自己免疫疾患の根底にある自然免疫異常と適応免疫異常: 遺伝的関係（1）
Dec 28, 2023
単一遺伝子の突然変異によって引き起こされるごく少数のケースを除いて、ほとんどの自己免疫疾患は、環境要因と遺伝的要因の間の複雑な相互作用によって引き起こされます。 一言で言えば、炎症や組織の損傷に関連する病状の原因となる特定のエフェクター細胞や分子の解明が進んでいるにもかかわらず、一般的な自己免疫疾患の病因は不明です。 近年、集団遺伝学のアプローチにより、自己免疫の遺伝的感受性に関する知識が大幅に充実し、自己免疫関連遺伝子と考えられる経路を包括的に再検討する機会が得られました。 この総説では、一般的な自己免疫疾患の病因と病因をヒト遺伝学の観点から議論することを目的としています。 自己免疫の遺伝的基盤の概要に続いて、自然免疫、適応免疫、炎症性細胞死のプロセスにそれぞれ関与する感受性遺伝子を詳しく説明する 3 章が続きます。 このような試みにより、私たちは思考の範囲を拡大し、「通常の容疑者」を超えて、自己免疫の重要な寄与者としてあまり評価されていない分子や経路に注目してもらいたいと考えています。検証された治療標的の限られたサブセットの一部。
カンサス植物の免疫システムを高める
自己免疫疾患、病因、病因、自然免疫、適応免疫
導入
自己免疫とは、自己寛容の破綻が自己標的に対する免疫反応に起因する病理学的変化や臨床症状の発現につながる、広範囲にわたる集合的な状態を指します。 自己免疫疾患の治療における主要な課題の 1 つは、寛容の破壊を回復するというほぼ不可能な使命です。 リウマチクリニックを訪れる患者は、関節の腫れや朝のこわばりを訴えることが多いが、抗核抗体の出現や高レベルのリウマチ因子の増加を医師の診察の主な理由として挙げる人はほとんどいない。 その結果、リウマチ専門医は、長期間、場合によっては数十年前に遡る可能性のある特徴不明の出来事が病因となる疾患を治療するという課題に直面しています。 現在の自己免疫疾患の治療戦略は、消防士が実践している解決策と類似しており、可燃物の発火原因に関係なく、消火に最善の試みを行っています。
自己免疫の病因を明らかにする可能性のある情報の一部は、特定の個人が他の一般集団よりも特定の病気にかかりやすいという事実によって提供されます。 ゲノムワイド関連研究 (GWAS) などの集団遺伝学アプローチを使用した遺伝的素因の分析により、自己免疫の病因と病因に関する豊富な情報が得られています。 多くの感受性遺伝子座は機能的意味が不明瞭なゲノムの非コード領域に位置していますが、記載されている遺伝子座のかなりの部分は、多種多様な生物学的プロセスに関与する産物をコードするタンパク質コード領域に分類されます。 自己免疫感受性遺伝子のサブセットは、自然免疫応答および/または適応免疫応答における役割が確立されていることから、免疫表現型との明らかな関連性を示していますが、その機能が主に発達過程および代謝活動に関与している遺伝子などの他の遺伝子と自己免疫との関連性は明らかです。はさらに不可解です。 この広範な総説では、自己免疫の根底にある遺伝的要素の解明を目的とした最近の研究から学んだことと、そのような知識が自己免疫に関連する免疫異常のより深い理解にどのように役立つかについて議論します。 寄与する環境要因に関する知識が徐々に深まり、最終的な目標は、自己免疫に対する新しい治療法の開発に関する洞察を提供し、自己免疫患者の症状を緩和したり、さらには無病状態を達成したりすることです。
カンクサ-免疫システムを改善する
自己免疫疾患の遺伝的基盤
自己免疫疾患の遺伝疫学
Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90%) (Brown et al., 2016)、炎症性腸疾患 (IBD, 12%) および MS (15%) (Kuusisto et al., 2008) では比較的低いのに対し、RA と SLE の平均遺伝率は中程度です。およそ 60% (Guerra et al., 2012)。 これらの違いの説明は主に、遺伝性と、エピジェネティックな要因と環境要因の相互作用の結果によるものです (Baranzini and Oksenberg、2017)。 さらに、流行している複雑な疾患については、家族性症例と一般集団の間の遺伝的偏りを考慮する必要があります（Momozawa et al., 2018）。 自己免疫疾患が家族に集中する傾向があることを示す証拠が増えている（Cárdenas-Roldán et al., 2013）。 多くの家族研究は、自己免疫疾患と診断された個人（例、RA、MS、AS）の一親等血縁者（FDR）は、対照発端者と比較して、他の特定の自己免疫疾患に罹患する家族リスクが高いことを示している（Cooper et al.、2009）。これは一卵性双生児ではさらに高くなります(Bogdanos et al., 2012)。 さらに、研究者らは、FDR だけでなく、自己免疫疾患を有する個人の配偶者もリスクが増加していることも観察しました (Emilsson et al., 2015)。
自己免疫疾患の遺伝的要因
GWAS 革命により、自己免疫疾患に関連する変異株の特定が加速
正確な疾患原因変異体および感受性遺伝子座を検出することは、疾患メカニズムにおける複雑な形質の遺伝子型と表現型の間のマッピングをより深く理解するのに役立つ可能性がある(Hirschhorn et al., 2002)。 しかし、大部分の自己免疫疾患には大きな変動性と広範な連鎖不均衡（LD）があるため、従来の連鎖解析法はゲノム遺伝子座を正確にマッピングするには十分ではありません（Fernando et al.、2008）。 2000 年代初頭の GWAS 革命は、ヒトの変異や疾患に関連するゲノム領域を公平に特定するための強力なツールであり、自己免疫疾患の遺伝パターンに関する世界的な研究に新たな道を切り開きました (Visscher et al., 2012)。 2007 年に Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) が調整した共同ゲノムワイド関連研究は、GWAS を通じて自己免疫疾患感受性の新たな遺伝的相関関係を発見する上での最初の真の進歩でした (Wellcome Trust Case Control Consortium、2007)。 注目すべきことに、この WTC 研究では、RA、T1D、およびセリアック病 (IBD の一種) と高度に関連するいくつかの新規遺伝子が明らかになりました。 研究者らは、これら 3 つの自己免疫疾患に関連する PTPN2 と呼ばれる遺伝子を初めて発見しました。 同年、WTCはASとMSに関する別の大規模遺伝研究を発表し、ARTS1とIL23Rという2つの新しいAS遺伝子座を報告し、IL23RがASやクローン病などの主要な「血清陰性」疾患の共通の感受性因子である可能性があることを強調した(CD) および乾癬 (Wellcome Trust Case Control Consortium および The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC)、2007)。
さまざまな民族コホートにわたる国際協力の拡大により、GWAS 研究のサンプルサイズが拡大し、より説得力のある自己免疫疾患の所見が得られます。 一例として、強直性脊椎炎の国際遺伝学コンソーシアム（IGAS）コンソーシアムは、2013年にヨーロッパ、東アジア、ラテンアメリカ系の10,619人の症例と15,145人の対照を対象に高密度SNP遺伝子型解析研究を実施しました。これにより、AS関連遺伝子座の数が増加しました。 11の遺伝子座における31のハプロタイプ（13の新しい遺伝子座を含む）と12の追加のAS関連ハプロタイプにより、主要組織適合性複合体（MHC）クラスIの提示とIL-23の炎症促進性サイトカイン経路の変化前の異常なペプチドプロセシングの重要な役割が明らかになりました。 AS の病因 (国際遺伝学強直性脊椎炎コンソーシアムら、2013)。 さらに、GWAS のメタ分析はますます重要になってきており、複数のコホートからのサンプルを組み合わせることにより、単一のデータセットよりも多くの変異を検出し、より多くのゲノム領域をカバーすることにより、関連シグナルを識別する能力を向上させることができます (Zeggini and Ioannidis、2009)。 2014年、ヨーロッパ系とアジア系の血統をもつ100,000人の被験者（RA症例29,880名と対照73,758名）を対象に実施された3段階の民族横断メタ分析（Okada et al., 2014）により、42の新規RAリスク座位が発見された。そして、合計 101 のリスク遺伝子座で 98 の生物学的候補遺伝子を同定しました。 