アルツハイマー病における炎症、負の影響、およびアミロイド負荷
Mar 01, 2022
オーリエル・A・ウィレット他
概要
バックグラウンド：の抑うつ症状アルツハイマー病疾患（AD）より悪い認知的および機能的結果を予測します。 両方アルツハイマー病疾患大うつ病の炎症過程は、セロトニン（5- HT）から離れて神経炎症性キヌレニン（Kyn）経路に向かうシャントトリプトファン代謝によって特徴付けられます。 本研究では、Kynと、ADおよびAD連続体全体の負の影響の両方に共通する行動、神経解剖学的、神経病理学的、および生理学的結果との関連を評価しました。
方法：58人の認知障害、396人の軽度認知障害、および112人のAD参加者アルツハイマー病疾患Neuroimaging Initiative -1（ADNI1）コホート、5- HTの血清マーカー、トリプトファン、およびKynを測定し、免疫学的マーカー、感情および機能的転帰、ベータアミロイドのCSFマーカーとの関係を調査しました（A）とタウ、そして地域の灰白質。
結果：より高いキン/トリプトファン比は、多くの炎症マーカー、ならびにより低い機能的独立性および記憶スコアに関連していた。 より高いKyn/5- HT比は、同様の関連性を示しましたが、負の感情および神経精神障害、実行機能障害、および世界的な認知機能低下との強い関係も示しました。 さらに、灰白質の萎縮は、海馬、前帯状回、および前頭前野で見られ、アミロイドおよび総タウ沈着が大きかった。 最後に、緩和されたメディエーションを使用して、いくつかの炎症誘発性因子が部分的にKyn / 5- HTを媒介し、無症状のA（すなわち、A-）の参加者のスコアに悪影響を及ぼしましたが、そのような関連は、Aプラス参加者の補体3によって完全に媒介されました。
結論：これらの発見は、炎症性シグナル伝達カスケードがアルツハイマー病疾患、これは、否定的な感情の病因に影響を与えるKyn代謝の増加に関連しています。 Aと補体系は、このプロセスにおける重要な要因となる可能性があります。
キーワード：キヌレニンセロトニントリプトファン炎症性うつ病アルツハイマー病疾患
1.はじめに
無快感症、否定性、および認知機能低下を特徴とする抑うつ効果は、全体的な健康を損ない、いくつかの炎症性および代謝性疾患と併存します。 特に、神経炎症の増加は、老年期の気分と認知障害を悪化させます（Alexopoulos and Morimoto、2011; Loftis et al。、2010; Moussavi et al。、2007）。 最近の証拠は、大うつ病のような精神障害の病態生理学への潜在的な貢献者として炎症を支持しています。 臨床的うつ病は、腫瘍壊死因子-（TNF-）やインターロイキン-6（IL -6）などの主要な炎症性サイトカインの末梢レベルが高いことに代表されます（Dowlati et al。、2010）。 リポ多糖（LPS）などのサイトカイン誘導物質の投与は、動物モデルと人間の参加者の両方で、病気、うつ病、倦怠感の身体的症状を引き起こします（Dantzer et al。、2008b; Reichenberg et al。、2001）。 逆に、慢性炎症状態の患者、またはバイオマーカーが上昇しているうつ病の患者へのサイトカイン拮抗薬の投与炎症、うつ病の症状を軽減します。
炎症と抑うつ症状との関連は、次のような加齢に伴う神経障害の文脈で特に重要です。アルツハイマー病疾患（広告）。 AD患者の約30〜40％は、軽度から大うつ病の症状を示し（Wragg and Jeste、1989）、うつ病は世界的な認知能力を促進する可能性があります（Spalletta et al。、2012）。 うつ病の症状は、その後の認知障害の診断と関連しています（Barnes et al。、2012; Robinson et al。、2020）。 これらの行動症状と認知障害は、内側側頭葉と前頭前野の神経炎症と萎縮が原因で発生する可能性があります（Lee et al。、2008）。 確かに、神経炎症は、老年期の老年うつ病スケール（GDS）のうつ症状の一因となっています（van den Biggelaar et al。、2007）。 さらに、このプロセスは、典型的なアミロイド斑および神経原線維変化によって悪化する可能性がありますアルツハイマー病疾患（Heneka et al。、2015; Kreisl et al。、2013）、ただし結果はまちまちです（Streit et al。、2009）。 軽度認知障害（MCI）またはADの個人の全体的な認知機能低下は、陽電子放出断層撮影を使用して生体内で測定されるように、側頭葉の前部および内側の側面の炎症、ならびにタウの病理と関連しています（Malpetti et al。、2020 ）。 生涯にわたる大うつ病を患っているが、ADまたは他の認知障害を患っていない参加者も、楔前部および前頭葉に適度に多くのアミロイド沈着を示します（Wu et al。、2014）。 おそらく偶然ではありませんが、これらの脳領域は、ADにアミロイド斑の蓄積を示した最初の領域であり、神経炎症を誘発または悪化させる可能性があります。
