間葉系幹細胞の老化が炎症に及ぼす影響
Apr 27, 2023
平均寿命過去数十年で世界中で劇的に増加し、健康をより長く維持できるようになりました。慢性疾患、重要な問題となっています。老化を理解することは大きな課題ですが、私たちは根底にあるメカニズムの理解加齢に伴う細胞や組織の機能の変性とその貢献慢性疾患は過去 10 年間で大きく進歩しました。私たちの免疫システムは加齢とともに変化するため、異常な活性化免疫細胞のにつながる先天性と適応性のアンバランス免疫と持続的かつ軽度の全身性症状を発症する炎症。 彼らのユニークな治療的なプロパティ、 そのような免疫調節と組織の再生, 間葉系幹細胞（MSC）は、～の有望な情報源自己免疫疾患の治療またはとしてのアンチエイジング療法。 MSC の役割の直接的な証拠ではあるが炎症については十分に研究されていませんが、老化した間葉系幹細胞で報告されている特徴、または老化の過程MSCに関連付けられています炎症; MSC ニッチ主導型骨髄系への造血の偏り、または発癌、炎症誘発性サイトカインの産生、 と調節特性を弱めるの上マクロファージ極性ション、炎症の進行に中心的な役割を果たします。このレビューでは、老化間葉系幹細胞の役割を調査します。炎症の発症と進行の重要な調節因子そして効果的なターゲットとしてアンチエイジング戦略。 [BMB]レポート2020; 53(2): 65-73]
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序章
そして免疫調節能力。 MSCは、移植された幹細胞が腫瘍を形成したり癌化するリスクが最小限に抑えられた、細胞治療のための「より安全な供給源」であると考えられていますが、他の成体幹細胞と同様に自己複製能力が限られています。 MSC の老化は次のような問題を引き起こします。加齢に伴う衰えそれらの数と、多系統分化、ホーミング、免疫調節、創傷治癒などの機能が異なります(13)。
アンチエイジング治療を成功させるには、間葉系幹細胞の治療効果が老化プロセスに伴う機能不全によって影響を受ける可能性があるかどうかを解明することが重要です。 私たちのグループや他のグループは、大腸炎や慢性創傷などの動物モデルにおいて、高齢のMSCの治療能力が比較的損なわれていることを示しました(14、15)。 しかし、老化と幹細胞療法に関する現在の研究は、インビトロでの幹細胞の老化そのもの、いわゆる「複製老化」に焦点を当てている(16)。 MSCニッチの老化が自発的な炎症反応を引き起こし、MSC治療の効果を妨げることが近年強調されている(17)。 さらに、炎症の研究は主に疾患の感受性や抗老化療法の成功を予測し、老化プロセスとそれに関連する機能不全の秘密を解明することを目的としているが、間葉系幹細胞が炎症の特徴とどのように関連しているかについてはあまり知られていない。 このレビューでは、体内に存在するMSCとそれに関連する微小環境の老化がどのように炎症を悪化させ、MSCの自家移植などの新興療法の治療可能性を妨げる可能性があるかを調査しました。 したがって、我々は以前の結果を要約し、炎症に対するMSCの影響について考えられる仮説を提案しようとしました。
老化した間葉系幹細胞はどのようにして炎症を悪化させるのでしょうか?
老化間葉系幹細胞：DAMP のもう 1 つの供給源
自然免疫システムと適応免疫システムは両方とも、有害な因子から私たちの体を守るために進化し続けてきました。 生命を脅かすストレス要因は 2 つに分類できます。起源によるカテゴリー。 外部と内部。 細菌、ウイルス、真菌、寄生虫などの微生物、さらにはエネルギーとして摂取する成分も、外部に属します。ストレス要因。 一方、生物の細胞の代謝回転や代謝中に組織や細胞によって生成されるあらゆる種類の物質（細胞の破片、代謝産物、細胞の生成物など）「分子ガベージ」と呼ばれる不完全な分解または非酵素的処理は、内部要因です (2, 18)。 分子のゴミを処理し、体内の恒常性を維持するために、パターン認識受容体（PRR）および下流の炎症カスケードを直接活性化できるPAMPまたはMAMP（微生物関連分子パターン）の認識など、いくつかの適応戦略が開発されています。 個人が年齢を重ねるにつれて、生理学的機構は老朽化し、機能が損なわれます。 続いて高齢者サイトメガロウイルス (CMV) やヒト免疫不全ウイルス (HIV) などの感染症に対して脆弱になります (23、31)。 対照的に、年齢を介した DAMP またはアラーミンは炎症の進行を促進する可能性があると報告されています。
