神経変性疾患の病因に関する洞察: ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスに焦点を当てる パート 1
Jul 16, 2024
要約: 人口の高齢化に伴い、神経変性疾患の発生率が増加します。集中的な研究により、病因カスケードの解明における重要なステップが達成され、ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスとの関連性が大きく示唆されています。
現代医療と生活水準の継続的な向上に伴い、人類の平均寿命はますます延びており、これは人口の高齢化がますます深刻化していることを意味します。高齢者は多くの健康や生活上の問題に直面しなければなりませんが、物忘れは必ずしもこれらの問題の 1 つではありません。
実際、高齢者には記憶力の優れた人がたくさんいます。彼らは日常生活を維持するだけでなく、人生経験を活かして問題を解決することもできます。記憶力の低下について、加齢のせいだと思っている人が多いですが、実はこれは単なる誤解です。
研究によると、人口減少と高齢化には直接的な関係はありません。若くても老人であっても、私たちの脳には自己修復能力があり、定期的にトレーニングをしていれば記憶力を向上させることができます。高齢者の記憶力の低下は、脳が十分に鍛えられていないためにさらに大きくなり、脳の衰えにつながっています。
読む、書く、絵を描く、旅行、社交などのさまざまな活動を通じて脳を鍛えるなど、記憶力を強化するための何らかの手段を講じることができます。さらに、良質な睡眠の維持、バランスの取れた食事、喫煙や飲酒などの不健康な行動の回避など、食事や生活習慣にも注意を払うことができます。
したがって、高齢化による記憶力の低下を強調するのではなく、運動をして脳を維持することにもっと積極的に取り組むべきです。記憶力を向上させることで、私たちの健康と自由な生活を守ることができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つが記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
しかし、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症の利用可能な治療法は主に対症療法的なもので、わずかな効果しか得られず、せいぜい病気の進行を遅らせる程度です。
前臨床の設定では、ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスを標的とした薬剤は有望な結果をもたらしましたが、臨床試験では失敗するか、決定的な結果が得られませんでした。おそらく、臨床診断の時点までに病因カスケードが本格化し、かなりの数のニューロンがすでに変性しており、ミトコンドリアを標的とした分子や抗酸化分子がその過程を止めたり逆転させたりすることが不可能になっていると考えられます。
さらなる研究により、より効率的な分子が提供されるまでは、食事から抗酸化物質を豊富に摂取し、外因性酸化物質を避ける健康的なライフスタイルが神経変性の発症を遅らせる可能性があるが、家族性の症例では、遺伝子検査と前臨床段階から開始される積極的な治療が恩恵を受ける可能性がある。
キーワード: ミトコンドリア機能不全。酸化ストレス;酸化防止剤;アルツハイマー病;パーキンソン病;筋萎縮性側索硬化症。
1. はじめに
加齢は一連の生理学的欠陥とさまざまな程度の認知障害を伴い、アルツハイマー病 (AD)、パーキンソン病 (PD)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) などの神経変性疾患の主要な危険因子でもあります [1]。
老化と神経変性のメカニズムを解明することを目的とした膨大な量の研究から、いくつかのパズルのピースが浮かび上がってきましたが、全体像を把握するにはまだ長い道のりがあります。しかし、フリーラジカルによって誘発される酸化的損傷とミトコンドリアの機能不全が、両方のプロセスにおいて主要な役割を果たしているようです。
2. 通常の老化
脳の老化は、分子レベル、細胞レベル、組織レベルで起こります[2]。これは、神経代謝活動のレベルの低下、いくつかの神経回路における神経構造の微妙な変化、さらにはシナプス萎縮、細胞骨格の異常、蛍光色素の蓄積、反応性星状膠細胞やミクログリアと関連しています[3、4]。
