西ナイルウイルス感染症の病因におけるインターロイキン、ケモカイン、および腫瘍壊死因子スーパーファミリーリガンド
Sep 08, 2023
抽象的な: 西ナイルウイルス (WNV) は蚊が媒介する病原体で、感染しやすい宿主では脳炎や死に至る可能性があります。 サイトカインは、WNV 感染に応じた炎症と免疫において重要な役割を果たします。 マウスモデルは、一部のサイトカインが急性 WNV 感染に対する防御を提供し、ウイルス除去を支援する一方で、他のサイトカインが WNV 神経病因および免疫介在性組織損傷において多面的な役割を果たしているという証拠を提供しています。 この記事は、WNV 感染症のヒトおよび実験動物モデルにおけるサイトカイン発現パターンの最新のレビューを提供することを目的としています。 ここでは、WNV 感染と病因に関連するインターロイキン、ケモカイン、および腫瘍壊死因子スーパーファミリーのリガンドについて概説し、ウイルス除去中または除去後の中枢神経系の保護と病理の両方を媒介する際にそれらが果たす複雑な役割について説明します。 WNV 神経浸潤性感染におけるこれらのサイトカインの役割を理解することで、これらの免疫分子を調節して神経炎症を軽減し、患者の転帰を改善することを目的とした治療選択肢を開発できます。
キーワード: 西ナイルウイルス。 サイトカイン; インターロイキン; ケモカイン; 腫瘍壊死因子スーパーファミリーリガンド; 感染モデル
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1. はじめに
西ナイルウイルス (WNV) は、日本脳炎血清複合体、フラビウイルス科、フラビウイルス属に属するプラスセンスの一本鎖 RNA ウイルスです [1]。 その生活環には主に鳥と蚊が関与しますが、人間、馬、その他の脊椎動物は偶発宿主と考えられています[2]。 WNV ゲノムは単一のポリペプチドに翻訳され、翻訳時および翻訳後に 10 個のタンパク質に処理されます。 ウイルス複製サイクル、宿主の自然免疫の回避、および WNV の発症に関与する 7 つの非構造タンパク質 (NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、2K、NS4B、および NS5) [3]。 もう 1 つのペプチド 2K は、細胞質膜の再構成と NS4A タンパク質のゴルジ輸送に役割を果たします [4]。 WNV に対する感受性は宿主間で大きく異なります [5]。 ヒトにおける WNV 感染の大部分は無症候性または軽度であり、頭痛、脱力感、および/または発熱を伴います [6]。 しかし、WNV 感染患者のごく一部 (1% 未満 [7]) は髄膜炎、脳炎、急性弛緩性麻痺などの神経浸潤性疾患を発症し、症例の 10 ～ 30% が死亡します [8,9]。 。 衰弱、疲労、筋肉痛、記憶力または難聴、うつ病、運動機能障害などの長期の身体的および神経認知的後遺症も、臨床疾患を発症した患者の 30 ～ 60% で発生する可能性があります [9-11]。 現在、米国国民にとって最優先の人獣共通感染症とみなされているが[12]、支持療法以外の標準治療ガイドラインはなく、WNV神経浸潤性疾患の治療または予防に利用できるFDA承認の薬剤やワクチンも存在しない。それぞれ[8]。 WNV の病因は 3 つの段階によって特徴付けられます: (1) 皮膚感染の初期段階、感染した蚊による刺咬後の局所流入リンパ節への広がり、(2) 末梢臓器へのウイルスの播種、および (3) 中枢神経への浸潤神経系 (CNS) [13]。 WNV の侵入と戦うために、哺乳類宿主は 3 つの防御線を動員します。初期段階では皮膚と自然免疫、その後の段階では適応 (液性および細胞) 免疫が続きます [13,14]。 サイトカインは、多くの免疫および非免疫哺乳動物細胞によって発現されるシグナル伝達タンパク質です (図 1)。 それらの誘導と制御は、感染の初期段階での WNV 複製と密接に関連しています [15-20]。 それらは WNV に対する 3 つの防御線すべてに関与していますが、脳内の免疫介在性組織損傷にも寄与します。 これらのサイトカインの中でも、インターロイキン (IL)、ケモカイン、および腫瘍壊死因子スーパーファミリー (TNFSF) リガンドは、DNA マイクロアレイまたは RNA シーケンスを使用した WNV 感染細胞および組織のトランスクリプトーム プロファイリングによって証明されているように、WNV に対する免疫に主要な役割を果たしています [21]。 いくつかのレビューは、一般的なフラビウイルス感染症 [22-24] およびデングウイルス [25,26] やジカウイルス [27] などの特定のフラビウイルス疾患におけるそれらの役割に光を当てています。 密接に関連したフラビウイルスは、宿主内で異なる免疫調節プロファイルを誘発し[28-30]、抗ウイルス経路に異なって拮抗する[31]。 しかし、WNV の病因は、他の向神経性ウイルスと比較して独特の側面を持っているようであり [28,32]、これについてはこの総説全体で説明します。 したがって、WNV 感染という特定の状況におけるサイトカインの役割に取り組むことが重要です。