神経炎症に起因するいくつかの異なるプロセスは、大うつ病と大うつ病の両方のリスクの増加につながる可能性がありますアルツハイマー病疾患、ドーパミンやセロトニンなどのモノアミンの枯渇を含む（Brites and Fernandes、2015; Porter et al。、2003）。 セロトニンの枯渇は、そのアミノ酸前駆体トリプトファンからの不十分な合成、またはシナプスレベルでのセロトニンの再取り込みの増加を含む多くのメカニズムの結果として発生する可能性があります。 通常の生理学的条件下では、トリプトファンはタンパク質合成、神経伝達物質形成（Schwarcz et al。、2012）、およびNAD / NADPH合成によるエネルギー生成（Beadle et al。、1947）に利用されます。 トリプトファンはヒドロキシル化されて5-ヒドロキシトリプトファンを形成し、その後脱炭酸を受けて5-ヒドロキシトリプトファン（5- HT）またはセロトニンを合成します。 Kynのレベルの上昇は、より高いBMIで観察されており（Favennec et al。、2015）、これも神経炎症に関連しています。 あるいは、神経炎症と慢性ストレス（Campbell et al。、2014）は、肝臓でのトリプトファン2、3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の発現、および肝外インドールアミン2、3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の発現を増加させる可能性があります。 これらの酵素の活性化は、キヌレニン（Kyn）経路を介してトリプトファンをシャントするため、セロトニンの合成を損なう可能性があります（Dantzer and Capuron、2017）。 さらに、Kyn経路の活性化は、うつ病とADの両方の間に脳に蓄積する神経毒性のKyn代謝物を生成する可能性があります（Braidy et al。、2009; Capuron et al。、2011; Leonard、2007; Miller et al。、2006; Wright et al。、2005）。
IDO発現の増加は海馬と新皮質で報告されていますアルツハイマー病疾患患者（Gulaj et al。、2010）であり、この疾患の特徴の1つであるベータアミロイド（A）プラーク負荷（Guillemin et al。、2003）と相関しています。 さらに、AD被験者は末梢でのKyn経路の活性化を示し、5- HTの合成にトリプトファンを利用しにくくする可能性があります（Widner et al。、2000）。 まとめると、これらの発見は、ADおよびAD併存うつ病の病態生理学におけるトリプトファン代謝の可能な役割を示しています。 炎症によるIDOの活性化は、キヌレニンとトリプトファンの比率（Kyn /トリプトファン）で測定できます。 この比率は、炎症、HIV、AD、および癌を増加させます（Huengsberg et al。、1998; Suzuki et al。、2010; Widner et al。、2000）。 脳では、Kyn / 5- HT比の増加は、トリプトファンのKynへの代謝の増加による5- HTの合成の相対的な減少を測定するためにも使用されています（Miura et al。、 2009）。
したがって、本研究は、Kyn経路に関連してADとうつ病の一般的な行動的および生物学的相関関係の間の関連を決定するために実施されました。 主に、炎症誘発性のKyn経路の活性化とセロトニン代謝が、ADスペクトル全体のドメイン固有およびグローバルな認知障害、および脳脊髄液（CSF）バイオマーカーや脳萎縮などのAD神経病理学的特徴の両方に悪影響を与える方法を調べました。 。 二次的な結果として、Kyn合成、A負荷、および炎症が相互に関連しているため（Guillemin et al。、2003; Huengsberg et al。、1998; Suzuki et al。、2010; Widner et al。、2000）、メディエーションも使用しましたこれらの要因間の関連が負の影響スコアを説明しているかどうかを確認するためのモデレートメディエーション（Hayes、2018）。
2。材料と方法
2.1。 設定
使用した本研究アルツハイマー病疾患ニューロイメージングイニシアチブ（ADNI）データ。 ADNIは、国立老化研究所、製薬会社、および国立衛生研究所財団を通じた財団によって部分的に公的および民間のパートナーシップによって資金提供された臨床、画像、遺伝、および生化学的マーカーを調べる多施設縦断研究です。
2.2。 参加者
