腎移植試験における腎機能エンドポイント
Mar 19, 2022
ali.ma@wecistanche.com
A.イブラヒマ他
概要： 肝臓関数エンドポイントは、以下のランダム化比較試験（RCT）で一般的に使用されています。肝臓移植（KTx）。 この研究を実施して、進行中のRCTの割合を推定しました。肝臓関数提案されたサンプルサイズが適切な統計的検出力で糸球体濾過率（GFR）の有意差を検出するのに十分な大きさである、KTxのエンドポイント。RCTはキーワード「肝臓移植「国立衛生研究所のオンライン臨床試験登録から。含まれている試験では、移植後少なくとも1か月間、腎機能の少なくとも1つの測定値が追跡されました。最小値を検出するのに十分なサンプルサイズを持つ2アーム並行試験の割合を決定しました。アーム間のGFRの5、7.5、および10 mL /無差。50のRCTが選択基準を満たしました。試験の7％のみがサンプルサイズ562を超えていました。これは、グループ間の最小5mL/分の差を検出するために必要な数です。 1つ存在します（仮定：= 0。05;検出力= 80パーセント、フォローアップに10パーセントの損失、20 mL / minの一般的な標準偏差）。結果は、試験の36パーセントにわずかに増加しました。最小10mL/ minの差が考慮された場合、進行中の試験のごく一部のみが、従来のサンプルサイズ推定パラメーターを使用して腎機能のグループ間差を検出するのに十分な統計的検出力を持っています。このため、いくつかの潜在的に効果的な介入 最終的に患者に利益をもたらす可能性があるものは、将来の評価から放棄される可能性があります。
キーワード：糸球体濾過率、移植機能、肝臓移植、ランダム化比較試験、系統的レビュー
序章
肝臓移植（KTx）は、末期腎疾患に最適な治療法と考えられています。 移植は患者の生存を延長し（1）、健康関連の生活の質を改善し（2,3）、透析よりもかなり安価です（2）。 不運にも、肝臓移植同種移植腎症、再発性疾患、薬物毒性などの潜在的に修正可能な原因により、時期尚早に失われ続けています（4）。 同種移植片の生存をさらに改善するには、適切で意味のあるエンドポイントを備えた、適切に設計されたランダム化比較試験（RCT）によってサポートされる介入が必要です。
KTxの結果指標の選択は、継続的な議論の源です（5–10）。 理想的には、結果には患者と移植片の生存の決定的なエンドポイントが含まれるべきです。 ただし、これには追跡期間が長い多数の患者が必要であり、非常に非現実的で費用がかかります（8）。 その結果、患者と同種移植片の生存が、さまざまな代理エンドポイントに置き換えられる代わりに、主要な結果として使用されることはめったにありません。 代理エンドポイントに対する治療効果は、代理エンドポイントの変化が最終エンドポイントの変化を予測する限り、最終エンドポイントに対する予想される効果を示唆します（11）。 KTxで一般的に使用されているが検証されていない代理エンドポイントの例は、生検で証明された急性拒絶反応、肝臓関数、およびタンパク尿（8,10,12–14）。 生検で証明された急性拒絶反応は、伝統的に、免疫抑制薬の連邦医薬品局（FDA）承認の主要な有効性エンドポイントとして機能してきました（15）が、この慣行は最近疑問視されています（9）。
以前の系統的レビューでは、KTx受信者を登録しているRCTの80％近くに肝臓関数エンドポイント（主に血清クレアチニン濃度[sCr]に基づく糸球体濾過率[GFR]の推定値）（14）。 これらのうち、ほぼ3分の1が肝臓関数主要エンドポイントとして（14）。 レビューの試験は、研究力の不十分な文書化とサンプルサイズの正当化を伴う設計の厳密さの一般的な欠如を示しました（14）。 さらに、サンプルサイズは一般に小さかったため、実際に存在する場合、治療グループ間の臨床的に重要な最小限の違いを検出するのに十分なパワーがあるかどうかという疑問が生じました。 したがって、この研究の目的は、有意差を検出するために動力を与えられた腎機能エンドポイントを持つ登録されたKTx試験の割合を推定することでした。
メソッド
検索戦略
RCTは、国立衛生研究所（NIH）のオンライン臨床試験レジストリ（clinicaltrials.gov）から、別々の検索で次の4つのキーワードを使用して取得されました。 腎臓移植と急性拒絶反応; 腎臓移植と移植片の失敗と腎臓移植と死。 検索は、検索時（2011年5月14日）にオープン/募集中の研究に限定されていました。