図 1. 西ナイルウイルスの細胞標的と哺乳類における対応するサイトカイン応答。 イラストは Biorender.com で作成されました。 略語: BAFF: B 細胞活性化因子。 FasL: Fasリガンド; TNF- : 腫瘍壊死因子 - 、TRAIL: TNF 関連アポトーシス誘導リガンド。
サイトカインによって駆動される宿主免疫応答が、WNV の発症と疾患の結果において極めて重要な役割を果たしているという証拠が増えています。 まず、臨床データは、性別 [33]、健康状態 [34]、およびこれらの免疫コード遺伝子におけるヒト多型 [35-37] に応じた多様なサイトカイン プロファイルが、感染のさまざまな転帰と相関していることを裏付けており、したがって、サイトカインの使用を促進しています。臨床現場における WNV 疾患の重症度を予測するための関連バイオマーカーの解析 [33]。 第二に、マウスモデルにおいてサイトカインをアゴニストとして使用するか、薬学的手段または遺伝的手段によってサイトカインの効果を遮断することにより、WNV関連疾患の表現型を完全に変化させる能力が実証された[16、38-49]。 したがって、WNV の病因におけるサイトカインの関与に関する理解の向上は、診断と予後の最適化に役立つだけでなく、WNV 誘発性神経疾患を治療するための免疫調節戦略に関する研究の指針となる可能性があります。 この総説では、WNV 感染に関与する IL、ケモカイン、および TNFSF リガンドを再現するために、in vitro および in vivo の WNV 感染モデルを使用して過去 20 年間に実施された臨床研究および実験から得られた知見を要約し、WNV 感染に関連する既知のリガンドを示します。 WNV の病因を解明し、治療標的としての適切性を明らかにするためにさらなる研究が必要な候補を特定します。
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2. WNV 感染症におけるインターロイキン (IL)
IL は、抗ウイルス反応中の細胞の増殖、分化、活性化を調節するタンパク質です [50]。 WNV は、哺乳動物宿主において少なくとも 22 個の IL の放出を誘導します (表 S1)。 現在までに、IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A、IL-22、IL{{ 9}} は直接調査されているが (表 1)、WNV 感染に対する免疫応答に関与する残りの IL についてはほとんど情報が得られていない。 表 1. 西ナイルウイルス (WNV) 感染後に誘発されるインターロイキン、ケモカイン、ケモカイン受容体、腫瘍壊死因子リガンドの概要。WNV の病因は in vivo マウスモデルで研究されています。
2.1. インターロイキン-1ファミリー
現在、11のサイトカインがIL-1ファミリーのメンバーと考えられています：IL-1、IL-1、IL-1受容体アンタゴニスト[IL-1ra]、イル-18、イル-33、イル-36、イル-36、イル-36、イル-36ラ、イル-37、そしてIL-38 [113,114]。 その中で、IL-1 [19,76,87,115]、IL-1 [10,16,51–53,80,94,116]、IL-1ra [16,29,77] ]、IL-18 [117]、および IL-33 [118] は、WNV 感染に応答して放出されることが知られています。
IL-1 は非常に強力な炎症性サイトカインであり、in vitro および in vivo の両方で、末梢および CNS での WNV 感染に反応して誘発されます (表 S1)。 WNV感染におけるIL-1の役割は、主にIL{3}}R1を欠損し、IL-1、IL-1、またはIL{に応答できないマウスモデルを通じて研究されています。 {7}}ラ[16,54,66,115]。 IL-1R1 シグナル伝達は、WNV 疾患と死亡に対するマウスの防御を与えました [16]。 初期の WNV 脳炎では、IL-1R1 がニューロン内のウイルス複製とそれに続くアポトーシスを制御した [16,115]。 さらに、IL-1 は、CNS における白血球浸潤および T 細胞応答を制御し [54,66,115]、TNF- や IL-6 などの炎症誘発性サイトカインを下方制御することで炎症を抑制した [16]。 CCL2 や CCL5 などのケモカイン [16、51、54]。 野生型 C57BL/6 マウスへの WNV の頭蓋内注射は、脳内のウイルス複製に対する IL-1 の直接的な効果に関する逆説的な結果をもたらしました。 