神経変性疾患の病因に関する洞察: ミトコンドリアの機能不全と酸化ストレスに焦点を当てる パート 2
Jul 16, 2024
いくつかの翻訳後修飾もミトコンドリアの動態を調節します。 Drp1 のリン酸化は、リン酸化部位に応じて分裂または融合のいずれかを刺激します [100,101]。
神経科学の継続的な発展に伴い、ミトコンドリアの動態と記憶の間には密接な関係があることが、ますます多くの研究で示されており、記憶には前向きで進歩的な意味があります。
ミトコンドリアは細胞内の重要な器官であり、2 つの主な機能があります。1 つは細胞にエネルギーを供給することであり、もう 1 つは細胞の発達と生命活動を調節することです。ミトコンドリアの機能は細胞の健康だけでなく、人体の健康にも密接に関係しています。人間の記憶もその一つです。
人間の脳では、ミトコンドリア密度の増加、ミトコンドリアの移動、ミトコンドリアの再生など、ミトコンドリアの動態に多くの変化が起こっていることが研究でわかっています。これらの変化は、脳のニューロンの健康に関係しているだけでなく、脳の記憶力の向上にも密接に関係しています。
具体的には、ミトコンドリアの動態は脳ニューロン間の情報伝達を促進し、それによって記憶と学習の形成、固定、更新を促進します。さらに、エクストリーム スポーツやその他の種類のスポーツはミトコンドリア密度の増加を促進し、それによって脳の記憶力と認知能力が向上します。
したがって、ミトコンドリア動態の発達を促進し、記憶力と認知能力を高めるために、運動、フィットネス、良い食習慣の開発など、身体の健康に有益な活動に積極的に参加する必要があります。同時に、休息にも注意を払い、ストレスを軽減し、健康を維持し、将来の人生を積極的に治療する必要があります。
要約すると、ミトコンドリアのダイナミクスと記憶の間には密接な関係があります。アクティブなライフスタイルと健康的な習慣はミトコンドリア動態の発達に有益であり、それによって脳の記憶力と認知能力が向上します。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
MFFのリン酸化はDrp1の動員とその後のミトコンドリア分裂を増加させる[102]一方、アセチル化Mfn1のユビキチン化はそのプロテアソーム分解を促進する[103]。 ERKによるMfn1のリン酸化はミトコンドリア融合を阻害し、アポトーシスを促進する[104]。
特定の栄養素の状態も、これら 2 つのプロセス間のバランスを間接的に制御します。飢餓はミトコンドリアの融合と伸長につながりますが、栄養豊富な環境ではミトコンドリアの断片化が伴います[105,106]。
3.4.オートファジー
オートファジーは、タンパク質合成とクリアランス、細胞小器官の生合成、分解の間のバランスを維持し、それによって細胞の健康を促進するためのもう1つの重要なステップです[107]。標的の貨物がトリソソーム分解のためにどのように運ばれるかに基づいて、オートファジーは次のように分類できます [107,108]。
- マクロオートファジー。二重膜小胞であるオートファゴソームが形成され、リソソームと融合し、その後、その内容物がリソソームの酸性加水分解酵素によって分解されます。
- マイクロオートファジー、膜の退縮後に分解されるさまざまな細胞質化合物の周囲をリソソームが包み込むプロセス[109]。
- シャペロン媒介オートファジー。シャペロンがリソソーム膜上の損傷したタンパク質および受容体に結合し、その後、タンパク質が分解のためにリソソームに移行するプロセス[110]。
損傷したミトコンドリアのオートファジーは、マイトファジーとしても知られています。最初のステピン マイトファジーの開始は、MAM、ER の膜、または細胞膜に由来すると考えられている隔離膜であるオートファゴソームの形成であり [111,112]、続いて ULK1 (Unc{{ 4}}キナーゼ1、Atg 13および101（オートファジー関連タンパク質）、FIP200（局所接着キナーゼファミリー相互作用パートナー200）など[113]、開始前複合体はクラスIIIホスファチジルイノシチド3-キナーゼ（PI3K）を動員します。 beclin1、Atg 14、オートファジー、およびベクリン 1 調節因子 (AMBRA1)、ならびにホスファチジルイノシトール3-リン酸 (PI3P) を生成する血管タンパク質ソーティング 34 および 15 (Vps 34 および 15)。