特に、彼らは、確立されたバイオインフォマティクス手法と機能アノテーションに基づいて開発されたインシリコパイプラインを考案し、これら101のリスク遺伝子座における98の生物学的候補遺伝子を同定し、創薬の経験的証拠を提供することを目的としたRAリスクSNPの機能アノテーションを初めて実施した。 。 さらに、疾患間メタ GWAS 方法論を採用すると、関連シグナルが疾患間で異なる場合でも、いくつかの自己免疫疾患にわたって共通の感受性遺伝子座を特定する能力が向上します。 2011 年の時点で、Zhernakova らは Zhernakova et al., 2011) は、ヨーロッパ祖先コホートのセリアック病と RA に関する 2 つの公表された GWAS のメタ分析において、抗原提示と T 細胞活性化の機構に関連する 14 の非 HLA 共通遺伝子座を発見しました。 同様に、Ellinghaus et al. によって実行された乾癬とクローン病の 5 つの公表データに対する疾患横断メタ GWAS 分析も行われています。 (Ellinghaus et al., 2012) は、20 の共通の疾患関連遺伝子座を特定し、2012 年に追加のコホートで疾患間の関連性をテストしました。その後、2019 年初めに、全身性血清陽性リウマチ性疾患 (全身性疾患を含む) における初の疾患横断的なゲノムワイドのメタ分析が行われました。硬化症、SLE、RA、特発性炎症性筋症）（Acosta-Herrera et al., 2019）が発表され、ヨーロッパ系の患者11,678名と罹患していない対照19,704名のコホートからゲノム全体に共通する5つの新たな共有ゲノムワイドで重要な独立遺伝子座が明らかになった。グループ。
カンクサの利点 - 免疫システムの強化
ポスト GWAS 時代: 自己免疫疾患の機能ゲノミクス
しかし、GWAS は病気や形質のリスクに統計的に関連する何千もの遺伝子座の発見に成功しましたが、いくつかの課題と限界が生じています。 疾患との生物学的関連性や予後または治療の臨床的有用性を含めると、はるかに遅れているため、疾患の遺伝遺伝の大部分と細胞レベルでの研究の制約を説明できませんでした（Visscher et al.、2017）。 当然のことながら、ポスト GWAS の時代が到来し、主に原因とリスク遺伝子の同定が主張され (Pierce et al., 2020)、関連から機能への移行が奨励されています (Gallagher and Chen-Plotkin, 2018)。
この期間中に、新たに台頭しつつあるいわゆるポスト GWAS 手法を使用した数多くの注目すべき研究が発表されました。 最も効果的な技術の 1 つは、すでに制限されているゲノム遺伝子座内の形質に関連する遺伝要素を特定するための「ファイン マッピング」であり、GWAS の発見を可能な治療法に変換するのに有用であることが証明されています (Schaid et al., 2018)。 CC-GWAS (ケース・ケース・ゲノムワイド関連研究) (Peyrot and Price、2021) として知られる新しい方法が最近注目を集めています。 ペイロ WJ et al. それぞれの症例と対照のGWASからの要約統計を使用して、2つの疾患の症例間の対立遺伝子頻度の変動をテストします。これは、個人レベルの情報を必要とする従来のアプローチを超えています。 彼らは、CC-GWAS を介して 8 つの精神疾患の患者間でさまざまな対立遺伝子頻度を持つ遺伝子座を効果的に特定し、CD、潰瘍性大腸炎 (UC)、および RA を含む 3 つの公的に利用可能な自己免疫疾患 GWAS データセットを使用して CCGWAS 方法を検証しました。 この戦略を使用して他の自己免疫疾患の臨床診断と治療を改善できることを実証します。 さらに、集団コホート研究は、因果関係を証明し、医薬品開発を促進する上でも重要な役割を果たします（Wijmenga and Zhernakova、2018）。 最近、Eunji Haらによって、GWAS後のさまざまなアプローチを介したRAに関する東アジアおよびヨーロッパの集団にわたる大規模なメタ分析が行われました。 (Ha et al., 2021) RA 変異体に関する蓄積された知識と、11 の新しい RA 感受性遺伝子座の同定につながった新たなハイスループットオミクスデータとの統合。 これまでのところ、自己免疫疾患の遺伝的変異体の同定における大規模な遺伝子研究は大きな成功を収めています。 これらのデータをどのように有効活用するかが依然として課題です。
自己免疫疾患間の共通の遺伝メカニズム
これまでの疫学研究では、ヒトの自己免疫疾患は、遺伝的感受性と環境因子との相互作用から生じる複雑な疾患であることが実証されている(Wang et al., 2015)。 自己免疫疾患は複数の臓器系が関与する臨床的および治療的特徴において不均一な状態であるにもかかわらず（Ramos et al., 2015）、自己免疫疾患が複雑で類似した遺伝的背景を共有していることはコンセンサスです。 一方、遺伝子研究は、さまざまな自己免疫疾患の異なる発症経路の存在も裏付けています (Richard-Miceli and Criswell、2012)。 10年前、研究者らはすでに、7つの免疫介在性炎症性疾患および自己免疫疾患（CD、MS、乾癬、関節リウマチ、SLE、T1Dを含む）にわたる107の免疫疾患リスクSNPのほぼ半数が共通していることを発見した。主要組織適合遺伝子座の対立遺伝子 (Cotsapas et al., 2011)。
最近、Caliskan M. et al. (Caliskan et al., 2021) は、テキストマイニングと系統的レビューを組み合わせることにより、自己免疫 GWAS 遺伝子座に関する 85 件の詳細なマッピング研究のカタログを開発しました。 彼らは、15 の自己免疫疾患と疾患ごとの関連シグナルの 455 の組み合わせからなる 230 の GWAS 遺伝子座を編集しました。 この研究では、主要な自己免疫疾患に共通する遺伝子を絞り込むために、5 つの主要な自己免疫疾患 (CD、RA、T1D、IBD、MS) を選択し、これらの疾患内の重複遺伝子を疾患関連遺伝子座の情報とともに表示しました (図 1A)。 。 次に、このカタログに含まれる 2 つ以上の原発性自己免疫疾患にまたがる 74 の GWAS 遺伝子座を、これらの GWAS 遺伝子座とそれに関連する自己免疫疾患の原因遺伝子信頼スコアに基づくコード ダイアグラムを使用して視覚化しました (図 1B)。 特に、IL2 と TAGAP は両方とも 4 つの自己免疫疾患 (それぞれ CD、IBD、RA、および T1D では IL2、IBD、MS、RA、および T1D では TAGAP) で共通して見出されていることがわかります。これは初期のマウスと一致しています。研究および臨床実験の結果（Chen et al.、2020; Clough et al.、2020; Pérol et al.、2016）。 これらの分析から得られた洞察は、免疫学的恒常性における制御性 T 細胞の重要な機能を強調しており、これらの自己免疫疾患に対する制御性 T 細胞治療の開発に貢献するでしょう。
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自己免疫疾患やその他の人間の障害、いわゆる「多面発現症」では、多くの一般的な変異が発見されています (Inshaw et al., 2018)。 免疫系の機能不全がパーキンソン病（PD）のリスク増加に関連していることは広く確立されています（Tan et al., 2020）。 たとえば、33の異なる自己免疫疾患を持つスウェーデンの310人000人を対象とした包括的な疫学研究では、パーキンソン病のリスク増加の有病率は33%にも達しました(Li et al., 2012)。 対照的に、RAの47,580例とPDの482,703例を含む大規模なGWASからの結果は、関節リウマチがパーキンソン病のリスクを低下させることを示唆しています(Li et al., 2021a)。 自己免疫疾患とパーキンソン病との関連性は決定的ではないと思われますが、これはサンプルサイズの制約に関連している可能性があります。 それにもかかわらず、自己免疫疾患と他の併存疾患との間の多面発現性の研究は、これまでこの疾患に関連していなかった新規遺伝子座の発見に役立つ可能性がある。 Witoelarら。 は、RA、UC、CD に存在する 4 つの既知の PD 遺伝子座 (GAK、HLA-DRB5、LRRK2、MAPT) を含む 17 の新規遺伝子座が PD と自己免疫疾患の重複として同定されたことを報告し、ヒト白血球の関与を強調しました。抗原 (HLA) (Witoelar et al., 2017)。
自己免疫疾患に対する遺伝子環境相互作用の影響