一部の研究ではIL-1はCNS内のウイルス複製に直接影響を与えなかった[51,53,115]が、別の研究ではIL-1がCNS固有のウイルス制限を媒介することが判明した[16]。 同じ感染モデルを使用したにもかかわらず、これらの研究間の差異は、マウスの感染に使用されたウイルス株の違いによって部分的に説明される可能性があります。 WNV感染時の炎症促進性IL-1および抗炎症性IL-1raサイトカインの発現パターンと役割はまだ明らかではありません。 ヒト血清では、IL-1ra 発現は、WNV 感染した発症前および無症候性のドナーにおいて変動していた [29] が、急性 WNV 感染中に上方制御された [16,34]。 WNV 自然感染中の IL-1 調節を報告したヒト研究はまだありませんが、WNV 感染中の IL-1 調節は実験モデルを使用した研究によって異なります (表 S1)。 IL-1 は、初期、急性、重度の WNV 病因の重要な役割を担っています。 実際、IL-1 は、マウスモデルで感染した蚊に刺された後に検出される最も初期のサイトカインの 1 つです [22,62,119]。 さらに、このサイトカイン媒介性の表皮樹状細胞(DC)およびランゲルハンス細胞は、表皮から局所流入リンパ節へ遊走する[22、62、119]。 マウスの脳では、IL-1は急性期に主に浸潤/常在マクロファージによって分泌され[54,63]、さらに後期の回復期には主にアストロサイトによって分泌された[63]。 現在の証拠は、IL-1がWNV誘発性疾患中に二重の役割を果たし、急性期には保護的役割を果たし、長期的には神経学的後遺症を引き起こすことを示しています。 マウスは、IL{70}} シグナル伝達と、カスパーゼ-1-依存性のインフラマソーム内活性化および IL{76} を誘導する C 末端カスパーゼリクルートドメイン (ASC) を含むアポトーシス関連斑点状タンパク質の両方が欠損しています。 ｝の産生は、特にCNSにおいてWNVウイルス力価と疾患の重症度を増加させることが判明した[16,51]。 さらに、無症候性または重度の WNV 感染歴のあるヒトでは、末梢血単核細胞およびマクロファージにおける IL{79}} 誘導の減少が重篤な疾患の特徴であった [94]。 定期的な血液スクリーニング後に WNV RNA 陽性反応を示した献血者では、最初の献血後 6 か月間、血漿中で IL-1 が上方制御され、WNV RNA 負荷と逆相関しました [16]。 マウスでは、このような持続的なIL-1過剰発現は、WNV脳炎の回復期間後のアストロサイトにおけるNOD様受容体ピリン含有タンパク質3（NLRP3）インフラマソーム切断によって特異的に誘導される[16、22、63、119]。その結果、空間学習とシナプス回復の欠陥が生じた[53,63]。 したがって、脳内の不適切なNLRP3インフラマソーム活性化とIL-1分泌は、現在、WNV感染後の長期神経学的後遺症の発症メカニズムとして考えられている[120]。 IL-18 は、インフラマソームの活性化後に生成される炎症促進性サイトカインでもあります [121,122]。 ヒト初代単球由来 DC または形質転換ヒト神経芽腫細胞株 (SK-N-SH、ATCC HTB-11™) の WNV 感染は、IL-18 産生を増加させませんでした [52,117]。 しかし、IL-18は、WNV感染マウスの脾臓および肺組織で上方制御されていた[76]。 IL-18 は DENV の免疫病原性をさらに高めることが示唆されています [123]が、WNV 感染中にこれをテストする研究はまだ行われていません。 IL-1 ファミリーの別のメンバーである IL-33 は、WNV 感染マウスの脾臓マクロファージで上方制御されていました [118]。 ST2受容体を介したIL-33シグナル伝達は、炎症誘発性および抗炎症性反応を引き起こす可能性がある[124,125]。 一般に、ウイルス感染症では、IL-33 は CD8+ T 細胞応答を増強し [126]、CNS での iNOS 発現を下方制御することでウイルス性脳炎を軽減することによる防御剤と考えられています [127]。
したがって、この理解に基づいて、WNV 感染中にこのサイトカインの活性または産生を促進することは、治療上の利点をもたらす可能性があります。 WNV 感染に関連したこのサイトカインの機能を調査するには、さらなる研究が必要です。
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2.2. インターロイキン 6 ファミリー