Pi3P は開始複合体としても知られています [114]。活性化後、両方の複合体はファゴフォアの核形成部位に移動します[108]。 PI3Pは認識され、ホスホイノシチド(WIPI)と相互作用するWDリピートタンパク質やFYVEドメイン含有タンパク質などの他のIMに位置するタンパク質と相互作用し[115]、ファゴフォア上で一連のAtgsの結合を引き起こし、最終的にプロLC3の切断に至る（軽鎖 3）は Atg4 によって LC3- I に変換され、さらにホスファチジルエタノールアミンによって LC3- II に変換され、分離膜の伸長と閉鎖につながります [116,117]。
Υアミノ酪酸 A 型受容体関連タンパク質 (GABARAP) および GABARAP 様 1 タンパク質 (GABARAPL1) は、オートファゴソームの拡張において LC3 と同様の役割を果たすと考えられています [118]。
シグナル伝達タンパク質 mTOR (ラパマイシンの哺乳類標的) は、オートファジーを強力に調節します。飢餓で起こるような mTOR の阻害は、Atg13 を脱リン酸化して活性化し、マイトファジープロセスを開始します [119]。
成長因子と細胞栄養素が豊富な場合、mTOR は Atg 13 をリン酸化し、ULK1 への結合と FIP200 の動員を防ぎます [107]。オートファゴソームのリソソームへの融合は、Rab7 とリソソーム膜貫通タンパク質である LAMP-2 によって媒介されます [120,121]。融合後、リソソーム酵素、主にカテプシンはオートファゴソーム内容物を分解します[122]。
非受容体媒介マイトファジーでは、マイトファジー誘導プロセスにより PTEN 誘導キナーゼ 1 (PINK1) が活性化され、OMM 上に蓄積し、パーキンを動員してリン酸化します [123,124]。パーキンは OMM 上に蓄積し、OMM タンパク質をユビキチン化することで、PINK1 の活性が増加し、パーキンの動員が増加します [113]。
Parkinによってユビキチン化されるタンパク質には、電位依存性陰イオンチャネル1(VDAC1)、Mfn1、Mfn2、およびミトコンドリア融合を支配するTOM20(ミトコンドリア外膜20のトランスロカーゼ)などがあります。
Mfn1/2 のユビキチン化により融合プロセスがブロックされ、小さく損傷したミトコンドリアの分離が可能になります [125]。
ユビキチン化タンパク質は、相互作用するOPTN (オプチニューリン)、NBR1 (隣接BRCA1)、TAX1BP1 (Tax-1結合タンパク質)、NDP52 (核ドットタンパク質52)、またはセクエストソーム-1などのオートファジーアダプタータンパク質をリクルートします。 GABARAP や LC3 などのオートファゴソームタンパク質と LC3 相互作用領域 (LIR) を介してオートファゴソームの形成とリソソームとの融合を媒介する [126,127]。図 2 は、マイトファジーのプロセスを模式的に示しています。
図 2. マイトファジーの模式図。マイトファジー誘導プロセスは PINK1 を活性化し、PINK1 は OMM 上に蓄積し、パーキンを動員してリン酸化します。
後者は、ミトフシン 1 および 2 (Mfn)、電位依存性陰イオンチャネル 1 (VDAC1)、および TOM20 (ミトコンドリア外膜 20 のトランスロカーゼ) などの OMM タンパク質をユビキチン化します。