遺伝的要因に加えて、環境要因と確信バイアスが疾患リスクに関与している可能性があることはコンセンサスです。 発展に伴い産業文明が進歩し、新産業、新化学、医薬品などの科学技術が進歩します。 環境要因によって引き起こされる自己免疫疾患の有病率が増加しています。 自己免疫疾患の「環境誘因」についての理解が深まることは、人々が危険を回避し、代替治療法を決定するのに役立つ可能性がある(Gioia et al., 2020; Vojdani, 2014)。 近年、喫煙（Ishikawa and Terao, 2020）、赤身の肉（Pattison et al., 2004）、高ナトリウム食（Salgado et al., 2015）が健康に悪影響を及ぼすことを証明する研究が増えています。一方、ベジタリアン食（Kjeldsen-Kragh et al., 1991）、多価不飽和脂肪酸（Fetterman Jr. and Zdanowicz, 2009）、ビタミンD（Jeffery et al., 2016）、プロバイオティクス（Bungau et al., 2021) 健康評価の向上に貢献します。 その結果、自己免疫疾患の治療における将来の補助療法として、主に野菜、果物、魚、オリーブオイル、乳製品からなる地中海食（MD）などの食事パターンとサプリメントが推奨されるようになりました（Pocovi-Gerardino et al .、2021）。
図 1 主要な自己免疫疾患間の重複遺伝子 (GWAS 遺伝子座) の関連。 A、UpSetR によって生成された UpSet グラフィック (Conway et al., 2017) は、5 つの一般的な自己免疫疾患 (CD、クローン病、RA、関節リウマチ、T1D、および 1 型糖尿病) のそれぞれについて重複する GWAS 遺伝子座の数を示しています。 IBD、炎症性腸疾患、MS、多発性硬化症）、これは自己免疫疾患の包括的なカタログである GWAS ファインマッピング研究に基づいています。 B、R パッケージ「サークル」で作成されたコード ダイアグラム (Gu et al.、2014) は、2 つ以上の主要な自己免疫疾患で重複する 74 個の GWAS 遺伝子座 (左) とそれらが関連する疾患との関係を示しています (右）。
腸内細菌叢由来の代謝産物の調節は、食習慣と栄養が疾患の進行にどのように影響するかを示す最も重要な間接的なメカニズムの 1 つです (Han et al., 2021)。 微生物叢の組成の変化は、腸のバリア機能の低下と粘膜免疫系の調節不全に関連付けられており（Khan and Wang、2019）、よく知られた仮説の1つは「腸関節軸」です（Zaiss et al.、2021）。 しかし、腸内細菌叢異常が自己免疫疾患の原因であるのか、それともその影響であるのかは不明です。 スウェーデン南東部プロジェクトにおけるすべての乳児の一般集団コホートの結果は、T1D自己免疫の遺伝的リスクが腸内細菌叢の特有の変化に関連していることを示した(Russell et al., 2019)。 動物およびヒトの研究からの証拠は、HLA対立遺伝子が宿主免疫と相互作用する腸内細菌叢のプロセスに影響を与えることを示しました（Xu and ying、2019）。 さらに、AS患者に対するショットガンメタゲノミクスを用いた新たな研究では、潜在的に交差反応性の細菌エピトープが豊富であることが示されており、TNFi療法はマイクロバイオーム組成に影響を及ぼしていることが示されている(ying et al., 2020)。
高度な遺伝子研究と自己免疫疾患の展望
GWAS は、この疾患の多数の遺伝的変異体 (主に SNP) の特定と多くの複雑な形質との関連に適用することに成功しました。 しかし、病気の予測能力には限界がありました。 ゲノム全体にわたる変異の影響を集計できる多遺伝子リスクスコア (PRS) プロファイリング手法は、疾患の遺伝子型プロファイルと関連する GWAS データに基づいて計算することにより、形質または疾患に対する個人の遺伝的リスクの推定に使用できます。 。 Li Z.ら。 (Li et al., 2021b)は、C反応性タンパク質（CRP）、HLA-B27、仙腸関節MRIなどの従来の診断検査法と比較して、AS患者におけるPRSの有意な診断能力を強調しました。 実際の臨床応用のためには、特定の民族グループ内の自己免疫疾患に適用される PRS のさらなる研究が必要です。 2020 年、Choi らは (Choi et al., 2020) は、遺伝子型プロファイルと関連する GWAS データに従って計算された自然プロトコルでの多遺伝子リスクスコア分析の実行に関するチュートリアルを公開しました。これは、PRS 形質の関連性の解釈に役立つ可能性があります。
GWAS のもう 1 つの課題は、細胞型特異的な挙動に関連する原因遺伝子や疾患の遠位調節領域を確認することが難しいことです。 単一細胞 RNA シーケンス (scRNA-Seq) は、トランスクリプトーム全体にわたるハイスループット シーケンス解析を使用して、生体組織から個々の細胞の遺伝子発現を収集するための強力な方法です。 すでにMS、AS、RAにおいて有望な結果が示されています。 たとえば、Simone D. らによる最近の研究。 (Simone et al., 2021) は、AS および乾癬性関節炎 (PsA) の患者からの末梢血および滑液サンプルを使用して単一細胞トランスクリプトーム分析を適用し、結果は Treg 細胞の詳細な特徴を示し、LAG-3 を直接実証しました。患者由来の単球による IL-12/23 および TNF 分泌を阻害します。これは SpA の潜在的なメカニズムである可能性があります。 現在の自己免疫疾患治療の大部分は全身免疫抑制に依存しているため、患者は感染症にかかりやすくなります。 精密医療は将来のがん治療の基礎とみなされており (Shin et al., 2017)、遺伝子、バイオマーカー、表現型、または心理的特徴に基づいて、患者の個々のニーズに合わせて新しい診断薬やカスタマイズされた薬の開発が含まれます。 -2016中頃、Ellebrecht CTら。 (Ellebrecht et al., 2016) は、キメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR-T 細胞) を改変して自己反応性 B 細胞を探し出し、殺すことができることを示しました。これにより、抗体媒介自己免疫疾患における自己反応性 B 細胞を特異的に標的にすることができる可能性があります。そして最終的には潜在的な治療法を特定するのに役立ちます。
現在、精密医療と人工知能 (特に機械学習と深層学習アルゴリズム) の交差点は、自己免疫疾患の医学研究で人気の分野です。 目標は、診断、治療、予後の経路を構築および最適化するために、遺伝子、機能、および環境における個人の差異をより適切に捕捉することです (Jameson and Longo、2015)。 これは、効果的な治療を達成するために、特に自己免疫疾患患者、特に稀な自己免疫疾患患者向けに治療法を個別化する新たなチャンスにつながる可能性がある(Subramanian et al., 2020)。 一方、人工知能主導の医療を取り巻く倫理的および法的問題は社会で注目を集めており、議論を引き起こしています（Amann et al.、2020）。
自己免疫疾患における自然免疫異常の根底にある遺伝子成分
自己反応性免疫応答は、自己免疫疾患の主要な病原性の原動力です。 さまざまな自己免疫疾患は著しく異なる症状を示しますが、自己免疫に関連する免疫異常の根底には、特定の共通の遺伝的危険因子が広く存在します (Cho and Feldman、2015)。 次の 3 章では、GWAS などのヒト遺伝学研究から得られた知識に基づいて、免疫系の異常な活性化に関与する可能性がある考えられる要因と経路について説明します。 この章の最初の部分では、自然免疫機能と明らかに関係があるリスク遺伝子について簡単に説明し、次の 2 章では T 細胞関連の免疫異常と TNF シグナル伝達の病原因子に焦点を当てます。 さらに、この章の第 2 部と第 3 部では、発生過程および代謝過程における役割が最もよく知られている遺伝子や経路を例として、一見すると自己免疫との関係が明らかではないリスク遺伝子についての議論を展開します。 。
自然免疫における機能がよく特徴づけられている自己免疫疾患感受性遺伝子 抗原提示過程におけるリスク遺伝子
ホメオスタシスにおいて、DCは体液性免疫の末梢寛容の主な誘導因子であり、寛容原性DCは自己反応性T細胞の枯渇またはエネルギーを誘導し、またT細胞を制御性T細胞に分極させます（Iberg et al.、2017）。 一方、自己免疫活性化では、回避された末梢寛容は、抗原提示経路の遺伝的リスク変異および/またはT細胞の過剰活性化に起因する可能性がある(Theofilopoulos et al., 2017)。 広範な研究により、自己免疫疾患における HLA リスクバリアントは DC によって提示される異常な抗原に関連しており、非 HLA リスク因子も関与している可能性があります。 ERAP1およびERAP2遺伝子座における自己免疫疾患関連多型は、MHC-I提示のためのERAP1/2コード酵素による抗原ペプチドトリミングの乱れに起因する、不適切な抗原提示に関連している。 さらに、T細胞の過剰増殖と炎症分極は、TCRシグナル伝達のPTPN22、IL-12によるTh1分極のIL12AとSTAT4、IL{{ 19}} は Th17 の分極を媒介します。