IL-6 は、免疫応答、造血、骨代謝、胚発生などの多くの生物学的プロセスに関与する多面発現性サイトカインです [128]。 これはウイルス感染中の最も重要なサイトカインの 1 つであり [129]、さまざまな実験モデルを使用した研究では、WNV 感染中の IL-6 の変化が説明されています (表 S1)。 WNV感染後のヒトサイトカインの研究は、IL-6の重要な役割を強く示唆しています。 ヒトの急性感染は、WNV 発熱および WNV 神経浸潤性疾患患者の CSF [130] および血清 [130,131] において IL-6 の高合成を誘導する可能性があります。 さらに、別の研究では、血清中のIL-6レベルは、IgM血清変換の前後で、非感染者と比較して健康なウイルス血症者の方が低かった[124]。 IL-6 の長期発現は、症候性 WNV 感染後に重度の長期疲労を経験する個人の血清で報告されています [132]。 しかし、ヒトにおけるIL-6レベルとWNV関連疾患の重症度の間の因果関係を裏付ける研究はまだ行われていない。 単一の in vivo 研究では、WNV 感染における IL-6 の関与を調査し [67]、WNV に感染した場合、IL-6- 欠損マウスは野生型マウスと同様の死亡率を示したと報告されています [67] 。 これがWNV感染におけるこのサイトカインの役割が小さいためなのか、それともこの研究で使用された特定の実験条件によるのかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。
2.3. インターロイキン 17 ファミリー
現在、6 つの炎症性サイトカインが IL-17 ファミリー、すなわち IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL{) を代表しています。 {6}}E、および IL-17F [133]。 これらの中で、炎症誘発性サイトカインである IL-17A は、WNV 感染後に in vitro [43] および in vivo [43,76,85] で上方制御されます (表 S1)。 ヒトでは、症状がない場合、非感染献血者のレベルと比較した場合、WNV感染者ではIL-17レベルの上昇が見られました[29]。 それどころか、発熱性疾患患者と神経浸潤性疾患患者の両方では、非常に低い血清 IL{20}A レベルと、CSF における IL{21}A 発現の完全な欠如が見られました [130]。 感染後症状が持続する血清学的に確認された4人のWNV患者では、IL-17の増加は検出できなかった[125]。 これらの所見は、IL-17A発現とWNVヒト感染の好ましい転帰との関連性を示唆しており、マウスを用いた1件のin vivo研究によって裏付けられており、そこではIL-17Aが誘導することによってWNVクリアランスを促進することが判明した細胞傷害性メディエーター遺伝子の発現と CD8+ T 細胞の細胞傷害性の促進 [43]。
2.4. インターロイキン 12 ファミリー
IL-12 ファミリーには、IL-12、IL-23、IL-27、IL-35 [134] の 4 つのメンバーが含まれており、その中には IL{{6 }} および IL-23 は、WNV 感染後に生体内で上方制御されます (表 S1)。 IL-12は、生理活性IL-12p70と結合すると形成される、共有結合した2つのサブユニット、p40およびp35で構成されています[134]。 IL-23 は 2 つのサブユニット p19 と p40 も含み、後者は IL-12 と共有されます [134]。 現在のところ、WNV感染後のIL-23の変化を強調したヒト研究はありませんが、IL-12は発症前および無症候性のWNV感染献血者では高度に発現しており[29]、症候性のWNV感染者では変化していないことが報告されています。感染初期の献血者[34]。 WNV感染者におけるサイトカイン分析により、IL-12p70が感染後数ヶ月[132]、さらには数年[135]の間、血清中で過剰発現する可能性があることが確認された。 IL-12 (p35) IL-23 (p19) または共有の p40 サブユニットの個々のサブユニットを欠損したマウスを使用して、各サイトカインの具体的な役割を決定しました。 IL-12p40またはIL-23p19は欠損しているが、IL-12p35は欠損している動物は、脳への白血球ホーミングが減少し、死亡率が増加しており、ILの重要性が裏付けられている-23感染の急性期における防御免疫細胞の浸潤とホーミングに関与している[82]。
WNV 感染からの回復期におけるこれらのサイトカインの関与を解明するには、さらなる研究が必要です。
2.5. インターロイキン 10 ファミリー
