遺伝子研究からの常染色体優性多発性嚢胞腎への洞察

概要

常染色体優性多嚢胞性腎臓病ESKD の最も一般的な単一遺伝子の原因です。遺伝子研究患者および動物モデルから、疾患の病理生物学に情報が提供されています。 生殖系列および体細胞の PKD1 および PKD2 変異、遺伝子の変異 (例: SEC63、SEC61B、GANAB、PRKCSH) により、個々の尿細管上皮細胞内の臨界閾値を下回る機能的ポリシスチン投与量の減少によって嚢胞形成が引き起こされる「閾値モデル」を強力にサポートします。 、DNAJB11、ALG8、および ALG9)、小胞体タンパク質生合成経路、または体細胞モザイク。遺伝子検査嚢胞の診断および予後に関する情報を提供できる可能性があります。腎臓病. しかし、PKD1 の変異スクリーニングは、サイズが大きく複雑であるため困難であり、コストと労力の両方がかかります。

さらに、従来のサンガーシーケンシングに基づく遺伝子検査は、現在、非定型疾患の原因の解明に限界があります。多発性嚢胞腎、家族内疾患の不一致、非定型など腎臓画像パターン、および総腎臓容積とeGFR低下率の間の不一致の疾患重症度。 さらに、環境要因、遺伝的修飾子、および体細胞モザイクも疾患の変動性に寄与し、個々の患者の突然変異クラスによる予後をさらに制限します。 次世代シーケンシングにおける最近の技術革新は、合理的なコストで分子診断を変革および拡張する態勢を整えています。 複数の嚢胞性疾患および修飾遺伝子の包括的なスクリーニングにより、標的遺伝子パネル、全エクソーム、または全ゲノム配列決定は、診断および予後の精度を向上させ、常染色体優性多発性嚢胞腎における個別化医療を前進させることが期待されています。

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さらに詳しい情報:david.deng@wecistanche.com

序章

常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD)多数の組織が成長することを特徴とする多臓器障害です。腎嚢胞ほとんどの患者でESKDにつながる腎臓容積の拡大。 高血圧、肉眼的血尿、嚢胞の破裂と感染、腎結石、および側腹部の痛みは、一般的な腎臓の合併症です。 同時に、腎外症状には、肝臓および膵臓嚢胞、血管動脈瘤、心臓弁異常、ヘルニア、および憩室症が含まれます。 有病率の推定ADPKD年齢に依存する浸透度の変動と、一般集団における不完全な臨床的確認のため、困難な問題がありました。 臨床的に確認された ADPKD 症例の疫学研究では、10 あたり 2.4 ～ 9.0 の有病率が報告されました000。 対照的に、大規模集団におけるゲノム配列決定に関する最近の研究では、1000 人に 1 人という最小の推定値が得られました。1995 年の PKD1 と 1996 年の PKD2 の同定により、DNA 配列に基づく分子診断の開発が促進されました。 それ以来、配列決定技術の進歩に後押しされて、嚢胞性腎疾患の遺伝的基盤の複雑さについての理解が深まりました。 このレビューの根底にある重要なメッセージは、複数の腎嚢胞を持つすべての患者がADPKDそしてそれADPKDおよび常染色体優性多発性嚢胞性肝疾患 (ADPLD) は表現型のスペクトルを表し、両方の疾患はポリシスチン機能の変化に起因します。 遺伝子研究が ADPKD の病態生物学の理解にどのように役立ったかについて説明します。 また、疑いのある遺伝子検査の現在の臨床適応についても説明します。ADPKDおよび非定型の遺伝的原因の解明におけるその進化する役割多発性嚢胞腎 (PKD). このレビューで使用される用語集は、ボックス 1 に記載されています。