ADNI1データは、58人の認知的に正常な（CN）、396人のMCI、およびトリプトファン代謝の代謝物マーカーを持っていた112人のADを含む566人の参加者から得られました。 関心のあるデータは次のとおりです。1）人口統計。 2）血清、血漿、およびCSFのバイオマーカー。これには、炎症誘発性および抗炎症性サイトカインAなどの免疫学的マーカー、および神経変性マーカータウが含まれます（Tosun et al。、2010）。 3）磁気共鳴画像法（MRI）の体積スキャン。 4）自己申告による影響および日常生活動作を含む神経精神医学的評価。 5）神経心理学的パフォーマンス。 参加者は、プロトコルマニュアル（http://adni.loni.usc.edu/）に記載されている標準化された基準に基づいて、訪問のたびに臨床的に診断されました。 SSRI、コリンエステラーゼ阻害剤、またはNMDA拮抗薬を服用している参加者は、交絡効果を防ぐために除外されました。これは、この薬がセロトニン代謝物の値に影響を与える可能性があるためです。 このレポートでは、重要なことに、ADNI1は、大うつ病（GDSが6以上）を反映するGDSスコアと1〜2年の大うつ病の病歴を持つ参加予定者を除外しました。
2.3。 標準プロトコルの承認、登録、および患者の同意
書面によるインフォームドコンセントは、それぞれのサイトのすべてのADNI参加者から得られました。 サイト固有の機関審査委員会は、ADNIプロトコルを承認しました。
2.4。 血清、血漿、およびCSFバイオマーカー
Kyn、トリプトファン、および5- HT代謝物は、BiocratesAbsoluteIDQp180キットと液体クロマトグラフィー/質量分析を使用して血清中で分析されました。アルツハイマー病疾患Metabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg / mL）または陽性（Aプラス、192 pg / mL以下）は、ADの臨床的に意味のあるアミロイド負荷を反映します（Shaw et al。、2009）。
2.5。 アポリポプロテインe（APOE）ハプロタイプ
ペンシルベニア大学のADNIバイオマーカーコアは、APOEε4ハプロタイピングを実施しました。 参加者は、APOE4対立遺伝子が0対1または2であると特徴づけました。
2.6。 結果の測定
2.6.1。 MRIの取得と前処理
T1-加重MRボリュームスキャン[1.25x1.25x1.25mm]は、連続した3D磁化で準備された高速グラジエントエコー（MP）に続いて、スクリーニング訪問から10〜14日以内に1.5Tユニットから取得されました。 -RAGE）他の場所で説明されているスキャンプロトコル（Jack et al。、2008）。 画像はFreeSurfer4.3（Fischl et al。、2004）を使用して前処理されました。 以前に説明したように（Willette et al。、2015）、このソフトウェアは、動き、デスクル、バイアス補正、セグメント化を修正し、灰色と白質をラベル付けされた領域に分割します。 平均灰白質量は、大うつ病との関連性およびキヌレニン代謝物との関連性のために先験的に選択された、皮質下および皮質皮質下の関心領域（ROI）から導き出されました（Savitz et al。、2015a、2015b; Young et al。、2016）。 含まれるROI：海馬、扁桃体、尾状核、および被殻。 上前頭回、尾側前頭回、内側眼窩前頭回、外側眼窩前頭回、尾側中前頭回、および吻側中前頭回を含む、いくつかの前頭および帯状領域も以前の研究（Meier et al。、2016）に基づいて選択されました。前頭回。 これらの新皮質領域では、体積ではなく皮質の厚さ（CT）を調べました。 CTは通常、ADリスクのある参加者（Burggren et al。、2008）またはADのある参加者（Querbes et al。、2009）の灰白質病理のより感度の高い指標です。
2.6.2。 神経心理学的評価
すべての被験者は、スキャン取得時に臨床的および神経心理学的評価を受けました。 グローバルテストには、ボックスの臨床認知症評価合計（CDR-sob）、ミニメンタルステート検査（MMSE）、AD評価スケジュール–認知11（ADAS-Cog）が含まれていました。 記憶評価には、レイ聴覚言語学習テスト（RAVLT）と複合記憶因子が含まれていました（Crane et al。、2012）。 複合実行機能スコア（Gibbons et al。、2012）も使用されました。
2.6.3。 神経精神医学的評価
うつ症状の主要な結果指標は、老年うつ病尺度、またはGDSでした（Yesavage、1988）。 GDSの1つのサブスコアは、参加者が他の参加者よりもメモリの問題が多いと感じているかどうかを尋ねました。 ADNIでのメモリに関する苦情の頻度が高いため、このサブスコアはGDSの合計に含まれていませんでした。 12-項目の神経精神医学的目録質問票（NPI-Q）と、無関心/不安を調べるサブスコアが評価されました（Cummings、1997）。 機能評価質問票（FAQ）は、介護者への依存に応じて日常生活動作の10の活動を実行する能力を測定しました（Gunel et al。、2010）。 より高いスコアは、より重度の神経精神症状またはより大きな機能障害を示しました。
2.6.4。 ボディマス指数（BMI）