形質細胞様 DC (pDC) と好中球の間の病原性相互作用
SLEに代表される自己免疫疾患のサブセットの特徴の1つは、循環中および腎臓などの疾患影響を受けた組織におけるpDCの増加です(Coutant and Miossec、2016)。 pDC はプロフェッショナル I 型インターフェロン (IFN) 産生細胞であり、抗ウイルス自然免疫応答において重要な役割を果たします。 SLE関連症状では、循環および局所病変組織に蓄積したpDCが炎症および自己抗体産生を促進し、主にI型IFNに依存します（SoniおよびReizis、2019）。 SLE の発症では、壊滅的な順ループが好中球、pDC、および B 細胞によって媒介されます。 SLE患者の腎組織などの炎症環境では、IL-8やIL-17などの炎症性サイトカインによって好中球が動員され、活性化されます(Fresneda Alarcon et al., 2021)。 好中球は、活性化されると、好中球細胞外トラップ (NET) から DNA 内容物を放出する自殺的細胞死、NETosis を起こす可能性があります。 NET 構造には核 DNA と酸化ミトコンドリア DNA が含まれており、これらはそれぞれ強力な TLR9 アゴニストであり、pDC での I 型 IFN 産生と B 細胞での自己抗体産生に対する自己抗原です (Soni および Reizis、2019)。 このような pDC 媒介性インターフェロノパチーでは、複数のシグナル伝達成分が遺伝的に疾患を起こしやすい状態にあらかじめ蓄積されています (Mohan and Putterman、2015)。 まず、IRAK1 や IRF5 などの自己免疫疾患では、TLR シグナル伝達経路の構成要素に関連する遺伝子の多型が確認されています。 SLE の発症における素因性の TLR シグナル伝達については、pDC での I 型 IFN 産生が主要な役割を果たしていると考えられており、TLR7/9 シグナル伝達と B 細胞活性化の間のクロストークも自己抗体産生形質細胞の促進に関与していることが示唆されています (Suthers)およびサラントポロス、2017）。 シグナル伝達調節因子の一部の遺伝子座は、骨髄細胞の炎症表現型に寄与するNF-κBシグナル伝達のTNFAIP3やTNIP3など、リスク対立遺伝子としても同定されています。 第二に、異常な I 型 IFN シグナル伝達は自己免疫疾患患者にも遺伝的に刷り込まれている可能性があり、I 型 IFN 受容体と下流のシグナル伝達カスケードキナーゼである IFNAR1 および TYK2 をコードする遺伝子が自己免疫疾患関連多型であることが確認されています。 SLE とは対照的に、他の自己免疫疾患における pDC 機能の特徴はあまり解明されておらず、一般的ではない pDC 媒介の病因がさまざまな疾患間で暗示されています。 SLEと同様に、I型糖尿病のマウスモデルにおいて、pDCはI型IFNを産生することによって疾患の進行を促進することが示されている（Reizis、2019）。 一方、RA患者の滑膜および末梢における寛容原性pDC表現型が報告されており（Cooles et al., 2018; Kavousanaki et al., 2010;Takakubo et al., 2008）、そのような保護的役割は、以下のような疾患状態の悪化によって裏付けられている。関節炎マウスモデルにおける pDC の枯渇 (Jongbloed et al., 2009)。
単球およびマクロファージ媒介炎症
自己免疫疾患に関連した組織炎症におけるマクロファージと単球の中心的な役割は、単球とマクロファージによって産生される炎症性サイトカインを標的とする治療介入の成功によって裏付けられている(Conigliaro et al., 2019)。 一般に、炎症性マクロファージおよび単球は、疾患に関連した組織炎症のエフェクター細胞と考えられています（Navegantes et al., 2017）。 さまざまな自己免疫疾患にわたって一般的に提示されるリスク対立遺伝子の機能的解剖により、マクロファージと単球における遺伝的に事前に蓄積された病原性経路が解明されました。 このような炎症反応では、骨髄細胞、特に単球由来マクロファージが、炎症性メディエーターの産生をもたらす炎症誘発性の環境を感知し、さらに病原性 CD の分化を促進することで局所的な適応免疫の活性化を橋渡しする中心ノードです。{{7} } T細胞と自己抗体分泌形質細胞（Tsokos、2020; Weyand and Goronzy、2021）。
炎症組織における免疫複合体誘発性の炎症反応は、骨髄細胞における Fc 受容体シグナル伝達の活性化と補体経路の活性化によって普遍的に現れ、抗補体療法と Fc 受容体の遮断は、RA および SLE 患者において有望な臨床効果を示します（Galindo-Izquierdo およびPablos Alvarez、2021; Zuercher et al.、2019)。 補体経路と Fc 受容体経路の両方における遺伝子変異も自己免疫疾患と関連しています (Theofilopoulos et al., 2017)。 特に、ITGAM および FCGR2B 遺伝子座の多型は、免疫複合体誘発炎症の負の制御障害と相関しています。 ITGAMは補体受容体CR3としても知られるCD11bをコードし、免疫複合体やアポトーシス細胞の補体依存性食作用を媒介し、C3bはCR3を活性化してマクロファージにおける抗炎症性サイトカインの産生を誘導します。 FCGR2B 遺伝子座の多型の場合、Fc 受容体シグナル伝達に対する Fc RIIB 媒介抑制の機能障害により、免疫複合体による骨髄細胞の過剰な炎症性活性化が生じる可能性があります。 したがって、免疫複合体と細胞残骸の蓄積、および局所病変組織におけるマクロファージの下流の過剰炎症活性化は、発病を促進するために自己免疫疾患に遺伝的にあらかじめ蓄積されています。 自己免疫疾患の状況で示される免疫複合体の蓄積の一般性を考慮すると、このような異常に活性化されたFc受容体シグナル伝達および補体経路は、さまざまな疾患において広範な効果をもたらす治療の標的であると考えられています。
共通の遺伝的危険因子と炎症性骨髄細胞はさまざまな自己免疫疾患で観察される可能性がありますが、異なる自己免疫疾患患者の骨髄標的療法に対する反応性はまったく異なる可能性があります。 抗GM-CSF療法の場合、RA患者は治療により顕著な疾患制御を受けるが、SLE患者における抗GM-CSF介入により病状は悪化した（Lotfi et al., 2019）。 このような違いの根底にあるメカニズムはまだ不明ですが、SLE患者においてGM-CSFシグナル伝達を受け取る骨髄細胞が保護的である可能性があることを示唆しています。 この実際的な問題は、炎症状態の不均一性を認識することが、特定の疾患環境における重要な炎症メディエーターを標的とすることにより、抗炎症療法の開発に役立つことを示唆しています。 マクロファージと単球は、自己免疫疾患における大量の炎症刺激によって過剰活性化される可能性があり、その結果、さらにマクロファージ活性化症候群と呼ばれる全身性炎症が引き起こされます（Crayne et al., 2019）。 マクロファージや単球によって媒介されるこのような全身性炎症は、全身的な症状を発症し、生命を脅かす可能性さえあります。 マクロファージ活性化症候群は、全身性若年性特発性関節炎（sJIA）で観察される可能性があり、患者の血液単球がTNF、IL-6、イリノイ州-1 . このような過剰な炎症性マクロファージの活性化では、自然免疫における炎症経路の調節不全は、I型IFNシグナル伝達のIRF5、IL-1 -産生インフラマソーム経路のNLRC4、NF-κBシグナル伝達のTNFAIP3などの遺伝的変異に起因する可能性があります(シューラートとクロン、2020)。
Notchシグナル伝達は自己免疫疾患と遺伝的に関連している