研究では、視床下部が体全体のエネルギー代謝の段階的な低下を開始し、制御していると指摘しています[5、6]。神経ホルモンの分泌、内分泌系とのつながり、網様体活性化系へのオレキシン作動性核の投射 [5] を通じて、視床下部はストレス レベル、代謝、睡眠を調節し、主観的に認識される生活の質と社会的関係の確立に影響を与えます。 7-9]。
視交叉上核の変性は、概日リズム障害や睡眠障害にもさらに寄与する可能性があります [10-12]。睡眠を制限すると、神経細胞の有毒老廃物が蓄積し、老化した脳での神経新生が制限され、神経変性プロセスを増大させる悪循環が引き起こされる可能性があります[13]。
さらなる要因も脳細胞の代謝低下に寄与します。脳代謝は主に、血流を介したグルコースと酸素の一定の供給に依存しており、限定的には乳酸にも依存しています[14]。
神経細胞によるグルコースの取り込みはグルコース トランスポーター（GLUT）によって媒介され、その後ヘキソキナーゼによってグルコース-6-リン酸（G6P）に変換されます。そのため、酸素供給とミトコンドリアの酸化的リン酸化 (OXPHOS) に依存する ATP の利用可能性は、グルコースの取り込みを妨げます [5,15]。OXPHOS は解糖系と比較してかなり多量の ATP を生成します [16,17]。
加齢による代謝の低下は、ミトコンドリアの機能不全やATP合成の低下、さらには酸素供給の制限につながる血管の変化によって引き起こされる可能性があります。
シナプス伝達 (脳のエネルギー消費の約 80%) [18,19]、シナプス形成、およびシナプス刈り込み [18,20] に使用される神経系における高い細胞エネルギー消費は、高率の活性酸素の生成と関連しています。主にミトコンドリア電子伝達系 (ETC) から漏洩した電子によって種が変化します。
フリーラジカルの過剰な生成は、抗酸化防御によって中和することができず、酸化ストレスにつながり、1950年代以来、ハーマンがタンパク質、脂質、DNAなどの生体分子のフリーラジカル誘発損傷が生化学的およびDNAの減少を引き起こすと示唆して以来、老化に関与していると示唆されています。老化における生理学的機能 [21]。
実際、研究では、高齢の人間や動物の脳内でリン脂質の組成が変化し、マロンジアルデヒド（脂質過酸化のマーカー）の生成が増加し、神経内リポフスチンに関連する沈着物を形成することが実証されている[22]。また、カルボニル残基（タンパク質の酸化のマーカー）が増加している[22]。 23]。
さらに、老化は星状細胞グルタチオン系 [24] などの抗酸化防御システムを低下させ、酸化ストレスをさらに増強します [2]。ミトコンドリアは断片化や拡大などの一連の加齢に関連した変化を起こし [25]、ミトコンドリア DNA (mtDNA) が増加します。 ) 酸化的損傷 [26]、呼吸鎖 [27] およびカルシウム恒常性 [28] の機能不全を示します。
これらの変化は、サーチュイン (SIRT) やヒストン脱アセチラーゼなどの NA 依存性酵素の機能を損なう細胞内 NAD+ レベルの減少に関連しています [29,30]。サーチュインは、酵母から哺乳類に至るまで、さまざまな生物の寿命と老化の制御に関与する高度に進化的に保存された酵素です[31]。
哺乳動物では、SIRT 3、4、および 5 はミトコンドリアに位置し、SIRT 2 は細胞質ゾルに、SIRT 1、6、および 7 は核に位置します [32]。研究では、主に視床下部にある SIRT 1 が哺乳類の老化と寿命の制御に重要な役割を果たしていることが示されています [33,34]。
細胞複製中の染色体の安定性を促進するテロメアの短縮[35]は、ニューロンは本質的にもはや複製しない有糸分裂終了細胞であるため、当初は脳に重要な影響を与えるものとして無視されていた。
しかし、この見解は、健康に老化した脳の皮質およびADのニューロンの10〜20%で細胞周期活性が実証されていることや、脳室下帯および顆粒下帯に神経幹細胞が存在することによって異議を唱えられている[36,37]。脈絡叢と髄膜[38]。さらに、グリア細胞 (特にミクログリア) は活発に複製し、細胞複製のたびにテロメアが徐々に短くなります [39]。
老化は炎症性表現型も誘発し、その際、突然変異や DNA 損傷に反応して、核因子-κB (NF-κB) が腫瘍壊死因子 (TNF-) やさまざまな炎症性インターロイキン (IL-1 、IL) の転写を開始します。 -6、イリノイ州-8) [40]。
ROS は、NF-κB に結合して不活性化する IκB をリン酸化して分解するため、このプロセスにおいて重要な役割を果たします [41]。少量の ROS は生存促進シグナル伝達カスケードを開始し、活性化された NF-κB が c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) とアポトーシスを抑制し、マンガン スーパーオキシジズムターゼ (MnSOD) などの抗酸化遺伝子と抗アポトーシス遺伝子を上方制御します [42]。