オートファゴソームの形成は、ULK1 (Unc-51-様キナーゼ 1)、Atg 13 および 101 (オートファジー関連タンパク質)、FIP200 (局所接着キナーゼファミリー相互作用パートナー 200) を含む開始前複合体の活性化から始まり、次のように続きます。クラス III ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ (PI3K)、ベクリン 1、Atg 14、AMBA1 (オートファジーおよびベクリン 1 制御因子)、および Vps 34 および 15 (血管タンパク質選別) の動員により、ホスファチジルイノシトール 3- が生成されます。リン酸塩（PI3P）。
ユビキチン化タンパク質は、隣接する BRCA1 遺伝子 (NBR1)、オプチニューリン (OPTN)、タックス-1結合タンパク質 (TAX1BP1)、核ドットタンパク質 52 (NDP52)、またはセクエストソーム -1 などのオートファジー アダプター タンパク質をリクルートします。 GABARAP や LC3 などのオートファゴソームタンパク質と相互作用して、オートファゴソーム形成を媒介します。オートファゴソームとリソソームの融合は、LC3、Rab7、LRRK2、および LAMP-2 によって媒介されます (本文を参照)。
しかし、受容体媒介マイトファジーなど、パーキン非依存性のマイトファジー経路も同様に存在する[113]。受容体媒介性ミトファジーに関与する最も研究されているタンパク質は、AMBRA1、FUNDC1 (FUN14 ドメイン含有タンパク質 1)、NIX (Nip3- 様タンパク質)、OMM 上に存在する BNIP3、およびカルジオリピンとプロヒビチン 2 (PHB2) です。 )IMM [113] 上。
これらの受容体は、パーキン非依存的に LC3 に結合し [128]、マイトファジーを誘導します。それらの転写はさまざまな条件下で活性化されます。例えば、BNIP3 と NIX の転写は、低酸素誘導因子 1 アルファ (HIF1) を介して低酸素によって活性化されます [129]。リン酸化後、LC3 に対して高い結合親和性を持ちます [130]。低酸素による FUNDC1 の脱リン酸化は、LC3 への結合を促進します [131]。
近年、研究者らは、ミトコンドリアが細胞から押し出され、隣接する細胞によるエンドサイトーシスまたは食作用によって取り込まれ、最終的にマイトファジー、つまり経細胞マイトファジーと呼ばれる現象を受けることを示した[113,132]。
ミトコンドリアを樹状突起または軸索から細胞体に戻すことはエネルギー的に好ましくないと考えるのが合理的であり、それがニューロンがミトコンドリアの無シナプスを放出してグリア細胞によって分解される理由である[133]。
次に、グリア細胞はミトコンドリアをニューロンに移し、ニューロンを低酸素症やエネルギー不全から保護することができる[134]。ミトコンドリア転移の正確な経路はまだ研究中であるが、いくつかの研究では、ミトコンドリアを細胞骨格モータータンパク質に接続するタンパク質、すなわちMIRO1の重要な役割が示唆されている[135]一方、他の研究では星状膠細胞のGFAP（グリア酸性原線維タンパク質）およびニューロンのUCP2（脱共役タンパク質2）の関与が示されている。 ) [136]。損傷したミトコンドリアを処理する別の方法が 1992 年に特定され [137]、有糸分裂と名付けられました。
これにより、MPTP を開いてアポトーシスを引き起こすことなく、細胞がミトコンドリアを分解できるようになります [113]。マイトトーシスは、ミトコンドリア膜の脱分極、ミトコンドリア DNA (mtDNA) の損傷、および ROS によって活性化される可能性があります [113]。
有糸分裂の正確な機構についてはさらなる研究が必要であるが、クリステの膨張と断片化に続いてOMMの破裂によるクリステ断片の細胞質からの押し出し[138]、または無傷のOMMの保存とIMMの合体によるクリステの劣化など、いくつかの状況が報告されている。 [138]。