遺伝学的研究により、ADPKD の疾患メカニズムが解明されました

2 つの遺伝子、PKD1 と PKD2 (2 つの内在性膜タンパク質、ポリシスチン -1 とポリシスチン -2 [または TRPP2] をそれぞれコードする) の突然変異は、ADPKD のほとんどの遺伝的に解決されたケースの原因です。 ポリシスチン-1は、未知の機能の受容体を示唆する機能的特徴を持つ大きなタンパク質ですが、ポリシスチン-2は非特異的な陽イオンチャネルです。 どちらも細胞質尾部を介して相互作用し、一次繊毛の新しいシグナル伝達経路を調節します。 可変疾患発現は、ADPKD の顕著な特徴です。 遺伝性生殖細胞系欠損はすべての細胞に存在しますが、嚢胞は尿細管の 5% に形成され、嚢胞性拡張は各尿細管内に集中しています。 これらの観察は、患者の腎臓および肝嚢胞における体細胞 PKD1 または PKD2 変異の発見と相まって、ADPKD、個々の尿細管上皮細胞におけるPKD1またはPKD2のいずれかの両方のコピーの不活性化という、嚢胞形成の劣性細胞メカニズムの仮説を導きました

シスト形成を開始するために必要です。 しかし、以前の研究ではPKD1の非重複領域のみがスクリーニングされていたにもかかわらず、生殖細胞系PKD1変異を有する患者の嚢胞で特定された体細胞PKD1変異の割合が低いため、この仮説は最初は疑問視されました。 遺伝子座特異的 PCR および次世代シーケンシング (NGS) を使用して、最近の研究では、9 人の患者から得た 128 の嚢胞の 90% でプライベートな体細胞 PKD1 および PKD2 変異を包括的にスクリーニングおよび特定し、上記の仮説を支持する最も決定的な証拠を提供しました。 しかし、PKD1 または PKD2 の両方のコピーを完全に不活化することは、シストの開始に必要ではありません。低レベル (約 20%) のポリシスチン-1でシストの発生が低レベルの変異マウスモデルで示されているためです。 現在、嚢胞形成の「閾値」モデルは、これまでの人間と動物の研究の最良の説明を提供しています。 したがって、尿細管上皮細胞内の機能的ポリシスチン-1投与量は、生殖細胞系および体細胞のPKD1またはPKD2変異、タイプ（すなわち、タンパク質切断型と非切断型）により、臨界閾値（すなわち、約20パーセント～30パーセント）未満に減少しました。突然変異の、そして局所的な確率的要因が個々の嚢胞形成を引き起こすように思われる. ただし、タイミングも重要であると思われます。マウス モデルで生後 13 日より前に Pkd1 を不活性化すると、3 週間以内に重度の嚢胞性疾患が発生しました。 対照的に、同じモデルで生後 14 日後の Pkd1 の不活化は、5 か月後にのみ嚢胞の発生を伴う緩慢な経過をもたらしました。 さらに、嚢胞性腎疾患後期誘導モデルでは、腎臓損傷虚血再灌流や結晶沈着による尿細管閉塞など (「サード ヒット モデル」とも呼ばれます)。 まとめると、これらの調査結果は、「2 番目のヒット」を超えた追加の要因が、拡張した尿細管の大嚢胞への拡大に寄与することを示唆しています。 興味深いことに、Pkd1 変異マウスの最近の研究では、個々の嚢胞から生じる局所的な要因が、隣接する拡張した尿細管を促進してクラスター内の率直な嚢胞に進化させる可能性があることが示唆されています (「スノーボール効果」としても知られています)。

最近の遺伝子研究は、小胞体 (ER) タンパク質生合成経路で機能するタンパク質をコードする複数の遺伝子の変異が、ポリシスチン-1の投与量を調節することによって ADPLD を引き起こす新しいメカニズムを特定しました (表 1)。 具体的には、SEC63 および SEC61B によってコードされる転座タンパク質は新生タンパク質の ER への侵入に必要ですが、ALG8、ALG9、および PMM2 によってコードされるタンパク質は新生タンパク質の N-グリコシル化のために ER で必要です。 GANAB によってコードされる a サブユニットと PRKCSH によってコードされる b サブユニットで構成されるグルコシダーゼ II は、カルネキシン/カルレティキュリン サイクルによる品質管理の後、発生期のタンパク質からグルコース分子を除去してから、ゴルジ複合体に送り出されます (図 1)。 さらに、DNAJB11 によってコードされる結合 Ig タンパク質の補因子は、ポリシスチン-1およびポリシスチン-2を含む、タンパク質のフォールディング、輸送、および分解を制御するための ER のシャペロンとして機能します。 上記の遺伝子のいずれかの変異は、その翻訳後修飾と細胞膜への輸送を損なうことにより、機能的なポリシスチン-1の投与量を減らす可能性があり、したがって、ADPKD の設定で嚢胞性疾患の重症度を変更する可能性があります。