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研究の選択
2人の研究者（CAWとAI）が、適格となる可能性のある試験についてすべての検索結果を個別にレビューしました。 裁判の適格性に関する意見の不一致は、コンセンサスによって解決されました。 適格な研究は以下の基準を満たしていました。（1）参加者は腎臓移植レシピエントでした。 （2）参加者は18歳以上でした。 （3）研究には少なくとも1つありました肝臓関数プライマリまたはセカンダリエンドポイントとして測定します。 （4）肝臓関数エンドポイントは移植手術の少なくとも1か月後に測定され、（5）研究はRCTでした。
データの抽象化
データは、標準化された形式を使用して2人の研究者（CAWとAI）によって独立して抽象化されました。 データ抽象化の初期の違いは、コンセンサスによって解決されました。 次のデータが抽出されました：サンプルサイズ、腎移植機能のマーカー（SCr、時限尿クレアチニンクリアランス[uCrCl]、GFR推定式[eGFR]、血清シスタチンC、外因性マーカーを使用したGFR測定[mGFR]または詳細不明肝臓関数）。 GFRが推定された場合、特定の方程式が記録されました。 GFRが測定された場合、トレーサーと収集方法（尿または血漿）が記録されました。 すべてのエンドポイントは、プライマリまたはセカンダリ、および継続的、カテゴリ別、または未指定として分類されました。 各エンドポイントの移植後の時間も記録されました。 エンドポイントが動的な値の範囲（GFR値、測定および/または推定、血清クレアチニン値など）を表す場合、エンドポイントは連続的であると見なされました。 カテゴリカルエンドポイントには、エンドポイントが満たした、または満たさなかった個別のしきい値が含まれていました（たとえば、GFRは特定の増分で増加または減少しました）。
サンプルサイズの計算
大多数の試験は、グループ間で比較した継続的な結果を利用しました肝臓関数フォローアップの指定された時点で（例えば、移植後1-年のeGFR）。 これは、ほとんどの研究が単一の時間枠でGFRの結果を比較し、変化を比較する勾配ベースの分析を実行しなかった以前の系統的レビューと一致しています。肝臓関数時間の経過とともに（14）。 したがって、サンプルサイズの計算は、単一のフォローアップ時点でGFRのグループ間のさまざまな差異を検出するために実行された2サンプルのt検定に基づいていました。 これらの見積もりでは、= 0。0 5、b=0。2を設定し、追跡調査で10％の損失を想定しました。 文献からのデータに基づいて、フォローアップの特定の時点でのGFRの臨床的に重要なグループ間の最小差は、5.0、7.5、および10 mL / min（16〜18）に設定されました。 GFR結果の標準偏差（SD）は、公開されたデータ（5,19–23）に基づいて15、20、および25 mL/minに設定されました。 たとえば、1334人の腎移植レシピエントの長期有効性および安全性監視データベース（平均eGFR 56.8 mL / min / 1.73 m2）の6か月での腎疾患における食事療法の4変数修正方程式の分散は22.5m2（ 5）。 BENEFIT試験では、3つの試験群の1-年平均mGFRのSDは、30、27.7、および18.7 mL / min / 1.73 m2でした（23）。 ALERT試験では、18か月の平均mGFRのSDは、2つの試験群で20.5および19.4 mL / min / 1.73 m2でした（19）。 ELITE-Symphonyの研究では、平均1-年のeGFRおよびmGFRのSDは25.1〜28.5 mL / min / 1.73 m2の範囲でした（20）。 mL / min / 1.73
次に、グループ間の差異とSDの組み合わせごとに、継続的なGFR結果測定値と適切なサンプルサイズを持つ2つの研究アーム（n=44）を使用した試験の割合を計算しました。
結果
検索の結果、306件の研究が得られました（図1）。 50件の試験がすべての選択基準を満たしました。 除外の最も一般的な理由（n=240）は、試験が腎臓移植レシピエントに限定されていなかったことでした。
研究の特徴