ROS は、オートファジーとマイトファジーの制御において重要な役割を果たします。上で述べた経路の 1 つは mTOR 経路です。アミノ酸が豊富な環境は、mTOR複合体1（mTORC1）のリソソーム表面への転座を引き起こし、そこでRhebandと相互作用してmTORを活性化する[139]一方、飢餓状態では、mTORはLC3と共局在し、オートファジーを開始する[140]。
mTORの酸化がその活性を阻害することを考慮すると、ROSがこのステップを調節している可能性が非常に高い[141]。さらに、一酸化窒素による IκB キナーゼと JNK1 の S-ニトロソ化はそれらの活性を阻害し、その結果、mTOR の不活性化と Beclin-Bcl-2 複合体からの Beclin の放出が妨げられます [93,142]。
もう 1 つの経路は、AMBRA1、Bax 相互作用因子 1 (Bif-1)、またはルビコン (RUN ドメインおよびシステインリッチドメインを含むベクリン) などの一連の補因子を伴うベクリン-1-クラス III PI3K 複合体です。 -1-相互作用タンパク質) [143]。オートファジーの他の調節因子には、IP3 受容体、AMPK (50-AMP 活性化プロテインキナーゼ)、および DAPK (死関連プロテインキナーゼ) が含まれます [144,145]。
ROS および反応性窒素種は翻訳後タンパク質修飾を誘導し、これにより転写因子の活性も調節されます。たとえば、Nrf2 (核因子-赤血球2-関連因子 2)/Keap1 (ケルチ様エノイル CoA ヒドラターゼ関連タンパク質 1) 経路では、Keap1 の修飾により、ARE(抗酸化物質応答エレメント）を生成し、核に移行し、そこで p62 や p53 などの抗酸化酵素遺伝子やタンパク質の転写を活性化します。
p62はオートファジーを活性化する[146,147]が、p5は、TIGAR（腫瘍タンパク質53-誘導性解糖およびアポトーシス制御因子）およびDRAM（損傷制御型オートファジー調節因子）を介して、それぞれオートファジー阻害遺伝子とオートファジー促進遺伝子の両方にリンクされている[148,149]。
次に、オートファジーの調節障害は酸化ストレスの増加とユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こし、後者はミトコンドリアの機能不全を引き起こし、フィードフォワードループでのROS生成をさらに増加させます[93]。
4. 脳と酸化ストレス
酸素は細胞が適切に機能するために不可欠であり、ATP の生成に関与しています [61]。残念ながら、酸素の一価の代謝還元状態のため、酸素の 2 つの孤立電子が並行して回転しており、一度に 1 つの電子しか受け入れることができず [150]、それ自体で存在できる 1 つの不対電子を持つ種が生成されます。 Halliwell によってフリーラジカルとして定義されました [151]。
酸素誘導体は、スーパーオキシドアニオン (・O2-)、ヒドロキシルラジカル (HO・)、ヒドロペルオキシラジカル (HO2・)、ペルオキシルラジカル (ROO・) などのフリーラジカル、またはラジカルに変換できる非ラジカルのいずれかです。過酸化水素 (H2O2) として [61,152]。
レドックスシグナル伝達は脳で広く使用されており[153]、シグナル伝達と遺伝子転写に関与している。たとえば、NADPH オキシダーゼ (NOX) は海馬の長期増強を調節し [154]、NOX2- 由来のスーパーオキシドと過酸化水素はホスファチジルイノシトール 3 キナーゼ (PI3K)/Akt シグナル伝達経路を介して成人の脳内の海馬前駆細胞の成長を調節します。 [155]。
同様に、NOX 由来の H2O2 は、発達中の脳の配線中の軸索再生と軸索経路探索において有益な役割を果たしています [156,157]。低酸素の結果として、ミトコンドリア由来のスーパーオキシド誘導性シグナル伝達が適応応答を引き起こす[158]。