図 1。 新生ポリシスチン-1（PC-1）およびポリシスチン-2（PC-2）の小胞体成熟およびN-グリコシル化の模式図。 PKD1 および PKD2 の変異は、常染色体優性多発性嚢胞腎 (ADPKD) を引き起こします。 SEC61B、SEC63、ALG8、GANAB、および PRKCSH の変異は、常染色体優性の多発性嚢胞性肝疾患を引き起こします。 PKHD1 の変異は、常染色体劣性多発性嚢胞腎を引き起こします。 ALG9 と GANAB の変異は非定型 ADPKD を引き起こします。 すべての状態は表現型の重複があり、腎臓および肝臓の嚢胞がある程度含まれており、成熟した PC-1/PC-2 複合体の機能量の変化に関連しています。

尿細管上皮細胞の一次繊毛におけるポリシスチンシグナル伝達の減少が嚢胞性疾患につながるメカニズムは、完全には理解されていません。 cAMP の増加、ラパマイシン複合体 1 (mTORC1) の哺乳類標的の活性化、および 5ʹ-AMP 活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の減少を標的とする実験的治療法は、嚢胞性疾患の進行を遅らせることが示されています (図 2)。 バソプレシン受容体 2 アンタゴニストであるトルバプタンは、cAMP シグナル伝達を減少させることにより、ヒトの ADPKD の進行を遅らせることに成功しています。 興味深いことに、マウス PKD モデルの最近の研究では、毛様体遺伝子 (Kif3 または Ift20) の不活性化による一次繊毛の除去が軽度の疾患をもたらすのに対し、Pkd1 または Pkd2 のいずれかの不活性化は重度の疾患をもたらすことが示されました。 予想外に、これらのモデルでの Pkd1 または Pkd2 の不活性化に加えて、一次繊毛の切除により、腎臓病Pkd1 または Pkd2 の不活化単独と比較。 まとめると、これらのデータは、ポリシスチン複合体と相互作用して嚢胞疾患の重症度を調節する未確認の繊毛ベースのシグナル伝達経路の存在を示唆しており、繊毛機能の喪失は ADPKD のコンテキストでは保護的であると思われます。

ADPKDにおける変異スクリーニング技術の進化

PKD1 変異スクリーニングは、サイズが大きく、複雑であり、GC 含有量が高いため、困難な課題でした。 この遺伝子は 46 個のエクソンを含み、50- kb のゲノム領域にまたがる 12,912- bp の転写産物をコードしています。 その最初の 33 エクソンは、約 98% の DNA 配列同一性を持つ 6 つの偽遺伝子で複製されます。 偽遺伝子との高レベルの DNA 配列同一性は、偽遺伝子突然変異が PKD1 に存在するものとして誤って呼び出される可能性があり、シグナルが正常な配列によって圧倒された場合に PKD1 突然変異が見逃される可能性があるため、偽陽性および偽陰性の両方の遺伝子型呼び出しの可能性を生み出します。 DNA キャプチャーアッセイを使用した場合の偽遺伝子。 包括的な PKD1 突然変異スクリーニングの最初のプロトコルは、PKD1 の重複領域とその偽遺伝子の間のまれなミスマッチを利用して、その後のネストされたシーケンス反応のための遺伝子座固有のテンプレートを生成しました。 重複領域から PKD1- 特異的アンプリコンを生成するには 5 回の長距離 PCR が必要であり、続いて遺伝子全体をスクリーニングするために 65 回のネストされた PCR が必要です。 このプロトコルは、PKD1 偽遺伝子からの誤ったゲノム増幅に対する堅牢な保護を提供し、選択された臨床コホートで約 80% ～ 90% の高い診断率をもたらしましたが、労力と費用がかかります。

図 2。 ヒトおよび動物の遺伝子研究からの ADPKD の病理生物学への洞察。 AMPK、5ʹ-AMP 活性化プロテインキナーゼ。 ER、小胞体。 ERK、細胞外シグナル調節キナーゼ。 JAK-STAT、ヤヌスキナーゼシグナルトランスデューサーおよび転写シグナル伝達経路のアクティベーター。 mTOR、ラパマイシンの哺乳類標的。