BMI（キログラム/メートル2）は、ベースラインでの体重測定値とスクリーニング訪問時の身長測定値から計算されました。
2.7。 統計分析
すべての分析は、SPSS 23（IBM Corp.、ニューヨーク州アーモンク）を使用して実施されました。 ANOVAおよびフォローアップLSDテストでは、CN、MCI、およびADの被験者間の代謝物、認知、およびその他の結果の違いを調べました（表1を参照）。 ロジスティック回帰分析を実行して、Kyn / 5-HTまたはKyn/トリプトファンが認知状態（つまり、MCIまたはAD診断）を予測したかどうかを確認しました。 続いて、線形混合効果モデルは、関心のある結果に対するKyn /5-HTまたはKyn/トリプトファン比の主な効果をテストしました。 共変量には、ベースライン時の年齢と性別、および認知的および感情的測定のための教育が含まれていました。 皮質下の脳の体積については、頭蓋内の総体積も、脳全体のサイズを補正するための共変量として使用されました。 その他の結果には、末梢炎症マーカー（補足表1を参照）、神経精神医学的安定性、神経心理学的パフォーマンス、A1-42を含むCSFADバイオマーカー、総タウおよびPTau -181、皮質下および皮質ROIが含まれます。
2.7.1。 エラー訂正
タイプ1のエラーを修正するために、オムニバスMANCOVAテストが結果変数の特定のファミリーに使用されました（例、神経心理学的テスト）。 オムニバスが有意であった場合、ファミリーワイズエラー率は0。0 5（Wilkinson、 1975）。 オムニバスが重要でない場合は、より厳密なホルムボンフェローニ補正（Holm、1979）が使用されました。 この閉検定手順は、0。05をxで割った未調整のP値を要求することにより、ファミリごとのAlpha{{10}}。05を維持します。xはnullの数です。テストされた仮説。 たとえば、4つの認知テストの場合、閉集合で結果をテストするときは、0.0125、0.025、0.0375、および0.050のP値が連続して必要になります。
2.7.2。 調停とモデレーション
最後に、PROCESSマクロを使用してメディエーションおよびモデレートメディエーション分析を実行することは興味深いことでした（Hayes、2018年）。 目的は、免疫学的またはADバイオマーカーがKyn /5-HTスコアとGDSスコアの間の有意な関連を説明しているかどうかをテストすることでした。 Kyn /トリプトファンはGDSスコアとは関係がなかったため、考慮されませんでした。 まず、タイプ1のエラーを抑制するために、すべての免疫メディエーターを入力し、次に後方選択を使用してp<.05でバイオマーカーを保持しました。 次に、kyn="" 5-="" htは、選択された各炎症マーカーに回帰し、ベータ係数（パスaなど）を生成しました。="" 炎症マーカーは、うつ病スコア（すなわち、gds）に個別に回帰され、2番目のベータ係数（例えば、パスb）が得られました。="" 間接効果は、2つのベータ係数の積として推定されました。="" 直接効果（パスc）は、gdsスコアに対してkyn="" -htを回帰することによって推定されました。="" 調停効果の大きさは、調停者によって説明された完全なモデルに起因する分散パーセンテージを使用して推定されました（fairchild="" et="" al。、2009）。="" タンパク質オリゴマーは神経炎症とトリプトファン代謝に影響を与える可能性があるため、緩和されたメディエーションについては、aのみに焦点を当てました（guillemin="" et="" al。、2003;="" huengsberg="" et="" al。、1998;="" suzuki="" et="" al。、2010;="" widner="" et="" al。、2000;="" wu="" etal。="" 。、2014）。="">
3.結果
3.1。 データの概要
臨床、人口統計、およびその他のデータとCN、MCI、またはAD参加者間の違いを表1に示します。このADNIサブサンプルで予想されたように、グローバルな認知、記憶、実行機能、アミロイド、およびタウマーカー; 認知障害のある人はAPOE4陽性である可能性が高かった。 ADNI1は大うつ病の範囲のGDSスコアを持つ参加者を募集しませんでしたが、それでもMCIとADは軽度のうつ症状を示し、CNと比較して神経精神障害が多かった。
対象のCSF代謝物について、トリプトファン[F=4 .29、p=.014]および5-HT[F=9。27、p<.001]レベルはcn参加者の方がmciまたはadよりも高い。 また、cn、mci、およびadの間でkyn="" 5-="" htに顕著な用量反応差がありました[f=""><.001]。 対照的に、kynまたはkyn/トリプトファン比には違いは見られませんでした。="" 末梢免疫バイオマーカーの場合、補足表1に、平均、標準偏差、測定単位、および検出しきい値を下回る値による欠落の割合を示します。="">