過剰なフリーラジカルが引き起こす可能性のある有害な影響に対抗するために、生体系には一連の抗酸化防御機能が備わっています。これらは酵素防御機能 (スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオントランスフェラーゼ、チオレドキシン、ペルオキシレドキシン) と非酵素防御に分けられます。ビタミンA、C、E、ベータカロチン、グルタチオンなど[159]。
フリーラジカルの生成速度が生体系のフリーラジカルを中和する能力を超えると、酸化ストレスが発生します。
4.1.酸化ストレスに対する脳の脆弱性
神経系は、一連の理由により酸化ストレスに対して非常に敏感です [153,160-162]:- 活動電位はカルシウムの流入を引き起こし、細胞内カルシウム濃度を約 0.001 μm から約 100 μm まで上昇させます。 163]。
高い細胞内Ca2+はnNOS（神経性一酸化窒素合成酵素）を活性化し、NO（一酸化窒素）の生成を引き起こし[164]、これがシトクロムCオキシダーゼに結合してミトコンドリア呼吸を阻害する[165]。ミトコンドリアは細胞内カルシウムを緩衝しようとしますが、その後のカルシウム過負荷によりMPTPの長時間の開放が引き起こされ、ATP生成が阻害され、アポトーシスが誘導されます[166]。
脳は、イオン勾配を維持し、シナプス伝達をサポートするために非常に高いエネルギー要求を有し[19]、必要なエネルギーの生成は主にシナプスのミトコンドリアに依存している[167]。たとえば、神経伝達物質小胞の放出には、小胞あたり 1.64 × 105 ATP/s が必要です [19]。
- 脳の抗酸化防御力は低いです。ニューロン細胞のカタラセシスは肝細胞の 50 分の 1 であり [168]、サイトゾルのグルタチオンは他の細胞と比較してニューロンでは約 50% 低く [153]、これによりペルオキシレドキシンの活性が低下する可能性があります [169]。- 脳の免疫細胞であるミクログリアは、 H2O2 [170] によって活性化され、細菌を殺すために必要な NADPH オキシダーゼ アイソフォームを介してスーパーオキシドを生成します [171]。
- モノアミンオキシダーゼを介したドーパミン代謝などの神経伝達物質の代謝により、ROS が生成されます [153,172]。 - ドーパミン、セロトニン、アドレナリンなどの神経伝達物質は、自動酸化してスーパーオキシドを生成する可能性があります [173,174]。
- 脳には、Cu+ や Fe2+ などの酸化還元活性遷移金属が豊富に含まれています [175]。イロニスは、ヒドロキシルラジカルを生成するフェントン反応の触媒であり、スペルキシルラジカルおよびアルコキシルラジカルの生成も触媒し、それによって脂質過酸化とFe2+に依存する細胞死の一形態であるフェロトーシスに寄与する[176]。 Cu+ は Cu/ZnSOD の補因子であり、細胞シグナル伝達に重要です [177,178]が、銅触媒によるフェントン反応を増強します [175]。
- 脳は、自動酸化を受ける可能性のあるコレステロールが特に豊富であり [179]、脳細胞は膜表面/細胞質容積比が高く、細胞膜には遊離脂肪酸による過酸化を受けやすい多価不飽和脂肪酸 (PUFA) が豊富に含まれています。 - 脳の発達と可塑性は非コーディング RNA (長い非コーディング RNA とマイクロ RNA) に依存しています [180]。しかし、これらの分子は保護ヒストンを欠いており、容易に酸化されます [181]。酸化されたメッセンジャー RNA は、切断および変異したタンパク質をもたらし、ミスフォールディングを起こしやすくなります [182]。
4.2.フリーラジカルの発生源
過剰なフリーラジカルはさまざまな発生源から発生する可能性があります。
4.2.1.ミトコンドリアと酸化ストレス
ミトコンドリアは伝統的に ROS の主な発生源とみなされています。 ROS 生成の潜在的な供給源は少なくとも 10 個特定されています [183] が、ETC の複合体 I (NADH デヒドロゲナーゼ) および III (ユビキノン シトクロム C レダクターゼ) [184] が最も重要です。