その後のプロトコルでは、両方の遺伝子の長距離遺伝子座特異的 PCR アンプリコン (PKD1 では 8 つ、PKD2 では 6 つ) が生成され、ハイスループット シーケンス用のバーコード ライブラリとして個々の患者サンプルから多重化されました。 この後者のアプローチは、研究室の作業負荷とコストを大幅に削減し、現在いくつかの研究室で使用されています。 ただし、それでもかなりの技術的専門知識が必要です。 最近では、DNA キャプチャまたは全ゲノム シーケンスを使用したカスタマイズされた遺伝子パネルによるターゲット エクソーム シーケンスが PKD1 および PKD2 変異スクリーニングに適用され、有望な結果と以前に解決されたケースの 0.95% の精度が得られました。 ただし、高度なバイオインフォマティクス分析が必要です。

突然変異クラスは、ADPKD における平均的な腎疾患の重症度を予測します

進行に関する高リスクの臨床的特徴が豊富な ADPKD 患者の変異スクリーニングでは、症例の 75% に PKD1 変異があり、約 15% に PKD2 変異があり、少なくとも 10% の症例で変異が検出されなかったことが報告されています。 対照的に、正常またはほぼ正常であると確認された患者の突然変異スクリーニング腎機能症例の 60% に PKD1 変異があり、25% に PKD2 変異があり、15% に変異が検出されなかったことが報告されています。 Mayo Polycystic には、1250 を超える PKD1 変異と 200 を超える PKD2 変異がアーカイブされています。腎疾患データベースであり、単一の突然変異が症例の 0.2% を占めることはありません。 複数の研究で、変異クラスと腎疾患の重症度との間に強い相関関係があることが確認されています。 ESKD: 50-55 歳)、非切断 PKD1 変異 (すなわち、ミスセンスおよびインフレーム挿入/削除) および PKD2 変異 (ESKD の平均年齢: 約 75-80 歳) が続きます。 ただし、同じ主効果変異を持つ罹患した近親者の家族内での重大な疾患の変動性は十分に文書化されており、修飾子効果を強く示唆しています。 さらに、堅牢な in vitro アッセイがない場合、非切断バリアントの病原性の割り当てには不確実性があります。 American College of Medical Geneticists は、集団データベースにおける対立遺伝子頻度の評価、疾患データベースにおける病原性としての存在、in vitro または in vivo の機能特性評価、バイオインフォマティクス評価、および疾患との共分離を含む、まれな配列変異体の解釈のためのガイドラインを開発しました。複数の罹患者または罹患していない家族の不在。 その後、バリアントは「病原性」、「病原性の可能性が高い」、「重要性が不明なバリアント」、または「良性」として報告されます。 しかし、PKD1 と PKD2 の「病原性の高い」バリアントの累積人口頻度は、ADPKD の有病率の疫学的推定を超えており、これらのバリアントのいくつかの浸透度が疑問視されています。

PKD1 および PKD2 を超える PKD の遺伝的原因

包括的なスクリーニングにもかかわらず、ADPKD が疑われる患者の 10 ～ 15% では、PKD1 または PKD2 のいずれにも変異が検出されません。 全エクソームシーケンシングを使用して、最初は「変異が検出されなかった」とラベル付けされた患者のいくつかの追加のまれな嚢胞性疾患遺伝子に変異が特定されました。 上記のように、小胞体生合成経路で機能するタンパク質をコードする複数の遺伝子 (すなわち、ALG8、ALG9、GANAB、PRKCSH、SEC61B、および SEC63) が ADPLD を引き起こすことが示されており、臨床像は ADPKD と重複しています。 PMM2 の常染色体劣性変異は、壊滅的な小児多臓器障害を引き起こしますが、PMM2 発現を低下させるまれなプロモーター変異が、15 家族で小児期発症の高インスリン性低血糖症および多発性嚢胞腎を引き起こすことが確認されています。 DNAJB11 の変異は、小さな腎嚢胞、小さなまたは正常な腎臓サイズ、および尿細管萎縮と間質性線維症に関連する遅発性腎不全を伴う非定型 PKD を引き起こすことが示されています。ADPKDと常染色体優性尿細管間質性腎疾患 (ADTKD). 腎臓のサイズと機能のこの不一致は、ADPKD では非常に珍しいことですが、ALG9 変異に関連する ADPLD でも見られます。