MSCは、微小小胞（MV、直径0.1-1 mm）やエキソソーム（直径40-100 nm）などの細胞外小胞（EV）をより大量に生成することが知られています。他の種類の細胞よりも細胞間コミュニケーションの重要なメディエーターです (42)。 細胞表面に由来する MV は、親細胞の特性を反映し、細胞内細胞の制御に関与します。隣接する微小環境の周囲に拡散することにより、隣接する細胞およびその親細胞との生理機能を共有します。 MSCから放出されたMVは、マーカーCD29、CD44、CD73、CD90、CD105はMSC細胞表面に発現し(43)、独特であることが知られている組織再生、免疫調節、造血サポートに寄与します。MSCの生物学的機能。 重要なことは、間葉系幹細胞の老化に見られるように、老化した間葉系幹細胞から放出されるMVは、分泌されるMVの数など、いくつかの表現型の変化を受けることです。老化したMSCからのMVはかなり増加したが、平均サイズは減少した(44)。 さらに、老化したヒト線維芽細胞、腫瘍では MV またはエキソソームの放出が増加しました。細胞（45）および内皮細胞（46）。 老化や病気によって引き起こされるテロメアの減少や DNA 損傷などの細胞ストレスは、ap53- に依存した細胞の生合成の増加を誘導する可能性があります。MV（45）。 ファスジル (Rho キナーゼ阻害剤) による処理により MV 形成がブロックされたため、老化内皮細胞における MV の増加は Rho キナーゼ活性によって媒介されると考えられます (46)。 上述の細胞産物と同様に、老化した間葉系幹細胞における MV の分泌は、自然免疫細胞受容体のより頻繁な刺激を促進すると思われます。 マルチオミクス解析を用いた論文によると、S100A6、S100A11、HSPなどのDAMP反応を媒介するいくつかの分子が老化MSCで大幅に増加した(47)。 さらに、miRNA は DAMP 応答を媒介する重要な因子である可能性があります (48)。 miR-146a (49) の発現は、加齢に伴う炎症促進反応の誘導に重要な役割を果たすことが知られており、老化した MV では大幅に増加します。 最後に、正常な MSC に対する古い MV による治療は、ALP、RUNX2、OCN などの骨形成遺伝子と前骨形成能の減少を引き起こし、その結果、骨髄 (BM) ニッチにおける骨形成の不全につながります (44)。 この状況は、高齢者の造血幹細胞（HSC）に似ている可能性があり、若いヒトやマウスよりも高齢のヒトやマウスに多数のHSCが見出されますが、機能障害が見られました（50、51）。
老化した間葉系幹細胞は大量の炎症促進物質を分泌しますサイトカイン
炎症は、私たちの体をさまざまな感染症から生涯にわたって守る上で重要な役割を果たしますが、人生の後期には有害になる可能性があります。 大量募集です炎症過程における炎症促進性サイトカインの解析 (52)。 老化細胞は一般に、大量のサイトカインとケモカインを分泌する独特の特性を示します。SASPと呼ばれる、増殖、遊走、分化、組織リモデリングなどの不可欠な細胞プロセスを破壊し、その結果、致命的な症状の発症を引き起こします。がんを含む変性疾患 (53)。 同様の状況で、老化MSCはIL-6、IL-8、インターフェロンガンマ（IFN-）、単球化学誘引タンパク質（MCP）-1、マトリックスメタロプロテイナーゼなどのセクレトームを過剰に放出します。 (MMP2、TIMP2)。 これらの分泌分子によって引き起こされる全身性炎症反応は、MSC の免疫調節機能を低下させ、癌の進行を促進します (54、55)。 すでに議論したように、エキソソームやMVなどの分泌細胞内小器官は、MSCにおけるSASPの分泌に重要な役割を果たしています(43)。 老化中、MSC は TLR シグナル伝達の活性化の持続的な増加を示し、これが炎症誘発性サイトカインの過剰な産生を媒介します (56)。 さらに、年齢に依存した脂肪生成の増加は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ 2 および CCAAT/エンハンサー結合タンパク質の活性化を介して SASP に寄与する可能性があり、脂肪組織はサイトカインの貯蔵庫として機能します (57、58)。
サイトカインの中でも多面発現性サイトカイン IL-6 は、当初から炎症研究分野の舞台の中心にありました。 若者の血漿中のIL-6レベルは
個体数は低いか検出できないままですが、年齢が上がるにつれて顕著に増加します。 興味深いことに、健康な 100 歳以上の人の血清でも、IL-6 のレベルが若者よりも高いことが示されています。 高齢者の血清中のIL-6レベルの増加は、身体能力の障害、認知機能障害、癌の発症、一般的な変性疾患の疾患進行と関連しています(52)。 一連の証拠は、間葉系幹細胞が加齢とともに積極的にIL-6を分泌することを証明しており、これは蓄積された遺伝子損傷と、TNF-やIFN-などの他のサイトカインによる活性化の結果である(59)。 上方制御された IL-6 分泌は、がん細胞の増殖と遊走を促進し (60)、HSC と造血前駆細胞 (HPC) の恒常性を破壊することが報告されています (61)。 さらに、炎症促進性サイトカインは、MSC による他のサイトカインの分泌を促進します。 サイトカイン、代表的には IFN- および TNF によるプライミングが、MSC における一酸化窒素シンターゼ (NOS) または PGE2 の産生を改善することはよく知られています (62)。 さらに、G-CSF は BM-MSC からの CXCL12 の分泌を下方制御し、HSC を放出して増殖します (63)。