前述したように、自己寛容および炎症経路に関連する遺伝的危険因子は、自己免疫疾患の一因となります。 一方、免疫応答の異常に直接対応できなかった遺伝子変異には、蓄積された知識によって機能的に注釈が付けられています(図2)。その中で、遺伝的関連性のある2つの経路であるNotchシグナル伝達とミトコンドリア中心の代謝が関与する病理学的プロセスについて議論します。自己免疫疾患に。 Notch シグナル伝達は、胚の組織および器官の発達に不可欠な経路の 1 つであり、その後、Notch シグナル伝達はさまざまな組織の局所恒常性も維持します。 哺乳類では、4 つの Notch シグナル伝達受容体 (Notch1 ～ 4) と 5 つの Notch リガンドが同定されています。 Notch リガンドによって活性化されると、受容体はタンパク質分解的に Notch 細胞内ドメイン (NICD) を放出し、標準的な Notch シグナル伝達経路の中心的な核転写調節因子である RBPJ との相互作用を介して遺伝子発現を調節します。 Notch シグナル伝達は免疫系に広く関連しており、Notch シグナル伝達はリンパ系と骨髄系の両方の免疫細胞の発達に関与し、また最終分化した免疫細胞の機能を調節して恒常性および疾患状態における免疫応答を微調整します (Vanderbeckおよびメイラード、2021)。 最近の研究では、複数の自己免疫疾患におけるNotchシグナル伝達が関与する病因に関する証拠が蓄積されており、Notch関連経路を標的とすることが有望な治療介入であることが示唆されている。 したがって、Notch 経路による自己免疫疾患の病因、特に炎症反応の制御に関する現在の知識の要約は、治療設計にとって有益で洞察力に富みます。
Notch 受容体遺伝子座の 4 つのうち 3 つが、自己免疫疾患のリスク対立遺伝子として同定されています (表 1)。 さらに、RBPJ の遺伝子座は RA のリスク対立遺伝子として同定されており、DLL1 および DLL4 の遺伝子座は SLE、多発性硬化症、および I 型糖尿病のリスク対立遺伝子として同定されています (表 1)。 したがって、Notch シグナル伝達の調節不全は、自己免疫疾患に遺伝的に関与していると考えられます。 ここでは、有病率が高く幅広い注目を集めているNotch受容体、リガンド、RBPJ遺伝子座のリスク変異と関連する2つの自己免疫疾患であるRAおよびSLEの発症におけるNotch関連制御について議論します。
図 2 自己免疫疾患の基礎となる遺伝的要素の機能的カテゴリー
上方制御された Notch シグナル伝達が RA の発症に寄与する
RA患者では、免疫細胞と非免疫細胞の両方でNotch受容体の活性化が確認されています。 リンパ系では、滑膜 T 細胞で Notch1 の活性化が確認されており (Yabe et al., 2005)、活動性 RA 患者の末梢 T 細胞は Notch2、3、4 の発現および Notch シグナル伝達の活性化の上方制御を示しています (Jiao et al.、2005)。 2010）。 コラーゲンIIで免疫したマウスでは、Notchシグナルが滑膜で活性化され、βセクレターゼ阻害剤によるNotchシグナル伝達阻害によりRA様症状が軽減される（Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2014）。 、2011; Park et al.、2015）。 これらの研究のほとんどでは、Notchシグナル伝達経路によるTh1/Th17対Treg比の変化が、マウスモデルにおける進行性疾患転帰に示唆されている（Choi et al., 2018; Jiao et al., 2014; Jiao et al., 2011）。 、ここで、Notch3とDLL1はTh1とTh17の両方の拡大を促進し（Jiao et al.、2011）、DLL3はTh17の拡大を促進し（Jiao et al.、2014）、Notch1はTreg集団を抑制します（Choi et al.、2018）。 ただし、さまざまな研究によって提示された状況依存の Notch シグナル伝達機能は、さまざまな実験システム間の変動の結果である可能性があります。 DLL1 による Th17 拡張の促進は Jiao らによって示されましたが、 in vitro 脾臓単核細胞の DLL1 処理による (Jiao et al., 2011)、別の研究では、DLL1 は Th17 増殖を促進できませんでした (Jiao et al., 2014)。 したがって、Notchシグナル伝達の遮断の有益な効果は関節リウマチ疾患マウスモデルにおいて一貫していたものの、詳細なメカニズム、特に各Notch受容体およびリガンドからの特異的な寄与はまだ解明されていない。 Notch受容体およびリガンドの系統特異的ノックアウトマウスは、T細胞媒介RA発症におけるNotchシグナル伝達機能を特異的に評価するのに有用であるはずである。
Notchシグナル伝達の活性化は、RA患者とRA疾患マウスモデルの両方の骨髄細胞でも観察されています（Sekine et al., 2012; Sun et al., 2017）。 RAの病因で述べたように、骨髄細胞、特に単球および単球由来細胞は、マクロファージまたは破骨細胞として機能して、炎症および骨びらんを促進する可能性があります。 一方、実際、Notch シグナル伝達は両方の部分に関与し、マクロファージの極性化と破骨細胞の分化を調節します。 Notchシグナル伝達は、さまざまな条件下でマクロファージの炎症極性化を促進します（Shang et al.、2016）。 しかし、マクロファージにおける Notch シグナル伝達の炎症促進機能は、RA 関連炎症ではあまり特徴付けられていません。 実際、ノッチシグナル伝達の全体的な阻害は、RA疾患マウスモデルにおけるマクロファージの過剰炎症性表現型の逆転をもたらす(Sun et al., 2017)。 RA T細胞におけるNotch機能で議論されているように、RAの発症における炎症反応に対するマクロファージのNotch受容体-リガンドペアの特異的な寄与を調査することも重要です。 破骨細胞形成の場合、Notch シグナル伝達は破骨細胞の分化を正と負の両方で制御することが示されており (Shang et al., 2016)、これは異なる受容体リガンド Notch シグナル伝達の活性化または異なる実験系の変動の結果である可能性があります。 実際、統合された実験系の下では、Notch2/DLL1 は破骨細胞の発生を促進するが、Notch1/Jagged1 は破骨細胞の発生を抑制することを示した以前の研究のように、関節リウマチ関連破骨細胞形成における異なる Notch 受容体 - リガンドペアによる調節が仮説として立てられる可能性がある (Sekine et al., 2012) ）。 Notch シグナル伝達は、滑膜線維芽細胞を介した RA の発症においても重要な役割を果たします。 Notch を介した病原性線維芽細胞による病因は、ほとんどの所見が患者サンプルに由来し、よく制御された in vitro システムによって固化されたものであるため、比較的よく文書化されています。 まず、滑膜線維芽細胞における Notch 活性化が RA 患者の滑膜で確認された (Ando et al., 2003; Ishii et al., 2001;nakazawa et al., 2001a;nakazawa et al., 2001b; Wei et al., 2020) ；矢部ら、2005）。 さらに、活性化された Notch シグナル伝達は、過剰な TNF や低酸素症などの炎症環境によって誘導されます (Ando et al., 2003; Gao et al., 2015; Gao et al., 2012; Jiao et al., 2012;nakazawa et al. 、２００１ａ；ナカザワ他、２００１ｂ）。 βセクレターゼ阻害剤によるNotch活性化の阻害は、炎症誘発性の線維芽細胞の増殖を軽減するだけでなく、IL-6などの炎症性サイトカイン産生も減少させた(Jiao et al., 2012;nakazawa et al., 2001a)。 特定のメカニズムについては、Notch1 シグナル伝達は炎症性 RA 線維芽細胞に機能的に関与しているとされており (Gao et al., 2015;nakazawa et al., 2001a;nakazawa et al., 2001b)、Notch3 シグナル伝達は炎症性関節リウマチの病原性拡大を媒介することが最近同定された。 THY1-はRA線維芽細胞を発現します（Wei et al., 2020）。 実験動物モデルでの成功した試みを考慮すると、Notch シグナル伝達経路は RA の有望な治療標的となる可能性があります。 詳細なメカニズム、特に関節リウマチの発症における Notch シグナル伝達によって調節される Th1/Th17 応答については、さらに研究する必要があります。 さらに、より良い治療設計のためには、血清を移入した K/BxN マウス RA マウスにおける Notch3 遮断と比較して Notch1 遮断による中等度の疾患軽減のみが示すように、さまざまな Notch 受容体またはリガンドによって媒介される RA の病因の評価を包括的に行う必要があります。モデル (Wei et al., 2020)。