体細胞モザイク現象は、変異が検出されない患者における ADPKD のもう 1 つの重要な原因です。 モザイク現象とは、胚形成中の体細胞変異に起因する、1 人の個体内に 2 つの遺伝的に異なる細胞集団が存在することを指します。 突然変異が発生した細胞の種類と発達段階に応じて、生殖細胞のみを含む 3 つの臨床的症候群が発生する可能性があります。 体細胞のみを含む体細胞モザイク現象。 生殖細胞と体細胞の両方を含む性腺および体細胞モザイク。 非定型の腎臓画像パターン (すなわち、非対称、片側性、偏ったパターン) を伴う de novo PKD の存在は、体細胞モザイク現象が疑われる臨床所見です。 モザイク現象の診断は、影響を受ける細胞のさまざまな関与により、突然変異の信号対雑音比が低くなるため困難であり、サンガーシーケンスでは頻繁に見逃されます。 しかし、臨床的に確認された 3 つのコホートからの遺伝的に未解決の症例の約 10% が、NGS によって体細胞モザイク現象を抱えていることが判明しました。 同定されたすべての体細胞変異は、末梢血 DNA から配列決定された PKD1 で、5% から 20% の間のバリアント対立遺伝子分画で発見されました。 さまざまな組織 (頬粘膜や尿路上皮など) からのテンプレート DNA の「分子バーコーディング」を使用した今後の研究により、バリアント アレルの割合がさらに低い (つまり、読み取りの 2%) モザイク ケースの検出率が向上する可能性があります。

ADPKD における遺伝子検査の現在の適応

陽性の家族歴を持つリスクのある被験者のほとんどについて、ADPKD の診断は、腎嚢胞数に基づく十分に検証された年齢に依存する基準を使用した超音波または磁気共鳴画像法によって確認できます (表 2)。 しかし、超音波による40歳未満のリスクのある被験者では、完全に確実に疾患を除外することはできない場合があります。 対照的に、小さな嚢胞を検出するための解像度が高いため、磁気共鳴画像法は高い確実性で疾患の除外に使用できます。 臨床遺伝子検査ためにADPKD現在、診断に疑いがある場合（すなわち、家族歴がない、またはあいまいな画像所見がない場合）、または精密検査の場合など、早期に高い確実性で疾患を除外する必要がある場合に適応となります。潜在的な生体腎ドナーまたは出生前および着床前の遺伝子診断 (表 3)。 リスクのある対象における ADPKD の早期除外は、特定の家族性変異の遺伝子検査によって実行できます。 ADPKDのリスクがある未成年者をBPモニタリング以外にスクリーニングすることはお勧めしません。これは、この集団には疾患修飾治療が欠けており、発症前の状態で診断を受けると心理的ストレスを引き起こす可能性があるためです. ADPKDの遺伝子検査を受けるすべての被験者は、国によって異なる遺伝子検査の潜在的な影響について知らされるべきであり、遺伝カウンセラーによる検査前および検査後のカウンセリングを受ける必要があります。

ADPKD における遺伝子検査の適応症の進展

NGS の進歩は、複数の嚢胞性疾患および潜在的な修飾遺伝子の同時突然変異スクリーニングを高精度かつ合理的なコストで提供することにより、ADPKD の遺伝子検査に革命を起こす準備ができています (28)。 そのため、非定型の PKD をターゲットとするハイスループット シーケンス手法の進歩に伴い、いくつかの新しい適応症が進化すると予想されます (図 3、表 3)。 それらには、(1) 早期および重篤な疾患、(2) 顕著な家族内疾患変動性、(3) 明らかな家族歴なし、(4) 非定型が含まれます。腎臓イメージング、および（5）症候群のプレゼンテーション。 これらの非定型シナリオの累積有病率は、ADPKD 患者の 3 分の 1 に達する可能性があります。 これらのシナリオのいずれかを示す患者または家族は、さらなる検査のために専門のセンターに紹介することをお勧めします。