しかし、高濃度の ROS はプロテインキナーゼを介して NF-κB を活性化し、細胞ストレスシグナル伝達経路を開始します。損傷したニューロンは間質空間のイオンバランスを変化させ、サイトカインの放出を引き起こし、それによってミクログリアを活性化します[43,44]。
TNF-は学習とシナプス可塑性に重要な役割を果たしていますが[45]、ミクログリアの過剰な活性化は、老化と神経変性の特徴であるシナプスの変性と機能障害を引き起こします[46]。
さらに、炎症反応は、転写シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子（STAT-1）やペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPAR）などの他の転写因子を誘導し、後者はミトコンドリア生合成において重要な役割を果たしている[47] 。
そのため、特に星状膠細胞における老化に関連する分泌表現型 (SASP) は、いくつかの加齢に関連した神経変性疾患を引き起こす可能性があります [48]。
3. 脳内のミトコンドリア
高い脳代謝活動は主に ATP 生成のための酸化的リン酸化に依存しています。しかし、ミトコンドリアは脳内でも他の重要な機能を発揮します。
一定のシグナル伝達はサイトゾルのカルシウム濃度の連続的な変動をもたらし、ミトコンドリアは小胞体と連携して、シナプス前終末のカルシウムを緩衝し、体細胞樹状突起のカルシウムレベルを調節することにより、神経伝達の調節に重要な役割を果たしている[49,50]。さらに、ミトコンドリアは細胞周期を調節し、細胞死を制御します[51]。
これらの多様な機能を達成するためには、ミトコンドリアのフィットネスの維持が重要であり、ミトコンドリアの生合成と分裂（分裂または成長する細胞を集団化するために不可欠な、単一の細胞小器官から2つ以上の娘小器官への分離）を通じて達成される効率的な品質管理メカニズム[52]が必要である。適切な数のミトコンドリア）、融合（ミトコンドリアが必須成分を共有するプロセス）、およびマイトファジー（細胞全体のアポトーシスにつながる前に損傷したミトコンドリアを除去する）[53,54]。
さらに、軸索全体にエネルギーを供給するには、ミトコンドリアが軸索に沿って輸送されなければなりません[2]。
3.1.ミトコンドリア呼吸鎖と ROS 産生
ミトコンドリアは、小さなイオンや荷電していない分子の自由な移動を可能にする海綿状のミトコンドリア外膜 (OMM) と、ミトコンドリア マトリックスを包み込む不透過性のミトコンドリア内膜 (IMM) を持っています。
IMM と OMM の間には膜間腔があります [55]。ミトコンドリア電子伝達鎖 (ETC) は、IMM に位置するいくつかのタンパク質複合体で構成されており、クレブス回路から還元されたニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NADH) とフラビナデニン ジヌクレオチド (FADH2) によって除去された電子を使用して、プロトンをマトリックスから膜間腔に送り込みます。 IMM 全体に電位勾配を生成します。これは、ATP を合成するための OXPHOS の最終ステップで使用されます [56]。
適切に機能するためには、これらの複合体は折りたたまれた IMM (ミトコンドリアクリステ) によって特別に構成された構造に組み立てられなければなりません [57]。通常の条件下でも、消費される酸素の総量の 1 ～ 2% が漏れて ROS が生成されます [58]。
少なくとも 8 つのミトコンドリア部位が ROS を生成することができ、複合体 I、II、III が主な寄与因子です [55,59]。脂質過酸化、タンパク質酸化、DNA 損傷を通じて、生成された ROS はミトコンドリア機能を変化させ、速度を増加させる可能性があります。 ROS 産生の抑制、ニューロンの変性の頂点に達する [60,61]。
3.2.ミトコンドリアと細胞のカルシウム恒常性
カルシウムは、分化、小胞放出とシナプス伝達、または細胞死と生存などの多くの神経機能に関与しています[62、63]。細胞質Ca2+の一時的な変動はセカンドメッセンジャーとして機能します。