50件の研究には9467人の患者が含まれていました（表1）。 平均（SD）研究のサンプルサイズは189（287）でしたが、中央値（25、75パーセンタイル）は119（40 254）でした。 の継続的な対策肝臓関数47（94％）の試験で説明され、2つ（4％）の試験でカテゴリのエンドポイントとして説明されました。 ある試験でのエンドポイントの説明は曖昧すぎて、継続的またはカテゴリー的としてラベル付けすることはできませんでした。 20（40パーセント）の試験には複数の試験が含まれていました肝臓関数終点。 移植後の測定時間は変動し、1ヶ月から5年の範囲でした。
プライマリエンドポイント
19件の試験（38％）には、少なくとも1つのマーカーがありました。肝臓関数主要エンドポイントとして（表2）。 これらのうちの2つは1つ以上を持っていました肝臓関数プライマリエンドポイント。最も一般的なエンドポイントは、SCrベースのeGFR（n=8）、続いてmGFR（n=5）、およびSCr（n =3試行）でした。 2つの試験だけがカテゴリーの主要な結果を使用しました。 継続的な主要エンドポイント（25、75パーセンタイル）を使用した試験の全体的な中央値サンプルは134（64、306）でした（表3）。 継続的なeGFRの主要転帰を伴う試験では、mGFRの主要転帰を伴う試験よりもサンプルサイズの中央値が大きかった（参加者250人対134人）（表3）。
セカンダリエンドポイント
40の研究（80パーセント）には少なくとも1つの研究がありました肝臓関数副次的評価項目。13件の試験で複数のそのような評価項目があります（表2）。 最も一般的なエンドポイントは、SCrベースのeGFR（n=22）で、次にSCr（n=13）およびmGFR（n=5）が続きました。 すべての二次的結果は継続的な測定でした。 二次腎アウトカム指標を用いた試験の全体的な中央値（25、75パーセンタイル）のサンプルサイズは98（30 230）でした（表3）。
推定GFR
全部で、28の研究（56パーセント）が研究結果としてクレアチニンベースのeGFRを使用しました。 最も一般的な推定値は、CG（n=10）とMDRD研究方程式の1つ（n =13）でした。 ある研究では、血清シスタチンCレベルに基づくLeBriconeGFR方程式を使用しました。 11の研究では、eGFRの計算に使用される式は指定されていません。
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測定されたGFR
9件の試験でmGFRエンドポイントが使用されました（表2）。 最も一般的に使用されたGFR測定トレーサーは51Cr-EDTA（n=2）でした。 イオヘキソール、イオタラミン酸、およびガドリニウム-DTPAはそれぞれ1つの試験で使用されました。 4つの試験には不特定のトレーサーがありました。 血漿クリアランスを使用して指定された2つの研究で、残りの7つの研究はクリアランス戦略に関する情報を提供していません。
サンプルサイズの計算
5、7.5、および10 mL / minのGFRのグループ間の最小差を検出するために必要なサンプルサイズ（= 0 .05;検出力= 80パーセント、フォローアップまでの10パーセントの損失）が示されています表4に示します。15mL/minの控えめなSDの場合、GFR 5、7.5、および10 mL / minのグループ間の最小差を検出するには、サンプルサイズ318、142、および82人の患者が必要です。 これらの違いを検出するために使用されたのは、それぞれ11％、36％、55％の試験のみでした（表5）。 SDが20mL/ minの場合、同じ違いを検出するために必要な患者数は、562（7％の試験）、251（23％の試験）、142（36％の試験）でした（表4および5）。
討論
この研究は、他のすべてのマーカーに対する研究エンドポイントとしてのGFRの推定値の現在の一般的な使用を明らかにします肝臓 関数腎臓移植試験および研究力に関するRCTデザインの進行中の問題。 登録された少数の試験は、研究群間のGFRの合理的な違いを検出するのに十分な力を持っていました。 15 mL / minの控えめなコモンを想定すると、5 mL /minのGFR差を検出するのに十分なサンプルサイズがあった研究はわずか11％でした。 これは、20 mL / min（5,19,23）のより現実的なSDで7％に低下します。 この研究の重要な意味は、潜在的に有益な治療法は、肝臓関数否定的な結果（タイプIIエラー）を報告します。 ランダムに割り当てられた治療への不十分な順守は、そのような状況では、検出される全体的な潜在的な治療効果が薄められるので、力不足の問題を悪化させます。