(1) 早期および重篤な疾患

子宮内または幼児期に発症する重度の PKD は、十分に説明されている臨床的実体です。 例えば、隣接する PKD1 と TSC2 の欠失は、肥大した嚢胞性腎、結節性硬化症複合体 (TSC) のさまざまな徴候、および典型的には 10 代までの ESKD に関連するまれな症候群である複合ヘテロ接合性（例、トランスでの 1 つのタンパク質切断型 PKD1 変異による 2 つ目の非切断型 PKD1 変異による）または二遺伝子性疾患（例、または HNF1B)。 ホモ接合型の機能喪失型 PKD1 または PKD2 変異は、ヒトにおいて胚的に致死的であると考えられています。 まれではありますが、家族が双系 ADPKD であることが確認されることは、遺伝カウンセリングにとって重要な意味を持ちます。 家族歴から示唆されることもありますが、罹患した親の 1 人が軽度の ADPKD である可能性があるため (つまり、PKD1 または PKD2 変異が切断されていないため)、多くの場合そうではありません。 ADPKD における潜在的な双神経疾患の臨床的手がかりには、腎臓病2つの独立した分離変異により、常染色体優性状態で予想される50％とは対照的に、家族間の不一致と、大規模な血統の子供の約75％に影響を与える高い疾患分離率.

図 3。 非定型 ADPKD 症状の臨床シナリオと潜在的な遺伝的説明。

(2) 著明な家族内疾患変動性

マークされた腎臓病罹患した近親者ペアにおける不一致（すなわち、総腎臓容積または年齢に合わせて調整された eGFR による）は比較的一般的であり、ADPKD を持つ家系の少なくとも 12% に影響を及ぼし、腎臓病(例えば、糖尿病または GN) より深刻な影響を受けたメンバー、または異常な遺伝的基盤 (すなわち、体細胞モザイクまたは上記の二遺伝子性疾患を含む遺伝的修飾因子) の存在。 ADPKD 患者における異なる遺伝子または対立遺伝子効果に関連する二遺伝子性または両アレル性疾患が報告されており、細胞機能性ポリシスチン投与量が疾患の重症度と逆相関するという、膀胱形成の「閾値モデル」を強く支持しています (図 4)。 さらに、併存疾患（高血圧や肥満など）や環境要因（喫煙や水分摂取など）も、家族内での病気の不一致の一因となる可能性があります。

（3）明らかな家族歴なし

ADPKD が疑われる患者の最大 28% が、明らかな家族歴を報告していません。 この設定では、遺伝子検査が適応となる可能性があり、鑑別診断を拡大して、嚢胞の他の遺伝的および非遺伝的原因を含める必要があります。腎臓病、特に非定型または症候群の特徴がある場合。 その他の鑑別診断には、de novo 変異、親の医療記録が利用できないこと、体細胞または生殖細胞モザイク、または罹患した親で認識されない軽度の ADPKD が含まれます。 体細胞モザイクが疑われる場合、読み取り深度の高いスクリーニングも遺伝的原因の解決に役立つ場合があります。

図 4。 機能性ポリシスチン投与量および嚢胞性疾患の重症度に対するジジェニック疾患の影響。 hp、ハイポモルフィック バリアント。

(4) 異型腎画像

ADPKD が疑われる患者の最大 16% に、非定型の腎臓画像パターン (メイヨー クリニック画像クラス 2)​​ が見られます。 片側性、非対称性、分節性、または偏った嚢胞性疾患を示す ADPKD の家族歴のない患者は、体細胞モザイクが疑われます。 対照的に、家族歴があり、腎臓の画像が非典型的な患者は、PKD1 または PKD2 の非切断型変異に関連する軽度の嚢胞性疾患を示す傾向があります。 中等度から高度の腎不全の患者で、腎臓の画像検査で腎肥大のない軽度の嚢胞性疾患が示されている場合は、2 番目の疑いを提起する必要があります。腎臓病、糖尿病性腎症、GN、または別の嚢胞性疾患など。 この設定では、鑑別診断には、DNAJB11 または ALG9 の変異による PKD、薄い基底膜疾患 (ヘテロ接合 COL4A3 または COL4A4 変異による)、またはタンパク尿を伴う黒人患者の apoL1 腎疾患も含める必要があります。