表 1 自己免疫疾患における GWAS 研究により特定された Notch 受容体、リガンドおよび RBPJ 関連リスク対立遺伝子の概要
Notchシグナル伝達の調節不全はSLE病態と関連している
SLE 患者では、局所的に損傷した腎組織で Notch シグナル伝達の上方制御が観察されています。 具体的には、Notch3発現は、健常者と比較してループス腎炎患者の腎臓組織において上方制御されている(Breitkopf et al., 2020)。 さらに、狼瘡腎炎を伴う腎組織におけるNotchシグナル伝達の活性化は、有足細胞におけるNotch1およびNotch2の切断、ならびにNotch1およびNotch3の核局在化によって証明されている(Lasagni et al., 2010; Murea et al., 2010)。 患者に加えて、狼瘡様症候群を示す実験マウスモデルも腎組織におけるNotchシグナル伝達の変化を示す(Breitkopf et al., 2020; Lemos et al., 2019; Zhang et al., 2010)。 Notch シグナル伝達の全体的な阻害は、狼瘡マウス モデルにおける腎組織の損傷と自己抗体産生を軽減しますが (Teachey et al., 2008; Zhang et al., 2010)、SLE の病因に対する特定の細胞型における Notch シグナル伝達の寄与は次のとおりです。まだ評価中です。 一方で、Notchシグナル伝達は、T細胞活性化中に適切なTh1応答を開始するために必要であり、Th17分化もNotchシグナル伝達に依存していることが実質的に証明されている（Tindemans et al., 2017）。 一方、Treg細胞は、自己免疫疾患のマウスモデルにおいてNotchシグナル伝達によって負に制御される可能性がある(Tindemans et al., 2017)。 RA 疾患の設定で述べたように、T 細胞応答における Notch シグナル伝達の炎症誘発性の役割は、RA T 細胞における Notch シグナル伝達の上昇が Th1 および Th17 の亢進と下方制御された Treg 応答の原因であるという現在の知識から推定することができます。 SLE 患者では、T 細胞の Notch シグナル伝達が、損傷を受けた局所組織と末梢血の間で逆方向に調節不全になります。 損傷した腎組織におけるNotchシグナル伝達の上方制御(Breitkopf et al., 2020)とは対照的に、末梢T細胞におけるNotchシグナル伝達の減少を示す証拠が収集された。第一に、SLE患者のT細胞におけるNotch1発現の低下は、 cAMP 応答性エレメントモジュレーター (CREM) 関連の抑制的エピジェネティック制御 (Rauen et al., 2012)。 第二に、Notchシグナル伝達の活性化は、Jagged1とNotch受容体の間の可溶性CD46干渉相互作用を介して、SLE患者のT細胞でも下方制御される可能性がある(Ellinghaus et al., 2017)。 ループス発症マウスにおいてαセクレターゼ阻害剤で Notch シグナル伝達を阻害すると、ループス関連自己抗体産生、腎炎、局所炎症が大幅に軽減されますが、Notch シグナル伝達を介した T 細胞応答は SLE 疾患の進行において保護的な役割を果たしているようです。 SLE 患者および lpr マウスでは、疾患に関連するグアニジン化 YB-1 が Notch3 のリガンドとして機能し、腎臓組織における Notch 活性化を強力に媒介し、Notch3 を介して T 細胞における IL-10 産生を促進します (Breitkopf et al. 、2020）。 同様に、SLE末梢血では、可溶性CD46によるNotch活性化の阻害により、IFN- + Th1細胞からIL-10産生IFN- + Th1細胞への切り替えが妨げられます（Ellinghaus et al., 2017）。これらはTr1細胞と名付けられ、末梢免疫寛容において役割を果たしている(Pot et al., 2011)。 一方、SLE患者のエフェクターT細胞は、Tregによる抑制制御に耐性がある(Vargas-Rojas et al., 2008; Venigalla et al., 2008)。 機構的には、エフェクターT細胞におけるNotch活性化は、TregからのTGFシグナル伝達の受け取りを増強し、免疫寛容を媒介する(Grazioli et al., 2017)。 したがって、SLE T細胞におけるTregによる抑制のバイパスは、Notchcoopted TGFシグナル伝達の減少に起因する可能性が高い。 免疫寛容における Treg の重要な役割を考慮すると、SLE 患者では Treg の量的および質的欠陥も確認されています (Valencia et al., 2007; Vargas Rojas et al., 2008)。 それでは、T細胞におけるNotch活性の低下は、SLE患者におけるTreg反応の機能不全にも寄与する可能性があるのでしょうか? 現在、マウスTreg細胞におけるNotchシグナル伝達の特異的操作による研究により、Treg維持におけるNotchシグナル伝達の抑制機能、または自己免疫疾患関連状況における機能が示唆されている（Charbonnier et al., 2015; Rong et al., 2016）。 しかし、Tregの発生と機能におけるNotch関連の調節は、さまざまな実験系を用いた研究によって導かれたNotch媒介FOXP3発現に関する一貫性のない結論に例示されるように、かなり複雑であり、Tregの発生と維持におけるNotch活性化の結果は状況に依存する。 、Notch受容体-リガンドペアのさまざまな組み合わせ、さまざまなタイプのTreg細胞、および特定の組織環境について、Paola G.らによって包括的にレビューされています。 (Grazioli 他、2017)。 SLE 患者の Treg の場合、CD25 発現の低下は、Notch シグナル伝達に関連する可能性のあるもう 1 つの疾患関連 Treg 欠損です (Horwitz、2010)。 IL2RA (CD25) 遺伝子座は SLE のリスク対立遺伝子の 1 つとして同定されているが、そのような遺伝子変異は休止期 SLE T 細胞における CD25 発現の低さをほとんど説明できない (Costa et al., 2017)。 興味深いことに、Notchシグナル伝達はT細胞におけるCD25発現を維持する可能性があり(Adler et al., 2003)、Notchシグナル伝達の下方制御がSLE患者のT細胞におけるCD25発現の欠損につながる可能性がある。 したがって、SLE患者のT細胞におけるNotch活性の低下は、Tregの欠損の理由の1つであるという仮説が立てられ、SLEのTreg細胞におけるNotchシグナル伝達をさらに詳しく調べることは、SLEの発症時にNotchによって調節されるTreg反応を詳しく説明するのに有益であると考えられる。 。
SLE 患者の腎臓組織における Notch シグナル伝達の直接的な特徴付けによると、Notch シグナル伝達の活性化は、糸球体における Notch1 および Notch2 の切断の増加と Jagged1 の発現の増加 (Murea et al., 2010)、および核の Notch1 および Notch3 の増加によって証明されています。 PDX+足細胞では核Notch3が増加し、SLE患者の腎組織のCD24+腎足細胞前駆細胞では核Notch3が増加しました（Lasagni et al.、2010）。 さらに、糸球体硬化症の重症度は、有足細胞における切断された Notch1 の増加と密接に相関しています (Murea et al., 2010)。 有足細胞は糸球体の主要な構造要素であり、ループス腎炎では有足細胞の喪失が現れます。 病理学的には、Notch シグナル伝達は、足細胞の再生を調節することにより、腎臓組織における病原性転換中の足細胞の損失に寄与します。 詳細なメカニズムについては、ヒト有足細胞前駆細胞が単離および培養され、インビトロで有足細胞に分化した。Notchシグナル伝達の下方制御は分化中のG2/M細胞周期停止に関連している(Lasagni et al., 2010)。 足細胞前駆細胞で Notch3-NICD を過剰発現させることで Notch シグナル伝達の活性化を強制すると、足細胞マーカー遺伝子の発現が促進されますが、前駆細胞は活性化された Notch シグナル伝達によって細胞周期チェックポイントを通過し、さらに足細胞の細胞死を引き起こしました。有糸分裂の欠損によるものである (Lasagni et al., 2010)。 ループス腎炎に加えて、マウスの他の腎症モデルも、有足細胞におけるNotchシグナル伝達の活性化、特にNotch1およびNotch3が有足細胞の喪失、腎組織の損傷、および腎機能障害を引き起こすことを示している(Asanuma et al., 2017)。 