遊離サイトゾル Ca2+ レベルはナノモル範囲ですが、細胞外レベルはミリモル範囲です。カルシウムの流入はリガンド作動性または電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）を通じて起こりますが、Ca2+は細胞内のCa2+貯蔵所からも放出されることがあり、その中で小胞体（ER）はピボタロールを持っています[64]。アゴニストがイノシトール 1,4,5- 三リン酸 (IP3) 受容体またはリアノジン受容体 (RyR) に結合すると、ER からの Ca2+ の放出が引き起こされます [65]。
しかし、サイトゾルCa2+の増加が短期間であるためには、カルシウムは、カルシウム流出、Ca2+-緩衝タンパク質への結合[66]、またはERまたはミトコンドリアへの取り込み[62]によって急速に除去されなければなりません。 。
Ca2+ の流出は、ATP を加水分解しながら濃度勾配に逆らって Ca を送り出す細胞膜 Ca2+-ATPase と、Na+/Ca2+ 交換体(NCX) によって達成されます。 )、ナトリウム勾配に依存して Ca2+ を押し出します [67]。
ER Ca2+ の取り込みは ATP 依存性の筋小胞体 Ca2+-ATPase (SERCA) [68] によって行われ、ミトコンドリアの Ca2+ 取り込みは電位依存性のアニオン選択性によって媒介されます。チャネルタンパク質（VDCA）は、Ca2+の膜間腔への輸送を媒介し、そこからIMMに位置するミトコンドリアCa2+ユニポーター（MCU）がさらにカルシウムをミトコンドリアマトリックスに輸送します。
ミトコンドリアカルシウムの増加は、ETC デヒドロゲナーゼと ATP 生成を活性化します [69]。しかし、カルシウムの過剰負荷はミトコンドリア膜電位を変化させ、ミトコンドリア透過性遷移孔(MPTP)を開き、シトクロムcの放出を引き起こす可能性がある[70]。
したがって、ミトコンドリアの Ca2+ 濃度は細かく調整する必要があります。
IMM内にあるミトコンドリアNa+/Ca2+交換体は、Li+をCa2+と交換することもできるためNCLXと呼ばれ、電気化学的勾配を使用してミトコンドリアマトリックスからCa2+を押し出します。 Na+の[71]一方、膜間腔からCa2+はNa+/Ca2+交換体3およびVDACによって押し出される[72]。図 1 は、細胞のカルシウム恒常性に関与するメカニズムを示しています。
図 1. 細胞内カルシウム恒常性。細胞の Ca2+ 流入は、電位依存性カルシウム チャネル (VGCC)、リガンド依存性カルシウム チャネル (LGCC) によって媒介され、例外的な状況では、ナトリウム/カルシウム交換体 (NCX) の逆機能によって媒介されます。
さらに、Ca2+ は、イノシトール -1,4,5- 三リン酸 (IP3) が特異的受容体 (IP3R) またはリアノジン受容体 (RyR) に結合した後、ER から放出されます。
IP3は、原形質膜Gタンパク質共役受容体へのリガンドの結合によって生成され、ホスホリパーゼCを活性化してホスファチジルイノシトール45-二リン酸を切断し、セカンドメッセンジャーIP3が生成されます。
過剰な細胞質カルシウムは、NCX および細胞膜 Ca2+ ATPase (PMCA) を介した流出によって除去され、筋小胞体 Ca2+- ATPase (SERCA) によって ER に取り込まれます。
ミトコンドリアは、ミトコンドリア カルシウム ユニポーター (MCU) を通じてサイトゾル カルシウムを緩衝し、Na+/Ca2+ 交換体 (NCLX) を通じて過剰な Ca2+ を押し出します。さらに、細胞質の Ca2+ 結合タンパク質 (CBP) はシグナル伝達物質として機能します。
細胞内 Ca2+ 濃度を制御する際、ミトコンドリアはミトコンドリア関連 ER 膜 (MAM) [73]、OMM が ER からわずか 10 ～ 100 ナノメートルしか離れていないマイクロドメインを介して ER と相互作用します [74,75]。
これらの領域は、熱ショックタンパク質 70 ファミリーに属するシャペロン、Grp75 (グルコース調節タンパク質 75) を介して VDAC と機能的複合体を形成するイニノシトール 1,4,5- 三リン酸受容体 (IP3R) [76] が豊富です [77]。 ]。
IP3R-Grp75-VDAC複合体はERからミトコンドリアへのCa2+移動を調節する[74]。 ER のミトコンドリアへの付加は、ホスホフリン酸性クラスターソーティングタンパク質 2 (PACS2) によって制御されています [78]。 PACS2欠失によって引き起こされるERとミトコンドリア間の接触部位の減少は、ミトコンドリアの断片化とアポトーシスを引き起こす[79]。