IL-10 ファミリーのサイトカインには、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL{{6 }}、IL-28、IL-29 [114]、そのうち IL-10 と IL-22 の発現は WNV 感染モデルで上方制御されています（表 S1）。 IL-10 レベルの上昇が、WNV と診断された急性ウイルス血症 [124]、無症候性献血者の血漿で検出されました [29]。 しかし、WNV 発熱および WNV 神経浸潤性疾患患者の血清 [130,131] および CSF [130] サンプル中の IL-10 には有意差は見られませんでした [130]。 IL-10シグナル伝達の遺伝的または薬理学的遮断は、マウスにおけるWNV致死攻撃後の生存率を高めるのに役立ち[79]、追加の研究では、急性WNV感染におけるIL-10の病原性の役割が裏付けられている。 第一に、複数回のネッタイシマカによる咬傷によって送達された唾液タンパク質に対する以前の感作は、疾患の悪化に関連するIL-10発現の増加をもたらした[136]。 第二に、ハムスター由来のWNV株に感染したマウスでは、IL-10産生の減少は、WNV NY99-感染マウスと比較して脾臓におけるウイルス残留頻度の低下と相関していた[78]。 IL-22を調査した唯一の研究では、末梢での影響は最小限であることが記載されていますが、IL-22が欠損したマウスは致死性のWNV感染に対してより耐性があり、IL-22はウイルスの早期侵入を促進しました-血液脳関門（BBB）での走化性（主にCxcr2シグナル伝達を介して）を調節することにより好中球をCNSに運ぶ[42]。
3. WNV感染におけるケモカイン
ケモカインは、Gタンパク質共役受容体に結合して恒常性および炎症中の細胞運動を指示する走化性サイトカインである[114]。 これらのタンパク質は、保存された N 末端システイン残基の数と位置に基づいて、C ケモカイン、CC ケモカイン、CXC ケモカイン、および CX3C ケモカインの 4 つのサブファミリーに分類されます [114]。 哺乳動物モデルでは、WNV 感染に応答してケモカインとその受容体の発現の変化が観察されています (表 S2)。 WNV 感染モデルにおける Ccr2、Ccr5、Ccr7、Cxcr2、Cxcr3、Cxcr4、Cx3cr1 などのケモカイン受容体に焦点を当てた研究は、時間および臓器特異的な方法でケモカインの重要性を定義するのに役立ちました (表 1)。 しかし、これらの受容体のそれぞれはいくつかのケモカインに結合する可能性があり、CCL2、CCL7、CXCL10 など、WNV 感染におけるケモカインの関与に関する報告はこれまでにほとんどありません (表 1)。 したがって、WNV 感染時の個々のケモカインの正確な重要性については、さらなる研究が必要です。
3.1. CCケモカイン
3.1.1. CCL2、CCL7、CCL12 (Ccr2 アゴニスト)
Ccr2 とそのリガンドは、炎症条件下での単球動員において重要な役割を果たしており [137]、実験的な WNV 感染後に誘導される可能性があります (表 S2)。 Ccr2 アゴニスト CCL2 は、ヒト WNV 感染中に高度に発現されます。 CCL2 遺伝子発現は、WNV 脳脊髄炎で死亡した患者の脳組織で上方制御されています [56]。 したがって、WNV感染患者の血清ではCCL2産生が大幅に上昇し[124]、ポストIgM期では男性献血者のCCL2レベルが女性献血者よりも高かった[33]。 さらに、IgM 血清変換後の CCL2 の上昇は、WNV 感染後の症状転帰の改善と関連していました [33,34]。 WNV感染中、Ccr2の活性化はCCL2とCCL7に依存する単球増加症を誘導したが、CCL12には依存せず、主に血中単球レベルを調節することによってマウスを致死攻撃から保護した[44]。 CCL2-は、WNV感染マウスの初期段階で、感染した真皮および流入リンパ節への単球の遊走、ならびに血液から骨髄への戻りおよびDCへの分化を媒介した[89]。 CCL2は脳内の炎症性単球の蓄積も媒介し、ミクログリアへの分化は生存率を低下させるため、WNV脳炎において病原性の役割を果たしている[90]。 しかし、マウスモデルを用いた別の研究では、CCL2は単球の動員に部分的にのみ関与しており、致死攻撃後の生存において極めて重要な役割を果たしていなかった[45]。 対照的に、CCL7欠損は脳内のウイルス量の増加、死亡率の増加、CNSへの好中球とCD8+ T細胞の遊走の遅延をもたらした[45]。 CCL7は、IgM後段階で良好な転帰を示したヒトと比較して、転帰が悪化したヒトでは有意に減少した[34]。 WNV の病因における CCL2 の役割は未解決のままですが、CCL7 には好ましい効果があり、WNV 感染の転帰を改善すると考えられています。
3.1.2. CCL3、CCL4、および CCL5 (Ccr5 アゴニスト)