統計的検定の検出力は、統計的に有意な差が実際に存在する場合に、その差が検出される確率です（誤った帰無仮説を適切に棄却します）。 検出力は、サンプルサイズ（追跡不能の影響を受ける）、必要な有意水準（アルファ）、および標準化された効果量の3つの要素に依存します。 サンプルサイズが大きくなり、有意性基準が大きくなり、標準化された効果サイズが大きくなると、パワーが向上します。 標準化された効果量は、予想される効果量だけでなく、ここでは肝臓関数グループ間）だけでなく、肝臓関数測定（のSD肝臓関数測定）。 ほとんどのRCTでは、80パーセントが電力の適切な基準と見なされています。 望ましい有意水準（アルファ）は、多くの場合0.05に設定されます。 次に、検出力分析を使用して、統計的検定の結果を受け入れるために必要な最小サンプルサイズを計算します。 試験設計者は、効果量の予想される大きさを決定し、測定値の変動性を考慮する必要があります。 望ましい効果量はタイプIのエラー率（アルファ）を直接変更しませんが、治療群間のわずかな違いを求めると、サンプルサイズが大きくなり、臨床的に関連のない統計的に有意な結果が得られる可能性があります。
GFRの変動性は、研究対象の母集団に依存します。 移植試験の大部分では、患者は移植時にランダム化されます。 腎臓の後
移植、個人間の移植機能は非常に多様です。 したがって、RCTの設定では、移植後のGFRの変動性は常に非常に高く（15〜30 mL / min）、大きなサンプルサイズ（19、20、24、25）が必要になります。 精度の低いeGFRの代わりにmGFRを使用すると、測定値のばらつきが少なくなり、サンプルサイズを小さくできる可能性があります。 しかし、入手可能な限られた証拠は、これが事実であることを示唆していません（19、20、24、25）。 たとえば、ELITE-Symphonyの研究では、SDはeGFR（25〜27 mL / min）とmGFR（25-25-28 mL / min）で非常に類似していた（20）。 ALERT試験では、mGFR（21.7および21.7 mL / min / 1.73 m2）と比較して、36-か月のeGFR（2つの治療群で19.1および18.8 mL / min / 1.73 m2）のSDはわずかに低かった。 （19）。
未解決であるが重大な問題は、グループ間のGFRの最小限の意味のある短期間の違いを構成するものは何ですか？ これを確立するには、短期間の移植片機能と長期の患者および移植片の生存を試験で測定する必要があり、治療的介入により、両方の対応する変化が推定的に観察されます（12）。 そのような将来のデータは不足しています。 最近のBENEFITstudyは、シクロスポリン群と比較してベラタセプト群の短期GFRが大幅に改善したことを報告していますが、3年後の患者と移植片の生存率に差はありません（26）。 このような研究でのより長いフォローアップは、有効な代理エンドポイントとしてのGFRの確立と、この測定値の最小限の意味のある違いに役立ちます。
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最近の社説で、Vincentiはベラタセプトの長期にわたるFDA承認プロセスについてコメントし（9）、後者は「最も耐久性のある有効性のマーカー」であるため、GFRが（急性拒絶反応の代わりに）主要な有効性エンドポイントになるべきであると主張しています。 対照的に、他の人はそれを主張しています肝臓関数移植片の生存に関連しているが（5,27）、移植片の生存を確実に予測できないことを考えると、KTxの代理エンドポイントとして使用すべきではありません（5,7,28）。 代理人の正当性を確立するには正確な予測能力が必要であり（11、12、29）、受信者動作曲線（ROC）分析を実行し、曲線下面積（AUC）を決定することで決定できます（7、12）。 {{1 0}}。8より大きいAUCは、優れたまたは優れた予測能力と見なされます（30）。 6-月の移植後eGFRを使用した1つの研究において、He等。 5-年の移植失敗に対してわずか0.6のAUCを発見しました（5）。言い換えると、2つのグループ（移植失敗を発症した人と発症しなかった人）のそれぞれから1人ずつ、2人の個人をランダムに選択することによって。開発された移植片の失敗は、60パーセントの時間だけより低いeGFRを持っていたでしょう。 これは、ランダムに推測して得られる結果よりもわずかに改善されています。 他のグループも非常に類似した発見を報告しています（7,28）。 おそらく、移植片の失敗/死亡には他にも複数の重要な独立したリスクがあります。 さらに、RCTの設定では、短期間の移植機能を改善するように設計された介入が、感染、悪性腫瘍、または心血管疾患を増加させる場合、実際に移植片の喪失または死亡のリスクを高める可能性があります。 代理結果の変化がKTxのハード結果の変化を反映できない可能性がある経路は、Scholdetalによってレビューされています。 （10）。 著者はまた、短期間の依存に注意を払っています肝臓関数長期的な結果を予測することがまだ示されている代理人。