老化したMSCはマクロファージの極性化の変化を促進する
BMニッチの炎症は、偏った血球分化を加速します
造血の機能障害は、HSC の自己再生能力の顕著な低下と同様、老化プロセスの特徴です (71)。 注目すべきことに、加齢に伴う造血の変化は、適応免疫系と自然免疫系の両方の低下、感染症に対する脆弱性、自己免疫疾患の自然発症、および造血系悪性腫瘍を含む炎症と密接に関連している(72)。さらに、造血のパターンとその後の全身循環における成熟血球の組成は、加齢に伴う変化によって大きく影響されます。 何よりも、骨髄細胞の数は増加しているが、実際の機能は妨げられていることを裏付ける証拠が増えています(5)。 例えば、マクロファージの食作用活性は刺激の存在下でも低下し、炎症促進性 (古典的) タイプのマクロファージの調節異常による偏りが頻繁に検出されます (73、74)。 同様の状況で、老化した HSC の移植では、骨髄系統への偏ったクローン増殖が示され、加齢に関連した自律的な HSC 分化パターンが示されました (75)。 ナイーブ B 細胞の数が減少し、B 細胞レパートリーの多様性も減少し、これに伴い抗体親和性が阻害され、さらには自己抗体産生も減少します (76)。 さらに、CD4 および 8 T 細胞の比率は加齢とともに徐々に増加します (77)。 MSC や内皮細胞 (EC) を含む HSC ニッチは、BM 内の微小環境を維持することで HSC の恒常性において重要な役割を果たしています (78)。 老化プロセスが進行するにつれて、間葉系幹細胞はその機能および再生能力を維持できなくなり、場合によっては炎症やがんの進行を促進します。 最近の研究では、間葉系幹細胞の原発性変化によって引き起こされる、HSCと間葉系幹細胞の間の異常なクロストークによって無効な造血が引き起こされ、それが骨髄異形成症候群(MDS)を引き起こす可能性があることが明らかになった(79)。これは、造血系におけるニッチ主導の発癌を裏付けるものである。 細胞老化が、間葉系幹細胞が脂肪細胞に向かって偏心的に分化するのを助けることは明らかである(80、81)。 高齢の BM における偏った脂肪生成は、造血再構成、細胞外マトリックス組成、骨形成、およびその後の骨折修復を悪化させることが示唆されています (82、83)。 分化した脂肪細胞はリンパ球生成を妨げると報告されている(84)ので、加齢に伴う脂肪生成はリンパ系ではなく骨髄系に分化する傾向を高める可能性があり、これがMDSを含む造血系悪性腫瘍のもう1つの理由である可能性がある。 この仮説は、高齢のBMに移植された若いHSCが骨髄偏った長期再増殖を示したという以前の研究の結果によってさらに裏付けられる可能性がある(85)。
加齢に伴う突然変異はMSCニッチ機能を妨げる
遺伝子追加性櫛状 1 (ASXL1) の体細胞遺伝的変異は、調節不全のクローン性骨髄造血を促進する他の危険因子であり、MDS (15-25 パーセント) および AML (10-15 パーセント) の患者で頻繁に変異しています。 ）（93）。 ASXL1 タンパク質は、ポリコーム抑制複合体 2 (PRC2) をプロモーターに動員することによって転写抑制を制御し、その後遺伝子不活化のために H3K27 メチル化を増加させます (94)。 実際、Asxl1 変異マウスは、BM における末梢白血球減少症および骨髄異形成細胞の自然発生を示し、ex vivo 分析により、顆粒球および単球細胞画分の大幅な増加を伴う異常な骨髄分化、および顆粒球および単球細胞のかなりの成長停止を含む、MDS のさまざまな病原性特徴が明らかになりました。アポトーシスと細胞周期停止によって媒介される HSC プール。 造血に加えて、マウスは体の大きさと体重の発育障害を示しました(95)。 骨髄細胞におけるエピジェネティックモジュレーター遺伝子 ASXL1 の欠失は、阻害による H3K27me3 の減少と関連して破骨細胞形成の上方制御をもたらすことが十分に定義されており、これは骨量の減少とその後の BM ニッチ機能の障害を示唆しています (94)。
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