CCR5 とそのケモカインリガンドとの相互作用は、白血球の走化性活性を媒介し、造血と免疫応答に関与しています [138]。 ケモカイン受容体 Ccr5 に結合する CCL3、4、および 5 ケモカインは、感染の初期および後期ではヒト血清では検出できませんでしたが [34,124]、実験的 WNV 感染後のマウスの CNS では強く誘導されました (表 S2)。 ヒトでは、Ccr5欠損はWNV感染の素因ではなかったが、一度感染すると、Ccr5機能が欠損または遮断されている場合、患者は特に初期および後期の臨床症状を呈しやすい可能性がある[35、36、139]。 これらの発見と一致して、マウスを用いた研究では、末梢における細胞性免疫にはCcr5が必要ではなかったが、Ccr5欠損によりWNV皮下感染後の症候性疾患と死亡率が増加したことが記載されている[32,93]。 WNV 感染 Ccr5-/- マウスは、抗ウイルス単核細胞を WNV 感染脳に特異的に動員する能力が大幅に低下し、BBB 透過性が増加し、Ccr5 リガンドレベルが上昇しました [32,93]。 Ccr5 リガンドの WNV 病因への寄与に対処するために適用された in vivo モデルがないため、Ccr5 リガンドの個々の役割は不明のままです。 ある in vitro 研究では、内皮細胞と星状細胞の両方を含む BBB モデルにおいて、WNV 感染に応答した CCL5 の誘導は内皮層を越える白血球遊出を促進するには十分ではなかったと報告されている [140]。
3.1.3. CCL19 および CCL21 (Ccr7 アゴニスト)
Ccr7 とその同族リガンド間の相互作用は、炎症反応および T 細胞反応の誘導に関与しています [141]。 マウスモデルにおける WNV 感染は、Ccr7 とリガンド CCL19 および CCL21 が遺伝子レベルで上方制御され [64,76,110]、WNV に対する宿主耐性に寄与する可能性があることを裏付けています。 ケモカイン受容体 Ccr7 は、マウスにおける WNV 致死攻撃後の生存に必須であった [46]。 さらに、Ccr7は骨髄細胞のリンパ節への浸潤に必要であり、脳への侵入を制限し、ウイルスの排除を助け、過剰なサイトカイン産生による病理学的影響を減少させた[46]。
3.2. CXCケモカイン
3.2.1. CXCL1-3、CXCL6-8 (Cxcr2 アゴニスト)
Cxcr2 は、血液中の WNV のキャリアとして示唆されている好中球の輸送の媒介において非重複的な役割を果たしています [49]。 Cxcr2欠損マウスの死亡率は野生型マウスと同様であったが、死亡までの時間が遅れた[49]。 Cxcr2 は、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、および CXCL8 [114] に結合し、これらはすべて WNV 感染によって調節されます (表 S2)。 CXCL8は、WNVに感染したヒト初代培養物[88]および細胞株[18、52、57、75、88、98]、ならびに実験的に感染させたアカゲザル(Macaca mulatta)の脳および脊髄サンプル[77]において上方制御される。 CXCL8 の産生とアップレギュレーションに関連する遺伝子は、ニュージーランドシロウサギ (Oryctolagus cuniculus) で誘導されました [68]。 CXCL8 は、WNV 感染者でも高レベルで検出されます [131,135]。 さらに、感染の初期段階でより重篤な症状を示した患者は、WNV陰性対照と比較した場合、血清中のCXCL8発現が有意に高かった[34]。 これらの発見は、ヒトにおける自然感染症の発症におけるこのサイトカインの重要な役割を示唆しています。 しかし、これまでのところ、この観察を調査した生体内研究はありません。 これは、WNV の病因を研究するために現在最も広く使用されている動物モデルであるマウスに真の CXCL8 ホモログが存在しないことによって説明できます [142]。
この問題を回避するには、ウサギ [70,143-146] や非ヒト霊長類 [77,147] など、オーソログ CXCL8 遺伝子を持つ代替 WNV 感染モデルを使用することが必要です。
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3.2.2. CXCL9 および CXCL10 (Cxcr3 リガンド)
Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>症候性 WNV 感染後 6 か月) [132]。 したがって、CXCL10 が防御免疫応答の駆動から有害な免疫応答への移行には、治療標的の可能性としてさらなる研究が必要です。
3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 リガンド)
Cxcr4 は最も広く発現されているケモカイン受容体であり、細胞遊走、造血、細胞ホーミングに関与しています [148]。 Cxcr4 およびその標準リガンド CXCL12 の発現の変化は、実験的 WNV 感染後に誘発される可能性がありますが (表 S2)、WNV 感染患者における発現パターンはまだ不明です。 実験的感染から得られた現在の証拠は、CXCL12がWNVの神経脊髄病形成に有利であることを示唆しています。 CNS微小血管系でIL-1によって媒介されるCXCL12発現[54]は、BBBでのT細胞の侵入を制限し、ウイルス特異的CD8+ T細胞がCNS実質内でWNVを除去するのを妨げた。その結果、マウスの感染モデルでは死亡率が上昇する[100]。