しかし、有足細胞におけるNotch2の活性化は、細胞死を抑制するための保護フィードバックループとして機能しているようである(Asanuma et al., 2017)。 SLE患者の足細胞におけるNotch2活性化の増加を考慮すると(Murea et al., 2010)、βセクレターゼ阻害剤によるNotchシグナル伝達の全体的な阻害は、望ましくないことに、そのような固有の保護経路の機能不全を引き起こす可能性がある。 RA関連疾患におけるNotchシグナル伝達の上方制御による全体的な病原性効果とは異なり、SLE患者におけるNotchシグナル伝達の障害は、状況に依存した様式で疾患進行に対するさまざまな制御を媒介する。 したがって、活性化のための全体的な阻害を伴う治療目的でNotchシグナル伝達を標的にすることは望ましくなく(Grosveld、2009)、SLE治療におけるNotchシグナル伝達に特異性を備えた介入が期待されている。 注目すべきことに、DCにおけるDLL4発現はヒトとマウスの両方において炎症条件下で上方制御されており、DCにおけるDLL4はT細胞のNotchシグナル伝達を活性化してTh1およびTh17応答を誘導する可能性がある。このことは、DLL4を標的にしてTh1/マウスの応答を逆転させることによる潜在的な治療戦略を示唆している。 Th17 優性炎症反応 (Meng et al., 2016)。 さらに、DLL4 遮断による胸腺 DC の拡大は Treg 分化を促進し (Billiard et al., 2012)、自己免疫疾患マウスモデルにおける DLL4- 媒介 Notch シグナル伝達の不活性化により、疾患が寛解し、炎症性 T 細胞反応が減少します ( Billiard et al.、2012; Reynolds et al.、2011)。 上記のように、自己免疫疾患における遺伝的関連だけでなく、Notch シグナル伝達の調節不全も自己免疫疾患の疾患の進行につながります。 Notch シグナル伝達における受容体、リガンド、さらには重要な酵素が有望な創薬可能標的であることを考えると、特に自己免疫疾患における T 細胞に対する Notch による状況依存的制御を標的とするトランスレーショナル研究をさらに進めるには、特定の Notch 受容体 - リガンドペアの詳細な評価が必要である。不均衡な Th1/Th17 自己免疫反応の一因となります。 最後になりましたが、自己免疫疾患における Notch シグナル伝達に対する実際の遺伝的影響はまだほとんどわかっていません。 Notchシグナル伝達に一致して同定された遺伝子変異の大部分は非コード領域に分布しており(表1)、このことは、これらの遺伝子変異がDNA調節要素を介して転写制御を媒介するが、翻訳には干渉しないことを示唆している。 したがって、Notch シグナル伝達の実際の正または負の制御は、CRISPR-Cas システムに実装されたゲノム編集などの高度な方法論を使用してさらに評価される必要があり、評価中に細胞型特異的な制御も考慮される必要があります (Stewart et al. 、2020）。
自己免疫におけるミトコンドリア中心の代謝関連遺伝子
自己免疫疾患で同定されている何百ものリスク遺伝子座の中には、ミトコンドリア機能と細胞代謝に関連する遺伝子があります。 たとえば、RA の C4orf52 および AS の CMC1 は、シトクロム c オキシダーゼのミトコンドリア翻訳調節アセンブリ中間体 (MITRAC) の構成要素をコードします (Ellinghaus et al., 2016;okada et al., 2014; Timón-Gómez et al., 2018) ）。 このようなSNPは、ミトコンドリアの内膜における電子輸送の調節不全、およびそれに続くミトコンドリアの過分極とATP合成障害が、ROS産生、代謝プログラムの切り替え、炎症誘発性細胞死に対する脆弱性につながる可能性があることを示唆している(McGarry et al., 2018)。 自己免疫疾患におけるミトコンドリア機能不全の病原性の役割を議論するために、疾患進行中のミトコンドリア中心のROS産生と代謝障害、およびRAやSLE関連の病理学的プロセスなどの自己免疫における炎症反応の代謝関連制御に焦点を当てます。 多くの炎症状態では、ROS の蓄積が酸化ストレスを引き起こします。 一般に、ROS は炎症促進性メディエーターと考えられており、複数の並行メカニズムを介して炎症を悪化させます。 第一に、ROS は、TNF 誘導性の NF-κB 活性化などの炎症性シグナル伝達経路の活性化を促進する可能性があります (Blaser et al., 2016)。 第二に、ROS は、SLE pDC における I 型 IFN 産生に大きく寄与する好中球ミトコンドリア DNA を含む細胞内容物の酸化を積極的に媒介する可能性があります (Caielli et al., 2016; Lood et al., 2016)。 第三に、酸化ストレス下でのミトコンドリアの機能不全は、疾患環境における免疫細胞の再プログラムされた代謝プロファイルと関連しており、局所の炎症環境と密接に相互作用し、免疫細胞の炎症表現型を調節します（Huang and Perl、2018）。 自己免疫疾患における代謝経路によって調節される炎症に関する証拠が蓄積されていることを考慮すると、再プログラムされた代謝プロファイルを標的とすることは、自己免疫疾患の治療における有望な治療戦略の 1 つと考えられています。
男性の免疫システムを強化するシスタンシュの利点
RA および SLE T 細胞における解糖、酸化的リン酸化、および ROS
グルコース代謝は免疫応答中の主要なエネルギー源の 1 つですが、解糖、酸化的リン酸化、ペントースリン酸経路を指す次の代謝プロセスは多様です。 解糖（または好気性解糖）と酸化的リン酸化は、免疫応答を促進するATPを生成しますが、2つの経路が2つの方向に極化して、免疫細胞のさまざまな炎症表現型を制御します（O'Neill et al.、2016）。 ほとんどの場合、解糖の増加は炎症性免疫細胞に関連し、酸化的リン酸化の増加は抗炎症性または非炎症性の表現型に関連します。 T細胞では、さまざまなサブセットまたはさまざまな活性化状態における代謝状態とT細胞機能との関連が広く研究されています（Saravia et al.、2020）。 つまり、解糖系の特徴を持つ Th1 および Th17 細胞も分化のために解糖経路を必要とし、Treg 細胞における FOXP3 の発現は、高いミトコンドリア酸化と低い解糖代謝のプログラミングを調整します。 SLE患者では、T細胞は健康な人のT細胞と比較してグルコース代謝の上昇を示します（Doherty et al., 2014; ying et al., 2015）。 グルコースの取り込みはグルコーストランスポーターによって媒介され、最もよく研究されているグルコーストランスポーターであるGLUT1はSLE T細胞で高度に発現されています（Koga et al., 2019）。 興味深いことに、GLUT1を過剰発現するマウスは、腎臓組織における自己抗体産生や免疫複合体沈着などの狼瘡様の表現型を発症し(Jacobs et al., 2008)、これはグルコース代謝の亢進が病原性の役割を果たしていることを示唆している。 一方、酸化的リン酸化の増加と解糖速度の増加の両方がSLE T細胞で観察されている（Doherty et al., 2014; ying et al., 2015）が、そのようなグルコース代謝の増加はATPを生成できず、ATP欠乏を引き起こします。これは、ミトコンドリアの過分極が ATP 生成の失敗の原因となり、ROS の産生を促進するという SLE 病因における顕著な酸化ストレスの一部である (Perl、2013)。 さらに、ROS の蓄積は、SLE 患者における ROS 中和システム、抗酸化物質グルタチオン、およびペントースリン酸経路からの NADPH の障害によっても生じる可能性があります (Gergely et al., 2002; Perl et al., 2015)。 したがって、これまでの知見に基づいて、解糖の増加は SLE 患者の Th1 または Th17 の分化を促進する可能性があります。 さらに、ROSの蓄積によって現れる酸化ストレスもT細胞応答の変化に寄与する可能性があり、酸化ストレスの増加はTh1/Th17応答の亢進およびSLE疾患の進行と関連している（Scavuzzi et al., 2018）。 さまざまな自己免疫状態におけるROSによるTh17分化の促進のトピックは、以前に要約されています（Peng et al.、2021）。 したがって、SLE T細胞における解糖および酸化還元シグナル伝達がこのように上方制御されると、Th1/Th17優勢なT細胞応答がこれらの再配線された代謝経路に由来する可能性がある。 