3.2。 認知障害のリスク
より高いキン/トリプトファン比は、ベースラインの臨床診断と関連していませんでした。 ただし、Kyn / {{0}} HT比が高いことは、CNに対してMCIまたはADと診断されることに有意に関連していました[F=26 .0、P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">
3.3。 末梢免疫バイオマーカー線形混合効果モデルは、Kyn / 5-HTまたはKyn/トリプトファン比がADNIマルチプレックス血清パネルで利用可能な炎症誘発性および抗炎症性免疫マーカーに関連しているかどうかをテストしました（補足表1を参照）。 すべてのマーカーについて分析が行われましたが、25％以上の欠落があるマーカーの解釈には注意が必要です。 このようなマーカーは、GDSを使用したメディエーションまたはモデレートメディエーション分析には含まれていませんでした。
Kyn /トリプトファン比の場合、有意な多変量オムニバス[F {{0}}。3、P<><。05での線形混合モデルテスト（wilkinson、1975）。 補足表2に記載されているように、kyn="" リプトファン比が高いほど、ほとんどの末梢免疫バイオマーカーのレベルが高くなります。=""><。001）は、il -1ra[±se="674±153;" 図1a]、il="" -12p40[±se="1。97±0.29;" 図1b]、およびil-18[±se="2560±304;" 図1c]。="" 同様に、kyn="" 5-="" ht="" [f="2。09、p"><0.001]および線形混合モデルのオムニバスは、kyn -ht比が高いほど多くのマルチプレックスバイオマーカー（補足表3）。ただし、kyn/トリプトファン比よりも数は少ない。="" il="" -1="" ra="" [="0。45±0.12]（図1D）、IL" -12="" p40="" [="0の代表的な関連（すべてp"><.001）が示されています。 0007±0.0002]（図1e）、およびil="" -18="" [="">
3.4。 神経精神医学的評価
次に、効果と生活の質の結果を伴うキン比を調べました。 Kyn /トリプトファンの場合、多変量オムニバスはわずかに有意でした[F=2 .34、p=.054]。 ホルムボンフェローニ補正後、Kyn /トリプトファンレベルが高くなると、FAQの合計スコアが低くなるだけでした[F=8。31、= 40。1±13.9、p=.004]、障害による生活の質の低下。 ここでのベータ係数は、分析物の比率が10進数の範囲にあるため、大きくなっています。
Kyn / {{0}} HTの場合、多変量オムニバスは有意でした[F= 3。06、p=。{{30} }16]。 図2には、次の関係が示されています。A）GDS合計。 B）NPI-Q合計; C）FAQ合計; D）NPI-Q不安サブスコア。 Kyn / 5- HT比が高い被験者は、GDSのスコアが悪かった[F=6。28、= 0。006±0.002、p=.012]、NPI- Q [F=15。5、= 0。016±0.004、p <.001]、faq合計[f=42。10、= 0。062±0.011、p=""><.001]、およびnpi-q不安サブスコア[f=16。60、=><>
3.5。 神経心理学的評価：記憶と実行機能
Kyn /トリプトファン比の場合、多変量オムニバスはわずかに有意でした。 ベータ値が大きいのは、Kyn/トリプトファン比の小数範囲が原因であることに再度注意してください。 ホルムボンフェローニ補正後、比率が高いほど、RAVLT試行1〜5の即時記憶が悪化することに対応しました[F=6 .16、= -60。2±24.3、p=.013]および短期遅延メモリ[F= 8。26、= -16。00±5.57、p=。004]、およびアイテムの割合が高い長い遅延の間に忘れられた[F= 4。32、=152±73、p=.038]。 より高い比率は、記憶係数[F=5。09、= -4。00±1.77、p=.024]のより低いZスコアにも関連していました。
Kyn / {{0}} HTの場合、神経心理学的指標の中で、多変量オムニバス[F=5 .25、p= 0。0{{2 {{22} }}} 2]に続いて線形混合モデルは、Kyn / 5- HT比が高いほど、RAVLT試験1〜5のパフォーマンスが低下することを示しています[F=14。9、{{1 { {28}}}}。{{30}}75±0。019、p<0.001]およびRAVLT短い遅延[F= 11。5、= -0 .016±0.004、p <0.001]、メモリ係数[F=20。4、= -0。006±0.001、p <0.001]（図3A）、および実行機能係数[F=13。9、= -0。006±0.002、P <0.001]（図3B）。
3.6。 神経心理学的評価：グローバルドメイン