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3.3. CX3C ケモカイン
ケモカイン CX3CL1 とその受容体 CX3CR1 は、炎症誘発性または抗炎症性反応を発揮する可能性があります [149]。 それらのコード遺伝子は、B6129PF2 および C57BL6/J マウス [32] およびアカゲザル [77] における WNV 感染後に in vivo で上方制御されました (表 S2)。 マウスモデルでの研究では、それらが WNV 感染に対する生存を助ける役割を持つことを裏付けるものではなかった [32]。
4. 腫瘍壊死因子スーパーファミリーリガンド
TNFSF リガンドとその同族受容体間の相互作用は、免疫細胞の生存、増殖、分化、および機能を制御します [111]。 TNFSF リガンドのうち、TNF- [72,99,103-105]、Fas リガンド (FasL) [39,76,110]、TNF 関連アポトーシス誘導リガンド (TRAIL) [69,109,110]、CD40L [85,111]、B 細胞活性化因子(BAFF) [112]、TNF 関連の弱いアポトーシス誘導因子 (TWEAK) [85]、OX40L [117]、および腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー 14 (LIGHT) [76,150] は、WNV の発症に関与していると考えられています (表 S3)。
4.1. 腫瘍壊死因子
炎症促進性および抗炎症性の特性を持つサイトカインである TNF-β は [151]、ヒトにおける WNV 感染後に一貫性のない発現パターンを示します。 WNV 発熱および WNV 神経浸潤性疾患中のヒト血清分析では、TNF 発現に検出可能な変化は示されなかった [131]が、急性期 [124,130] およびおそらくウイルスが感染してから長期間が経過した後でも、WNV 感染患者における顕著な TNF 上方制御が報告されている研究者もいる。免疫系によって除去される[125]。 TNF-は、健康な人と比較して、WNV感染歴があり、その後慢性腎臓病を発症した人の方が有意に高かった[135]。 後者のヒトの報告によると、実験モデルを使用したほぼすべての研究で、WNV 感染中の TNF-β の増加が報告されています (表 S3)。 WNV 感染の病因における TNF- の重要性を調査した研究では、このサイトカインが末梢臓器における WNV 感染の制御において役割が限定的であり [38,104]、シグナル伝達カスケードと中枢神経系における WNV 制御への寄与についてはコンセンサスが得られていないことが示されている (表 S3) ）。 例えば、TLR3欠損がミクログリアにおけるWNV感染中のTNF-産生障害を引き起こすため、TNF-受容体1（TNF-R1）シグナル伝達はToll様受容体（TLR）-3の下流にあることが示唆されている[67]。同じ観察は骨髄由来 DC では起こらなかった [152]。 ある研究では、WNV攻撃後のTNF-R1欠損マウスの死亡率が野生型マウスよりも有意に高かった[104]が、同じモデルを使用した別の研究では反対の現象が観察された[67]。 前者の研究は、TNFとTNF-R1の相互作用が、急性感染時の脳への炎症細胞の移動を調節することによってWNV感染からマウスを保護することを示唆したが[104]、後者の研究は、TNFが初期のWNV神経浸潤の原因である可能性を示唆した。 BBB の透過性の増加 [67]。 唾液腺成分によるマウスの免疫化は、WNV感染後の早期のTNF産生をもたらし、これはCNS感染の遅延と一致し、偽免疫化マウスと比較してWNV脳力価が有意に低下した[153]。これは、WNV脳炎中の保護的役割を示唆している。 しかし、別の研究では、マウスにおける非神経浸潤性変異体と比較して神経浸潤性 WNV 変異体の病原性の増加を裏付ける高い TNF- レベルが報告されており [73]、TNF- は WNV 誘発性神経毒性に関与している [52]。 追加の調査が必要です
4.2. TRAILとFasL