問題を複雑にしているのは、血清クレアチニンに基づくGFRの推定値の不正確さについてよく説明されていることです（31）。 推定値のパフォーマンスが低いため、さまざまな著者が、RCTでは推定GFRの代わりに測定されたGFRを使用する必要があると主張しています（12、32、33）。 KTxでの以前の系統的レビューでは、GFPとeGFRの両方を報告した試験の半分で2つの測定値の間に矛盾した結果がありました（14）。 現在の研究では、おそらくコストと非実用性の問題が原因で、測定されたGFRを利用した試験は9件（18パーセント）のみでした。 移植後の短期的に測定されたGFRが長期の移植片の失敗/死亡を予測する能力を調べた研究は行われていません。 eGFRが選択された結果である場合は、単一の方程式を使用する必要があります。 実際のポイント値ではなく、関心のあるグループ間のeGFRの違いであるため、どちらの方程式の重要性は低くなります。 調査員は、複数の異なる方程式の事後分析を避ける必要があります。これにより、分析に多重度（およびタイプIエラー）の問題が発生する可能性があるためです。
私たちの研究の強みには、現代の試験の評価を可能にし、したがってエビデンス生成の現在の状態をより正確に表す臨床試験レジストリの使用が含まれます。 弱点には、データベース内の研究エンドポイントの詳細な説明の欠如が含まれます。 研究のエンドポイントがデータベースに正確に記述されていない可能性があり、記述子の欠如がエンドポイントの連続的/カテゴリ的としての誤分類につながった可能性があります。 また、レジストリには、研究のサンプルサイズまたは予想される効果サイズと効果の変動性の合理化は含まれていません。 さらに、使用された試験登録には、NIHに登録された研究のみが含まれ、他の既知の試験登録は含まれていませんでした。 分析では、移植片の失敗や死亡などの「難しい」臨床転帰は考慮されていませんが、短期間にこれらのイベントがまれに発生することを考えると、同様の力の不足が見つかると予想されます。 私たちの分析では、フォローアップの特定の時点でのGFRなどの継続的な結果を評価するときに、競合する死亡イベントを説明するランクベースの手順など、分析に対するより高度なアプローチも考慮していませんでした（34）。 ただし、このようなタイプの分析は、より単純な分析アプローチを使用して提示したサンプルサイズの要件に実質的な影響を与えるとは予想されていません。
結論として、肝臓関数エンドポイントはKTxのRCTで一般的に使用されており、ほとんどの試験では、治療群間の移植片機能の「合理的な」違いを検出する能力が不足しています。 結果は、多くの場合、サンプルサイズは統計的な考慮事項ではなく、時間、労力、経済的制約などの実際的な考慮事項によって決定されることを示唆しています。 これは、移植片喪失の有害な影響を考えると非常に問題となる有益な治療戦略の不適切な廃棄につながる可能性があります。 ただし、死と移植片の失敗の長期的な結果を予測するために、短期的にはGFRに最小限の重要な違いを確立することが不可欠です。肝臓関数まったく受け入れ可能な代理と見なされます。 これには、長期的なフォローアップを伴う十分なパワーのある試験が必要になります。 一度確立されると、これらの短期サロゲートをフェーズ1および2の試験で使用して、最終的なエンドポイントを使用した主要な試験での試験の優先度が高い介入を特定できます。
謝辞
このホワイトペーパーで示した電力計算に協力してくれたHeatherThiessen-Philbrook氏に感謝します。
開示
この原稿の著者は、American Journalofplantationに記載されているように開示する利害の衝突はありません。
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