PACS2は、ERとミトコンドリア間の脂質の移動を媒介するMAMに存在する酵素であるホスファチジルセリンシンターゼ-1（PSS1）と機能的に結合している[80]。 PACS2およびPSS1は、ADトランスジェニックマウスおよび遅発性ADのヒト患者において上方制御されていることが判明した[74、81]。カルシウム恒常性およびシグナル伝達カスケードに関与するMAMの他の構成要素としては、次のようなものが記載されています。
- Bap31 (B 細胞受容体関連タンパク質 31)、OMM タンパク質 Fis1 と相互作用します [82]。
- VAPB (小胞関連膜タンパク質関連タンパク質 B)、OMM タンパク質チロシンホスファターゼ相互作用タンパク質 51 と相互作用します [83]。
- Sig-1R (シグマ非オピオイド細胞内1-受容体 1)、Grp78 に結合するシャペロン。ER ストレス条件下では、Grp78 は ER 脂質ラフトから解離し、折り畳まれていないタンパク質応答 (UPR) を活性化します。 84,85];
- プロテインキナーゼ様小胞体キナーゼ (PERK)。活性化されると、蓄積された折り畳まれていないタンパク質が除去されるまでタンパク質合成が減少します [86]。
3.3.ミトコンドリアのダイナミクス
ミトコンドリアは動的な細胞小器官であり、ミトコンドリアの融合と分裂という 2 つの相反するプロセスの注意深いバランスを通じて、細胞質内での数、形状、サイズ、および位置を調節することができます [87]。
核分裂は、Drp1 (ダイナミン関連/類似タンパク質 1) と Dnm2 (ダイナミン 2) の 2 つのタンパク質によって制御されています [88]。最初のステップは、ミトコンドリアの周りに小胞体を巻き付け、ミトコンドリアの直径を 300 ～ 500 nm から約 150 nm に縮小することです [89]。複製 mtDNA と ER ミトコンドリア接触部位との空間的関連は、複製細胞小器官における mtDNA の分布を説明します [90]。
このステップに続いて、サイトゾルタンパク質Drp1がOMM上のすでにマークされた収縮部位に動員され、MFF（ミトコンドリア分裂因子）やミトコンドリア動力学タンパク質49および51（MiD49およびMiD51）などのアダプタータンパク質によってリン脂質膜に結合します[91]。
Drp1 の動員後、ミトコンドリアの周囲にリング状の構造が形成され [92]、その後 GTP の加水分解によりミトコンドリア膜の収縮が促進されます [87]。
最後のステップは、マークされた部位で集合し、分裂プロセスを完了する GTPase である Dnm2 の補充です [93]。 IMM の収縮と分裂はカルシウム依存性であり、おそらく Drp1 の動員前であっても、ER とミトコンドリアの接触部位で起こります [94]。
ミトコンドリア融合は、2 つのミトコンドリアの膜が融合して 1 つのミトコンドリアを生じ、2 つの細胞小器官間で必須成分を共有できるようにする逆のプロセスです。
このプロセスは、OMM の融合に関して GTPase 活性を持つ他の 2 つのタンパク質、Mfn1 および Mfn2 (マイトフシン 1 および 2) によって制御されていますが、IMM の融合は別の GTPase、OPA1 (視神経萎縮 1) の制御下にあります [95]。
2 つのミトコンドリアが (GTP ドメインを介して) 結合した後、2 つの隣接する OMM は接触表面積を増加させ、続いて GTP 加水分解、その後の構造変化、および Mfns のオリゴマー化により融合します [96]。
OMM融合に続いて、IMM融合はIMMに挿入されたOPA1によって媒介され、これは2つの膜結合メタロプロテアーゼ、OMA1およびYME1Lによって切断され、2つの高分子量フラグメント（L-OPA1）と3つのより短いフラグメント（S-OPA1）が得られます[97] 。
IMM に挿入されたカルジオリピンと L-OPA1 の相互作用は、膜融合の推進に重要です [98]。OPA1 の OMA1 または YME1L 切断間のバランスがミトコンドリア分裂を制御します [99]。
OXPHOS の刺激は OPA1 の YME1L 切断とミトコンドリア融合を誘導しますが、OMA1 による OPA1 切断はストレス応答であり、ミトコンドリア断片化も誘導する可能性があります [87]。
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