TRAIL と FasL は、細胞表面死受容体を介してアポトーシスを活性化します [111]。 これらのサイトカインは、マウスを含む in vivo モデルを使用して遺伝子レベルで上方制御されます (表 S3)。 マウスモデルでは、TRAIL は疾患の解決に貢献します [38]が、FasL の役割は依然として解明されていません [28、39]。 マウスでは、TRAIL遺伝子欠損により致死的なWNV攻撃に対する感受性が高まり、CD8+ T細胞はニューロンからWNVを除去することが困難になった[38]。 WNV によって誘導されるニューロンにおける Fas の発現、IFN 欠損 C57BL/6 マウスを致死的な WNV 感染から保護するには機能的な FasL が必要であり、CD8+ T 細胞はニューロンにおける WNV 感染を制限するために FasL を利用した [39]。 しかし、FasまたはFasLのいずれかを欠損した同じマウスを使用した別の研究では、死亡率や脳内のウイルス量に違いは見られませんでした[28]。 これらの研究の一貫性のない結果は、ウイルス株の違い (WNV 3000.0259 株 [39] 対 WNV サラフェンド株 [28]) および動物の感染経路 (足蹠 [39] 対静脈経路 [28]) に起因する可能性があります。 。
4.3. CD40L
CD40L は、広範囲の体液性および細胞性免疫応答のモジュレーターであり [111]、マウス脳における WNV 感染によって調節されています [64]。 マウスでは、CD40-CD40L 相互作用は、致死的な WNV 攻撃からの保護、B 細胞による効率的な抗体産生、BBB を通過する T 細胞の遊走に必要でした [40]。 WNV 感染における CD40L の役割を示唆する証拠はありますが、さらなる研究が必要です。
4.4. バッフ
BAFFは末梢B細胞の生存と恒常性に必要であり、WNV攻撃後のマウス好中球とDCで上方制御される[112]。 BAFFシグナル伝達は、マウスの致死的なWNV感染に対する生存に不可欠であった[41]。 DC上でBAFF発現が欠如しているマウスではWNV特異的抗体応答が減少するため、好中球ではなくDCからのBAFFはWNVに対するB細胞体液性応答の維持または促進に役立った[112]。 さらに、BAFF受容体欠損マウスはWNV感染しやすいが、WNVに対する抗体を有する野生型マウスの免疫血清で処理すると持続的な防御免疫を発現することができた[41]。
カンサス植物の免疫システムを高める
5。結論
サイトカインの特性評価は、WNV による免疫応答の全体的な制御に関する我々の理解における大きな進歩を表しています。 IL-1、IL-23、IL-17A、CCL7、CXCL10、TRAIL、CD40L、BAFFのサイトカインシグナル伝達は、マウスの急性WNV感染を防御します。 IL-10 と IL-22 は WNV の病原性を助けます。 IL-6 と IL-12 は、感染中に明らかな影響を及ぼしませんでした。 そしてCCL2、TNF-α、FasLの役割は依然として解明されていない。 特定のサイトカインの正確な機能を決定することは困難な場合があり、このレビューから得られる最も重要なメッセージを強調しています。まず、細胞源、標的、免疫応答の段階、その他のサイトカインの有無などの生物学的状況です。サイトカインはその発現パターンと機能に影響を与えます。 ウイルス株や継代、実験室での調査手法、サンプル採取の時点など、研究ごとに異なる実験条件も、WNV感染時のサイトカインの役割に関する矛盾した、時には逆説的な結果を説明する可能性があります。 第二に、WNV 感染の結果はウイルスの除去だけでなく、サイトカインによって引き起こされる炎症反応の程度にも依存します。 ヒトや実験動物における WNV 感染は、IL-1、TNF-、IL-12p70、CXCL10、IL-6 などの炎症誘発性サイトカインが感染後に慢性的に上昇する可能性があるという証拠を提供します。 WNV がクリアされます。 これは、これらのサイトカインがいくつかの神経変性疾患における神経損傷に関連しているため、WNV神経浸潤性疾患に対する効果的な治療法には、急性期の悪化した炎症反応を治療し、長期的な神経学的後遺症を防ぐための抗炎症薬を含めるべきであることを示している[154]。 。 これらのサイトカインの制御が病気の経過をどのように改善できるかを理解するには、今後の研究が非常に重要です。 これは、前述のサイトカインに対する既存の薬剤や小分子を研究すること、およびこれらのサイトカイン経路を妨害する新しい治療法の開発によって達成できます。 最後に、このレビューは、これらのサイトカインが維持する生物学的重要性を考慮して、WNV 神経浸潤性疾患に対する免疫調節治療標的の同定に役立つ、これらのサイトカインに関する追加研究の必要性を強調しています。 たとえば、CXCL8の研究には代替感染モデルを開発する必要がありますが、ラットやマウスに真の相同体が存在しないために今日まで開発が妨げられています。 IL-15、CCL8、CCL11、CCL13、CCL20などの臨床ヒト研究から示された重要なサイトカインの役割を詳しく分析することを目的としたさらなる研究は、WNV感染の免疫病因へのそれらの寄与を理解するために正当化される。
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