(5) 症候性症状

表 1 は、変異すると嚢胞性腎疾患につながる可能性のある遺伝子のリストを示しています。 注目すべきは、これらの障害における症候群の症状がしばしば手がかりを提供する可能性があることです。

彼らの診断に。 たとえば、常染色体劣性 PKD は、先天性肝線維症またはカロリ症候群を伴う若年成人期に現れることがあります。 通常、標的臓器に過誤腫が存在することで、TSC の明確な診断が可能になります。 ただし、TSC (PKD1- TSC2 隣接遺伝子欠失症候群を含む) と ADPKD との鑑別は、体細胞モザイクの存在下では困難な場合があります。 追加の嚢胞性腎臓病DNAJB11 または ALG9 の突然変異によって引き起こされるものなど、腎臓の腎肥大に関連しないものを考慮する必要があります。 ADTKD には、低悪性度のタンパク尿および淡白な尿検査を伴う進行性 CKD を特徴とするいくつかの障害が含まれます。 小さな腎嚢胞が後期の臨床経過で発生する可能性があり、追加の臨床的特徴がこれらの状態を区別するのに役立つ場合があります. たとえば、痛風および高尿酸血症の存在は、ウロモジュリン変異に関連する ADTKD を示唆していますが、若年成人および/または尿生殖路奇形の成熟発症糖尿病の存在は、HNF1B 変異に関連する ADTKD を示唆しています。 特徴的な症候群の特徴を持つ他のまれな PKD には、フォン・ヒッペル・リンダウ病が含まれます。 腎盂炎; X連鎖優性口腔顔面指症候群; 遺伝性血管障害、腎症、動脈瘤、および筋けいれん症候群; PKDを伴う高インスリン血症低血糖症。 既知および潜在的な嚢胞性疾患遺伝子のリストを包括的にスクリーニングすることにより、ハイスループットシーケンスによる遺伝子検査は、嚢胞性腎疾患患者の診断精度を向上させることが期待されています。

患者および動物モデルからの遺伝子研究は、ADPKD の疾患病理生物学に情報を提供しています。 現在、遺伝的メカニズムと非遺伝的メカニズムの両方を介して、機能的ポリシスチンの投与量を臨界しきい値未満に減らすと、個々の尿細管上皮細胞内で嚢胞形成が引き起こされることがわかりました。 ただし、嚢胞の成長と病気の進行の根底にある正確な分子メカニズムは不完全なままです。 NGS ベースの遺伝子検査は、嚢胞性腎疾患の診断精度を向上させることが期待されており、ADPKD の予後情報も提供する可能性があります。 従来のサンガー配列決定に基づく遺伝子検査は、家族内疾患の不一致、異型腎臓画像パターン、eGFR 低下と総腎容積との間の不一致疾患重症度、および別の症候性嚢胞腎など、臨床シナリオに現れる非定型 PKD の原因の解明に限界があります。疾患。 ハイスループット シーケンスのイノベーションは、ADPKD の分子診断を変革し、拡張します。 複数の嚢胞性疾患と修飾遺伝子の包括的なスクリーニングと、体細胞モザイク現象の検出の改善により、標的遺伝子パネル、全エクソーム、または全ゲノム配列決定は、ADPKD の個別化医療を前進させるための診断と予後の精度を向上させることが期待されています。

開示

MB Lanktree は大塚製薬のスピーカーおよびアドバイザリーボードメンバーとしての参加に対して報酬を受け取りました。 彼はまた、研究の実施中にカナダ腎臓財団から助成金を受け取りました. Y. Pei は、大塚製薬、Reata Pharmaceuticals、Sanofi-Genzyme の諮問委員会への参加に対する報酬を受け取りました。 残りのすべての著者には、開示するものは何もありません。

資金調達

この作品は、慢性腎臓病の患者志向の研究プログラム助成金のための健康研究戦略のカナダ研究所によって部分的にサポートされていました-CKDネットワークプログラムを解決することができます. MBランクツリーは、カナダ保健研究所、カナダ腎臓財団、およびカナダ腎臓学会が資金提供する腎臓研究科学者コア教育および全国トレーニング（KRESCENT）プログラムの新しい研究者です。

前の詳細情報:david.deng@wecistanche.com