Kyn /トリプトファンの場合、多変量オムニバスは重要ではなく、CDR-sob [F=4 .391、p=。036]の結果はホルムボンフェローニ補正に耐えられませんでした。 Kyn / 5- HTの場合、重要なオムニバス[F= 8。70、p{{10}}。00 1]およびフォローアップ線形混合モデルは、より高いKyn / 5-HT比がCDR-sob[F= 25。{{30}}、{ {17}}。015±0.003、p <0.001]（図3c）、mmse [f="14。0、=" -0。016±0.004、p=""><0.001]、およびadas-cog[f= 14。7、="0。041±0.011、p"><>
3.7。 CSFアミロイドとタウ
次に、T-タウ、PTau-181およびA1-42のADバイオマーカーが評価されました。 より高いキン/トリプトファン比はこれらの指標と関連していませんでした。 対照的に、Kyn /5-HTおよびフォローアップテストの多変量オムニバス[F= 4.77、p=。003]はより高い比率は、より低いCSF A 1-42 [F=11。74、= -0。353±0.103、p= 0。001]およびより高いCSFT-Tauと関連していたこと[F=3。87、= 0。237±0.120、p=.05]が、PTau -181ではなく、脳実質におけるアミロイドおよび総タウ沈着の増加に対応します。
3.8。 地域の灰白質量
次に、うつ病とキヌレニン代謝物の過去の研究に関係する皮質下、海馬、および新皮質のROIを調査しました。 表2に示されているように、海馬とのわずかな負の関連があったものの、より高いKyn/トリプトファン比はどの領域でも灰白質の萎縮と有意に関連していませんでした。 対照的に、Kyn / 5- HTが高いほど、海馬の体積が少なくなり、先験的に選択された帯状および前頭葉の領域が薄くなります。
3.9。 BMI
Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >平均からの3.29SD（n=3）、BMIとKynまたはKyn /5-HT比の間に関連は観察されませんでした。 ただし、BMIが高いほど、Kyn/トリプトファン比が大きくなると予測されました[F= 4。62、= 0。0 004±0.0002、P=0。032]。
3.10。 否定的な感情の緩和-仲介分析
Kyn / {{0}}HTではなくKyn/トリプトファンが負の影響と相関していたことを考えると、以下の分析はKyn /5-HTに限定されました。 メディエーションおよびモデレートメディエーションモデルが決定されました：1）どの末梢免疫学的マーカーが負の感情スコア（すなわちGDS）とのKyn /5-HT関係を有意に媒介したか。 2）ADに特異的な臨床的に有意なA負荷（すなわち、Aプラス対A-）（Shaw et al。、2 0 09）がモデレーターとして機能し、免疫学的マーカーがGDSにどのように関連しているかを変更した場合。 すべての参加者の中で、次のマーカーは、エラー修正後のGDS合計スコアを有意に予測しました：補体3（C3）、エオタキシン1（EO -1）、TNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体（TRAIL）、および血管内皮増殖因子（VEGF）。 これらの結果は、A負荷による大幅な緩和に取って代わられました（すべてのps <0.01から0.05）。 具体的には、図4に示すように、a-参加者は、vegfレベルが高くc3レベルが低い場合に高いgdsスコアを示しました。="" 対照的に、完全な調停によるaプラスの参加者の場合、c3が高いほど、kyn="">
4。議論
全体として、結果は、キヌレニン経路へのトリプトファン代謝のシフトが、自己申告による負の影響および行動障害だけでなく、臨床リスクおよび認知障害、アミロイドおよびタウ沈着の増加、およびAD-およびうつ病に敏感な領域。 不思議なことに、古典的なキン/トリプトファン比の場合、より高い値は負の影響に対応しませんでしたが、予測されたように、末梢免疫学的マーカーと強く関連していました。 より高いキン/トリプトファンもまた、記憶障害と強く関連していた。 対照的に、大規模な人間のサンプルで初めて、Kyn /5-HT比がKyn/Tryptophanと同様の免疫学的関係を示したが、負の影響、グローバルな認知、および記憶と実行の両方と相関していることがわかりました機能、ADバイオマーカー、および感情の調節と記憶に関連する重要な領域の地域の灰色物質。 齧歯動物モデルの研究では、脳内のKyn / 5- HTレベルの増加によって測定されるように、Kyn経路の変化が示されました。これは、LPS投与による炎症性発作が原因の1つです（Miuraet al。、2009）。 さらに、Aステータスは、Kyn / 5- HTが負の感情スコアにどのようにリンクされているかを変更しました。結果は、補体系がAプラスの参加者のこのリンクを完全に説明していることを示唆しています。