複合体 I および II によって電子がコエンザイム Q またはユビキノンに移動すると、イヌビキノール (還元型ユビキノン、QH2) が生成され、セミキノン アニオン (•Q-) を介してコエンザイム Q が再生されます。セミキノン アニオン (•Q-) は、電子を酸素分子に移動させる不安定な中間体であり、その結果スーパーオキシドが形成されます。 [60]。非酵素反応であるため、より高い代謝物はスーパーオキシド生成の増加につながります[185]。
スーパーオキシドは非常に不安定で、ミトコンドリア スーパーオキシド ジスムターゼ 2 (SOD2、マンガン SOD) およびサイトゾル SOD1 (銅亜鉛 SOD) によって、より安定な過酸化水素 (H2O2) に変換されます。
後者は、アクアポリンチャネルを通ってIMMから出て、OMMを通って細胞質に拡散し、そこで酸化還元シグナル伝達に役立つか、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、ペルオキシレドキシンによってさらに水に還元されます[186-189]。 ROS 形成に寄与する他のミトコンドリア成分には、モノアミンオキシダーゼ、グリセロールリン酸デヒドロゲナーゼ、-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ、および p66shc が含まれます [60,183,190]。
ミトコンドリアの ROS 生成は、代謝因子によって誘発される変動の影響を受けます。たとえば、NADH/NAD+ 比は ROS 生成速度に影響し、NADH の減少に伴ってほぼ直線的に増加します [191]。コハク酸レベルは、通常の状態でも 0.3 ～ 1 mM の間で変動する可能性があり [192]、コハク酸濃度の増加によりミトコンドリア ROS 生成が大幅に増加します [183,193]。
ROS 生成速度はミトコンドリア膜電位にも影響されます [183]。 ADP の活発なミトコンドリアリン酸化またはミトコンドリアカルシウムの取り込みは膜電位を低下させ、ETC の酸化還元電位に影響を与え、ROS 産生を減少させます [194]。酸素欠乏または虚血はミトコンドリアのROS生成を大幅に増加させます[195]が、この効果はミトコンドリア自体に起因するものではなく、むしろ低酸素によって引き起こされるシグナル伝達経路に起因する可能性があります[196]。
4.2.2. ROS の供給源としての NADPH オキシダーゼ
NADPH オキシダーゼ (NOX) は食細胞で最初に記載され [197]、その後 7 つの NOX 遺伝子、つまり NOX 1 ～ 5 および DUOX 1 および 2 [198] が同定されました。脳は主に NOX2 と NOX4 を発現しており、両方とも皮質および CA1 海馬野で報告されている [199]。
NOX2 酵素複合体には、膜結合シトクロム b558、いくつかのサイトゾルタンパク質、および Rac G タンパク質が含まれています。サイトゾルタンパク質のリン酸化と Rac の活性化に続いて、酵素は膜に移動し、シトクロム b558 とともに活性 NOX2 を形成します [200]。さらに、NOX2 は膜を越えてプロトンを移動させ、スーパーオキシドの生成を引き起こします [198]。
NOX4 は主に H2O2 を生成し、細胞の増殖と分化のためのセカンドメッセンジャーとして使用されます [201]。
NOX はニューロン、星状細胞、ミクログリアで報告されている [202]、細胞レベルでは、NOX アイソフォームは小胞体、核、細胞膜、ミトコンドリアに局在している [203,204]。活性化された NOX によって生成された ROS は、ミトコンドリア膜を脱分極させることができ、カルシウムとともに MPTP の開口を引き起こし [205]、ホスホリパーゼ C を活性化し、その後の膜構造の変化を引き起こす可能性がある [198]。
4.2.3. ROS の供給源としてのモノアミンオキシダーゼ
