロナウイルス-19ワクチンとの比較評価を提供するものではありません。 さらに、最近の研究では、元のプロトタイプの武漢湖-1およびアルファ変異体に対するSCB-2019によって誘発される抗体力価は、4つの承認された新型コロナウイルス-19ワクチンによって誘発される抗体力価と同等かそれより優れていることが示されています。 [12]。
図 3. SCB-2019 ワクチンの細胞性免疫。 細胞性免疫は、SCB-2019（N=70）またはプラセボ（N=67）をワクチン接種した参加者のサブセットからの血清サンプルにおける細胞内サイトカイン染色およびフローサイトメトリーによって測定されました。 結果は、CD4+/CD3+ T 細胞 (つまり、IFNc+/CD4+/CD3+、イリノイ州{{12}) で発現されたサイトカインの幾何平均 (GM) です。 }/CD4+/CD3+、および TNF a +/CD4+/CD3+）、95 % 信頼区間（バーの上の黒い線で示されています） ）。 上のパネル、SARS-CoV-2-SCB-2019またはプラセボをワクチン接種した未感染および曝露参加者から1日目と36日目に採取したサンプルのGM。 下のパネル、SCB-2019またはプラセボ（SARS-CoV-2曝露歴に関係なく）をワクチン接種した参加者において、S1またはS1にまたがるペプチドプールによるin vitro刺激後、1日目と36日目に採取されたサンプル中のGM。 SARS-CoV- 2 スパイクタンパク質の S2 サブユニット。
5。結論
私たちはこの研究で、アジュバント添加三量体 S タンパク質組換えワクチン SCB-2019 が、SARS-CoV の未感染者と以前に曝露された人の両方で強力な免疫応答を誘発することを示しました。-2-これは、SARS に対して実証されたワクチンの有効性と相関しています。 -CoV-2 は前述しました。 SCB- 2019の単回投与は、自然に初回刺激されたSARS-CoV-2-に曝露された個体において免疫原性を示し、SARS-CoV-2-未治療の個体よりも以前に曝露された個体においてより高い体液性免疫応答が得られた。 SCB-2019 は、いくつかの出現した SARS-CoV-2 変異体に対する交差反応性中和抗体と、SARS-CoV-2 に特有の強力な Th1- 偏った細胞性免疫応答を誘導しました。 } S タンパク質であり、他の COVID-19 ワクチンと一致します。
カンクサ-免疫システムを改善する
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