ハウレンらによって実施されたメタアナリシス。 （2009）IL -1、IL -6、およびTNF-などの炎症誘発性サイトカインの循環濃度がヒトの鬱病の間に上昇することを確認しました。 さらに、IL -1の産生は、Kyn代謝物の濃度によって影響を受ける可能性があります（Zunszain et al。、2012）。 同様に、Kyn/トリプトファンまたはKyn/5-HT比が高い被験者でIL-1raの上昇が見られました。 末梢炎症のこの増加は、Kyn代謝物の生成をアップレギュレーションする可能性があり、結果のパターンに対応しています。
4.1。 認知、感情、およびキン経路
関心のある主な発見は、Kyn / 5- HT比が高いことと、グローバルおよびドメイン固有の認知が悪いこととの強い関係でしたが、Kyn/トリプトファンの関連は記憶のためだけに見つかりました。 進行性の記憶喪失はADの典型ですが、診断には複数の領域での全体的な機能と認知の喪失が必要です。 急性トリプトファン欠乏症は、単語の想起の低下と記憶の統合の障害と関連しています（Riedel et al。、2002）。 本研究は同様の結果を示し、トリプトファンの減少が記憶力の低下に関連しているという仮説を支持し（Park et al。、1994）、これらのプロセスにセロトニン作動性システムが関与していることを示しています。 さらに、Kyn / 5- HT比の唯一の変動は、他の研究と一致しているうつ病と不安の測定に強く関連していました（Maes et al。、2002）。 対照的に、キン/トリプトファン比は感情関連の結果と相関していませんでした。 Kyn / Tryptophanは通常、大うつ病の参加者のうつ病の影響を追跡するため、この結果は予想外でした。 Kyn / 5- HT比は以前は控えめに調査されただけですが、炎症性サイトカイン、ケモカイン、および抑うつ症状のある患者の間で濃度の上昇を示す他の免疫シグナル伝達分子と一貫して関連していました（Howren et al。、2009）、IL-6およびIL-1を含む。
4.2。 炎症マーカー、感情、およびキン経路
エンドトキシン誘発性の病気の行動は、神経炎症によって引き起こされるエネルギーを節約する離脱志向の行動からなることもよく知られています（Dantzer et al。、2008a）。 実際、炎症マーカーと神経内分泌マーカーは、げっ歯類（Ball et al。、2007）、アカゲザル（Willette et al。、2012）、およびヒト（Wright et al。、2005）の情動症状を媒介する可能性があります。 Kyn / 5- HTが高いほど、末梢C3、EO -1、TRAIL、およびVEGFのレベルが高くなり、GDSスコアが高くなることがわかりました。 不思議なことに、Aステータスは、これらの炎症性または血管新生因子のどれが負の影響を媒介するかを緩和しました。 A-個人の場合、VEGFとC3はそれぞれより多くの負の効果とより少ない負の効果に関連していた。 Aプラスの成人の場合、驚くべきことに、C3は代わりに、より否定的な感情に関連し、Kyn /5-HTとGDSスコアの関連を完全に説明しました。 Aは、VEGFとその受容体の血管新生機能を阻害する可能性があり（Patel et al。、2010）、これは、A-成人でのみ関連する部分的メディエーターとして発生した理由を説明している可能性があります。 さらに、うつ病と冠状動脈性心臓病の患者では、より高いレベルのVEGFとKynが観察されています（Nikkheslat et al。、2015）。 一方、C3は補体系の初期活性化のバイオマーカーであり（Janeway et al。、2001）、CR1遺伝子はC3b受容体合成の根底にあり、一貫してADに関与しています（Lambert et al。、2009）。 C3の活性化は、分解のために赤血球を介した肝臓へのオプソニン作用とクリアランスを最適化するだけでなく、古典的および代替の補体系を介して炎症誘発性応答を仲介します（Crane et al。、2018）。 私たちの研究では、A参加者の場合、C3が増えると、Kyn / 5- HTスコアとGDSスコアの関係が低下しました。これは、Aクリアランス特性が原因である可能性があります。 A plusの場合、C3は代わりに、げっ歯類モデル（Yin et al。、2019）およびヒト（Bonham et al。、2016）の神経変性および認知機能低下と相関する慢性神経炎症を表す場合があります。
4.3。 局所脳容積、ADのCSFマーカー、およびキン経路
Kyn / 5- HTが高いが、Kyn /トリプトファンはそうではなく、海馬、楔前部、前頭前野の体積または皮質の厚さの灰白質が少ないことにも関連しており、効果と認知結果との関係を補完します。 Kyn /トリプトファンと局所萎縮が一貫して発見されていることに注意することが重要ですが、大うつ病の患者にのみ見られます（Meier et al。、2016; Savitz et al。、2015a、2015b; Young et al。、2016）。残念ながら、ADNI1の登録から除外されました。 高齢者で初めて、Kyn代謝がより低いA1-42およびより高い総タウと相関していることも発見しました。 これらのデータは、脳実質におけるアミロイドおよびタウ沈着の増加を反映しており、Kyn代謝がアミロイド斑形成にどのように影響するかを裏付ける可能性があります（Wu et al。、2013）。 臨床的に重要なA（すなわち、Aプラス）がKyn代謝に影響を及ぼし、補体系を介して悪影響を与える可能性があることは特に興味深いことでした。 げっ歯類モデルでの将来の研究では、これらの相関関係が意味があり、MCIとADの一般的な併存する負の影響に関連するかどうかを判断する必要があります（Grigsby et al。、2002; Ryan et al。、2012）。