モノアミンオキシダーゼ (MAO A および B) は、セロトニン、エピネフリン、ドーパミンなどのアミン神経伝達物質を異化する OMM に存在するフラボ酵素です [206]。
MAO-A はニューロンで発現されますが、MAO A および B はグリア細胞で見られます [198]。彼らはFADを使用してモノアミンを分解し、その過程でアルデヒドが生成されますが、FAD-FADH2サイクルからH2O2が生じます[198]。
4.2.4.ペルオキシソームと ROS 生成
H2O2 の生成につながるペルオキシソームの主要な代謝プロセスは遊離脂肪酸の酸化ですが [60]、キサンチンオキシダーゼ、D-アスパラギン酸オキシダーゼ、アシル CoA オキシダーゼ、D-アミノ酸オキシダーゼ、尿酸オキシダーゼ、L などの他のいくつかのペルオキシソーム酵素も作用します。 - -ヒドロキシオキシダーゼは、スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素、ヒドロキシルラジカルなどのさまざまな ROS を生成できます [207]。
4.2.5. ROS の外因性ソース
内因性 ROS の複数の発生源に加えて、外因性 ROS も酸化ストレスを増大させる可能性があります。最も一般的な原因は、水と大気汚染、紫外線曝露、アルコールとタバコの煙、殺虫剤、工業用溶剤、不健康な食事（燻製肉、高脂肪食）、重金属または遷移金属（Fe、Cr、Co、Cu）への曝露です。 、Hg、Pb、As）、およびドキソルビシン、ブレオマイシン、メトロニダゾール、さらにはパラセタモールなどの特定の薬物も含まれます[60]。
4.3. ROSのターゲット
反応性の高いフリーラジカルは、タンパク質、脂質、核酸に損傷を与えます[152]。
4.3.1.タンパク質とROS
タンパク質は、スーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシル、ヒドロペルオキシル、またはアルコキシルラジカルなどのラジカル、および非ラジカル種または一重項酸素によって酸化される可能性があります[208]。
リジン、アルギニン、プロリン、スレオニンなどのアミノ酸が酸化されると、酸化ストレスのマーカーとして使用されるカルボニル誘導体が生成されます[209]。メチオニンとシステインは硫黄含有アミノ酸として非常に酸化されやすく、ジスルフィドやメチオニンスルホキシドを生成します[210]。
タンパク質の酸化は、タンパク質間の架橋、機能の変化、酵素活性の喪失、受容体および輸送タンパク質の機能的修飾を引き起こします[211]。
さらに、過酸化水素とヒドロキシルラジカルは星状細胞によるグルタミン酸の取り込みを阻害し、興奮毒性を増強します[212]。結果として、これらの分離されたタンパク質は、オートファジー-リソソーム経路またはユビキチン-プロテアソーム系のいずれかによって除去されなければならない[213,214]。
ユビキチン化されたミスフォールドタンパク質および短命シグナル伝達分子の主な分解経路であるユビキチン-プロテアソームシステム(UPS)には、19Sサブユニットと触媒活性のある20Sコアが含まれています[215]。シャペロンタンパク質を備えた制御キャップは標的タンパク質を展開し、ATP 依存プロセスでユビキチンタグを除去します。その後、標的タンパク質は触媒コアに供給され、プロテアソーム酵素によって分解されます。
深刻なストレス下では、UPS が圧倒され、オートファジー - リソソーム経路が増加したタンパク質損傷を補います [107]。p62、NDP52、または NBR1 などの一連のオートファジー受容体はユビキチン部分を認識し、タグ付けされたタンパク質をオートファゴソームに結合することによって標的とします。 Atg8/LC3 [216,217] まで。
FOXO3 (フォークヘッドボックス O3) は酸化ストレスによって活性化される転写因子であり、プロテアソームおよびオートファジータンパク質の分解に関与する遺伝子の転写を調節します[218]。さらに、Parkin、ユビキチンリガーゼ、および CHIP (Hsc70- 相互作用タンパク質の C 末端) は、タンパク質のプロテアソームとオートファゴソームの両方の分解に寄与します [107,219]。