RA患者のT細胞もATP不足に悩まされており、これはRA T細胞におけるヌクレアーゼMRE11Aの欠損によって引き起こされるミトコンドリア生合成の欠陥に起因する可能性がある（Li et al., 2016b; Li et al., 2019b）。 ATP 欠乏のもう 1 つのメカニズムは、RA T 細胞におけるグルコース代謝の再配線です。 SLE T細胞における解糖の亢進とは対照的に、RA T細胞は低い解糖代謝プロファイルを示す(Yang et al., 2013; Yang et al., 2016)。 実際、グルコース代謝は依然として RA T 細胞によって利用されていますが、解糖酵素 6-ホスホフラクト-2- キナーゼ (PFKFB3) の発現が不十分であり、グルコースの上方制御により、解糖はペントースリン酸経路に切り替えられます{{43} ｝リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）（Ｙａｎｇら、２０１３）。 その結果、ペントースリン酸経路からのNADPHの過剰産生はRA T細胞のROSを中和し、酸化還元感受性キナーゼである毛細血管拡張性失調症変異（ATM）はT細胞増殖中不活性のままであり、これによりRA T細胞がバイパスして過剰増殖することが可能となる。 G2/M 細胞周期チェックポイントに到達し、さらに Th1 細胞と Th17 細胞に分化します (Yang et al., 2016)。 したがって、グルコース代謝は、ペントースリン酸経路を介した炎症性 T 細胞応答を介して RA の発症を促進します。
自己免疫における他の免疫細胞の代謝異常
RA および SLE 関連の疾患状態では、T 細胞のほかに、マクロファージや他の免疫細胞の代謝サインはほとんどわかっていません。 炎症環境下では、活性化されたマクロファージが機能不全のミトコンドリアに適応し、解糖を促進して十分な ATP 産生を測定します (Kelly and O'Neill、2015)。 一方、酸化的リン酸化の速度が低下すると、トリカルボン酸（TCA）サイクルの代謝産物が蓄積し、Il1b発現のためのコハク酸安定化HIF1などの炎症性遺伝子の発現が調節される可能性があります（Murphy and O'Neill、2018）。 マクロファージまたは単球は、自己免疫疾患において同様の代謝再プログラミングを受ける可能性があります。 例えば、関節リウマチ滑膜では、濃縮された乳酸塩は組織内の解糖レベルが高いことを示唆しているだけでなく（Fujii et al., 2015; Haas et al., 2015; Kim et al., 2014）、滑膜における中間代謝産物の蓄積も示唆している。 TCA サイクルは RA 滑液でも明らかです (Kim et al., 2014)。 RA滑膜におけるマクロファージ特異的な代謝プロファイルはまだ解明されていないにもかかわらず、コハク酸の自己分泌またはパラクリンは、マクロファージ発現コハク酸受容体GRP91を介してRA滑膜マクロファージにおける病原性IL-1産生を媒介することが示唆されている(Littlewood-Evans)ら、2016)。 したがって、炎症組織における代謝の再プログラミングは、内因性または外因性の代謝シグナルによって引き起こされる自己免疫疾患におけるマクロファージの病原性の役割に大きく影響します（Liang et al.、2020）。 自己免疫疾患におけるマクロファージやその他の免疫細胞の代謝特性をさらに解明することは、イムノーム代謝に関連する病原性メカニズムの理解を深めるために有益となるでしょう。
将来の展望: 単細胞レベルでの自己免疫の理解
炎症状態における個々の細胞の mRNA 発現レベルを単一細胞で配列決定することは、自己免疫疾患における炎症表現型を前例のない解像度で分析するユニークな機会を提供します。 単一細胞の発現プロファイルは、病変組織および循環における疾患特異的な細胞サブセットの同定、および複雑な細胞間コミュニケーションネットワークの外挿に役立ちます。 scRNA-seq を用いた自己免疫疾患の病因研究の成功例の 1 つは、RA 滑膜組織です。 2019年、加速医薬品パートナーシップ関節リウマチおよび全身性エリテマトーデス（AMP RA/SLE）コンソーシアムは、RA滑膜組織の細胞成分の炎症特性に関する多施設共同研究を発表した（Zhang et al.、2019a）。 この研究により、局所免疫細胞と線維芽細胞の予期せぬ炎症表現型が明らかになりました。HLA-DRAhi昇華性線維芽細胞は単球ではなく、RA滑膜組織およびCD8+ T細胞における主要なIL6発現細胞型の1つですが、 CD4+ T 細胞ではなく、RA 滑膜組織における IFNG 発現細胞の主な原因です。 一方、増殖したTHY1 (CD90)+ HLA-DRAhi昇華性線維芽細胞、IL1B+ 炎症性単球、ITGAX+ TBX21+自己免疫関連B細胞、PDCD1+末梢ヘルパーT細胞および濾胞性ヘルパーT細胞変形性関節症患者の滑膜組織と比較して、scRNA-seqによってRA関連細胞サブセットとして同定された（Zhang et al., 2019a）。 RA関連細胞サブセットに関する洞察力に富んだ発見は、以前に特定されたRA滑膜における末梢ヘルパーT細胞の病原性の役割を確固たるものにしただけでなく（Rao et al., 2017）、Notch誘導昇華性線維芽細胞によって媒介されるRAの病因を追求する以下の研究の指針にもなった。および病原性HBEGF+単球サブセット（Kuo et al., 2019; Wei et al., 2020）。 この点において、関節リウマチ滑膜組織の scRNA-seq 解析の成功した経験は、自己免疫疾患の炎症組織に広く応用できる可能性があり、高度なバイオインフォマティクス ツールを使用して、関節リウマチの形成と機能に潜在的に関与する顕著なシグナル伝達経路を特定することができます。疾患関連細胞サブセット (Armingol et al., 2021)。 過去数年間、自己免疫疾患のサブセットが、単一細胞発現プロファイリングのアプローチによって分析されてきた(Baglaenko et al., 2021)。 個々の疾患タイプの研究は、疾患に関連する免疫細胞サブセットの同定など、一定の成功を収めています。 それにもかかわらず、さまざまなソースからの個別のデータセットを統合することが難しいことを考えると、さまざまな自己免疫疾患にわたる一般的な炎症表現型と疾患特異的な炎症表現型を示すことは依然として困難です（Stuart and Satija、2019）。 単一細胞シーケンシングデータ分析のもう 1 つの有望な方向性は、単一細胞イムノーム代謝です (Artyomov および Van den Bossche、2020)。 免疫細胞の従来の代謝プロファイリングでは、代謝産物は大量の細胞集団で測定されるため、特定の種類の精製された免疫細胞が大量に必要になります。 しかし、組織サンプルのサイズと量が限られているため、自己免疫疾患患者の炎症組織における免疫細胞の代謝特徴を特徴付けるには、別の実験戦略が必要です。 免疫細胞のトランスクリプトームデータから代謝特徴を収集することに成功したため、トランスクリプトームベースの代謝解析の現在の方法論は、経路ベースの分析またはフラックスバランス分析（FBA）ベースの方法のいずれかに基づいて開発されており、これらは特定の代謝物を評価するために行われます。それぞれ、代謝経路または相互作用的に接続された代謝ネットワークの全体的な特性評価 (Artyomov and Van den Bossche、2020)。 興味深いことに、経路ベースの分析とフラックスバランス分析の両方が、疾患関連イムノーム代謝におけるscRNA-seqベースの研究にうまく適用されています（Miragaia et al., 2019; Wagner et al., 2021）。 したがって、単一細胞の発現プロファイルと高度なバイオインフォマティクスツールを組み合わせることは、自己免疫疾患における免疫細胞の代謝状態を分析するための強力なアプローチとなる可能性があります。
遺伝的危険因子はさまざまな自己免疫疾患で同定されており、その中には免疫系の特定の機能を持つ複数の経路の構成要素をコードする遺伝子座もあります。 これらの経路の異常は、自己寛容の破綻や過剰な炎症と関連しており、HLA 対立遺伝子や ERAP1/2- 関連抗原提示、IFNAR1- 関連 I 型 IFN などの病因に寄与します。小道。 一方、一部の遺伝子変異は自己免疫や炎症と直接的に対応付けることができませんでした。 これらの変異体の背後にある経路は、Notch シグナル伝達や代謝経路関連の免疫病因などの知識が蓄積され、自己免疫疾患と機能的に関連していると考えられています。 将来的には、病理学的プロセスにおける未知の機能を持つ変異体に注釈を付けることで、病気になりやすい状態を詳細に分析し、治療上の洞察を得ることができるでしょう。