4.4。 制限事項
この研究のいくつかの制限を強調する必要があります。 何よりも、Kyn /トリプトファンは、この文献に通常示されているように、影響や脳の容積測定とは関係がありませんでした。 むしろ、それは免疫マーカー、記憶機能、および機能的独立性とのみ相関していた。 1つの理由は、ADNI1サンプルの意図的に制限された範囲のGDSスコアである可能性があり、その範囲は低うつ病から軽度のうつ病です。 このコントラストは、存在する炎症の程度を表すKyn /トリプトファンと、Kyn経路に向かってシャントされるトリプトファンの量が原因である可能性があります。これは、感情プロセスに対する下流の影響を必ずしも反映していない可能性があります。 Kyn経路のマーカーは、CSFではなく血清でも測定されたため、結果の解釈に影響を与える可能性があります。 しかし、最近の研究では、Kynの血漿レベルとCSFレベルは、うつ病のある個人間で高度に相関していることが示唆されています（Haroon et al。、2020）。 もう1つの制限は、キノリン酸や3-ヒドロキシ-Kynを含む多くのKyn代謝最終産物がADNIで測定されていないことです。 これらの代謝物は、Kyn経路のより完全な全体像を提供し、どの神経毒性産物が神経、認知、情動、およびADバイオマーカーの結果に関連していたかを示します。 数百人の被験者も多重データを欠いており、それらの多くは認知的に無傷でした。 したがって、Kyn代謝物、GDS、および炎症マーカーデータを持つほとんどの被験者はMCIまたはADであったため、CN被験者にメディエーション分析を外挿する場合は注意が必要です。
5。結論
まとめると、結果は、Kyn /トリプトファン、特にKyn / 5- HTが、ADの負の影響、認知機能低下、ADバイオマーカー、および臨床障害診断の病因に関連する炎症の関連バイオマーカーである可能性があることを示唆しています。 特に、Aは補体系に影響を与え、Kynに関連する負の影響を緩和することからシフトし、代わりにそれらを悪化させて完全に駆動する可能性があります。 将来の研究は、脳ネットワーク間の機能的接続におけるトリプトファン代謝の役割に光を当てるだけでなく、結果に影響を与えることに関連して末梢炎症マーカーとの関連をさらに調査します。
競合する利益の宣言
著者は、この論文で報告された研究に影響を与えると思われる可能性のある、既知の競合する経済的利益または個人的な関係はないと宣言します。
謝辞
この研究は、アイオワ州立大学の人間科学部、アイオワ州立大学研究担当副学長によるビッグデータ脳イニシアチブの助成金、NIH助成金AG047282、および多様性を促進するためのアルツハイマー協会研究助成金AARGDによって部分的に資金提供されました。 -17-529552。 レポートに関与した資金源はありませんでした。 このプロジェクトのデータ収集と共有は、ADNI（国立衛生研究所助成金U 01- AG - 024904）と国防総省ADNI（賞番号W81XWH - 12-2-0012）によって資金提供されました。 ADNIは、国立老化研究所、国立生物医学画像および生物工学研究所、およびアルツハイマー協会とアルツハイマー病薬発見財団からの寛大な寄付によって資金提供されています。 Canadian Institutes of Health Researchは、カナダのADNI臨床サイトをサポートするための資金を提供しています。 民間部門の貢献は、国立衛生研究所財団（www.fnih.org）によって促進されています。 助成対象組織は北カリフォルニア研究所であり、研究はアルツハイマー病疾患カリフォルニア大学サンディエゴ校での共同研究。 ADNIデータは、南カリフォルニア大学のニューロイメージング研究所によって配布されています。 この記事の作成に使用されたデータは、ADNIデータベース（adni.loni.usc.edu）から取得されました。 そのため、ADNI内の調査員は、ADNIの設計と実装に貢献したり、データを提供したりしましたが、このレポートの分析や作成には参加しませんでした。 このレポートの一部は、2017年にテキサス州ガルベストンで開催された精神神経免疫学研究会で発表されました。
差出人：「アルツハイマー病における炎症、負の影響、およびアミロイド負荷」オーリエル・A・ウィレット他
---脳の行動と免疫95（2021）216–225