BAG (Bcl-2 関連導入遺伝子) 1 とコシャペロンタンパク質である BAG3 の間の相対レベルは、細胞タンパク質分解経路をプロテアソームまたはファゴソーム方向に導きます [220]。
4.3.2.脂質とROS
フリーラジカルまたは非ラジカル酸化種は脂質の CC 二重結合を攻撃するため、多価不飽和脂肪酸は酸化攻撃に対して非常に脆弱です [221]。
初期段階では、フリーラジカルが脂肪酸のメチレン基と相互作用し、水素原子を解離させることによって脂質ラジカルを生成します[222]。さらに、脂質ラジカルは分子 O2 と反応してペルオキシルラジカル (ROO・) [223] を形成し、プロセスを増幅する一連の自己持続反応を開始します。
これにより、環状過酸化物とヒドロペルオキシドが生成され、これらはさらにアルデヒドに分解され、最終生成物はマロンジアルデヒド (MDA)、ヒドロキシノネナール (HNE)、およびアクロレインになります [224]。
このプロセスは、脂質ラジカルと過酸化脂質の相互作用によって非反応性の安定種が生成されるか[221]、または内因性または外因性の抗酸化物質（ビタミンCおよびE）の介入によって終了します[222,225]。
低濃度では、4-HNE はシグナル伝達分子として作用し、翻訳後タンパク質修飾を誘導することで遺伝子発現を調節することにより、重要な恒常性維持の役割を果たします。
最も一般的なターゲットはチオール残基です [225]。 Keap1 のシステインチオールと相互作用することにより、4-HNE は Nrf2 の放出を引き起こし、Nrf2 は核に移行した後、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、NADPH 依存性キノン レダクターゼ、ヘム オキシゲナーゼなどの ARE 遺伝子の発現を活性化します{ {7}} [226]。 4-HNE のもう 1 つの標的は、炎症誘発性サイトカインの転写因子である NF-κB であり、通常は IκB (阻害剤カッパ B) に結合することで静止状態を維持します。
細胞ストレス下では、IκBキナーゼはIκBをリン酸化し、抗アポトーシスBcl-2タンパク質やインターロイキン-6（IL-6）などの炎症性サイトカインの転写を媒介する転写因子であるNF-κBの放出を促進します。 。
4-HNE は IκB キナーゼを阻害し、IκB リン酸化と NF-κB 核移行を防止します [227]。しかし、膜脂質の過酸化の結果として、膜の透過性が変化し、その剛性が増加し、完全性を失うことさえあります [228] 。
さらに、脂質過酸化生成物は複雑なシグナル伝達経路に関与しています。 4-HNE の細胞内蓄積は、内因性経路と外因性経路の両方を通じてアポトーシスを引き起こす可能性があります [225]。 4-HNE は p53 の発現を増加させ、続いて p21、JNK、Bax、およびカスパーゼ 3 を活性化して [229]、カスパーゼ媒介アポトーシスを引き起こします。
さらに、4-HNE は、死関連タンパク質 Daxx の Fas 細胞内表面への結合を開始し [230]、それによって下流のシグナル伝達タンパク質 ASK1 および JNK を介してアポトーシスの外因性経路の調節に関与します [225]。
さらに、高レベルのHNEは、ヒストン修飾と核移行の促進に関与するJNKとの結合体を形成する可能性があり[231]、SPKK1（ストレス活性化プロテインキナーゼキナーゼ-1）の活性化を通じてJNKを活性化する可能性がある[232]。同様に、HNE は、MEK1/2 および p38MAPK (マイトジェン活性化プロテインキナーゼ) の活性化を介して ERK を活性化できます [233,234]。
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