常染色体優性尿細管間質性腎疾患サブタイプ肝細胞核因子 1 患者における腎臓の組織学的所見

抽象的な：私たちは、常染色体優性尿細管間質性腎疾患サブタイプ肝細胞核因子 1 を持つ 43- 歳の女性の腎臓の組織学を評価しました。 磁気共鳴画像法では腎髄質領域に複数の嚢胞が認められ、コンピューター断層撮影法では膵体部と膵尾部の形成不全が認められました。 腎生検では、皮質の菲薄化、糸球体房領域のサイズ縮小、近位尿細管の密集化、尿細管周囲の線維化、尿細管周囲毛細血管の喪失、および皮質集合管の多層上皮細胞を示した。 この最後の所見は、腎盂上皮細胞が集合管に入る先天性疾患に特有の、いわゆる髄質異形成と一致しました。

キーワード: 常染色体優性尿細管間質腎臓病(ADTKD)、髄質異形成、肝細胞核因子1 (HNF1B)

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導入

常染色体優性尿細管間質性腎疾患(ADTKD) は、以下の特徴を持つ常染色体優性疾患のグループです。進行性の腎臓病、尿細管間質性腎症、および淡白な尿沈渣(1)。 ウロモジュリン (UMOD)、ムチン-1 (MUC1)、肝細胞核因子 1 (HNF1B)、レニン (REN)、SEC61 複合体のαサブユニット (SEC61A1) をコードする遺伝子など、さまざまな遺伝子変異が ADTKD を引き起こす可能性があります。 。

HNF1B 遺伝子は染色体 17q12 に位置し、DNA 結合転写因子です。腎臓の発達(2)。 HNF1B 変異を持つ患者は、2 型糖尿病、膵臓低形成、高尿酸血症などの臨床的特徴のほか、腎嚢胞、片側腎無形成、低形成などの腎臓の発達異常を示します。 HNF1B 変異は、若年型 5 型成熟型糖尿病 (MODY5) の原因であることも知られています。 しかし、HNF1B 変異を持つ患者の腎臓の組織学的評価を含む報告はほとんどありません (3)。

ここに報告します。腎生検ADTKD-HNF1B に典型的な臨床像を持つ患者の所見。

症例報告

{{0}}歳の日本人女性が、腎機能障害の悪化を評価するために当院に入院しました。 この患者の 30 歳時の血清クレアチニンは 1.1 mg/dL、職場の健康診断での推定糸球体濾過量 (eGFR) は 48.7 mL/min/1.73 m2 でした。 彼女は糖尿病ではありませんでした。 彼女の母親は 70 歳で、経口血糖降下薬による 2 型糖尿病 (DM) の治療を受けていました。 現時点で、彼女の血清クレアチニンレベルは 1.85 mg/dL、eGFR は 22.0 mL/min/1.73 m2 でした。 腎嚢胞が認められたが、膵臓への関与は不明であった。 患者の祖母にも糖尿病の病歴があったが、詳しい情報は得られていない。

図 1. 磁気共鳴画像法とコンピューター断層撮影所見。 a: 磁気共鳴イメージングの T2- 強調画像は、腎髄質領域の隣接する脂肪領域と比較して高信号 (矢印) を伴う複数の嚢胞を示しました。 b: コンピューター断層撮影では、膵頭部の石灰化 (大きな矢印) が、膵体または尾部の形成不全 (小さな矢印) を示しました。

入院時、患者の身長は161cm、体重は68.5kgでした。 彼女の血圧は101/61 mmHg、体温は36.6度でした。 心臓の音と呼吸音は正常でした。 下肢には浮腫はありませんでした。 血液化学検査では、総タンパク質レベルが 6.7 g/dL であることが示されました。 アルブミン、3.6 g/dL。 尿素窒素、17 mg/dL; クレアチニン、1.2 mg/dL。 推定糸球体濾過速度、39.2 mL/分/1.73 m2。 尿酸、7.3 mg/dL。 マグネシウム、1.5 mg/dL (正常; 1.7-2.3 mg/dL)。 ヘモグロビンA1c、5.4%。 総尿タンパク排泄量は 0.03 g/日であり、尿沈渣には<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

経口ブドウ糖用量75g(OGTT)を用いた耐糖能試験を実施した。 空腹時血漿グルコース (OGTT 開始前に測定) は 117 mg/dL (正常値:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

腎生検所見

腎機能障害を評価するために腎生検が行われました。 生検標本を光学顕微鏡で検査したところ、20個の糸球体が含まれていました。 皮質被膜側に集中している5つの糸球体に全体的な硬化が見られ（図2a）、皮質の薄化が認められました。 保存された糸球体はほぼ無傷でしたが、そのほとんどで糸球体房領域のサイズが縮小していました（図2b）。 メサンギウム細胞の増殖、メサンギウム基質の拡大、および三日月形の形成は観察されませんでした。 通常、近位尿細管と遠位尿細管は、皮質領域からの生検材料に混合されています。 しかし、私たちの患者では近位尿細管のクラスターが見つかりました。 線維化は尿細管の周囲で顕著であり、尿細管周囲の毛細血管はほとんど検出されませんでした（図 2c、d）。 通常、上皮細胞は皮質集合管内で単層で見られますが、この患者では多層の上皮細胞が目立っていました（図2e、f）。 免疫蛍光は、IgG、IgM、IgA、C3、C4、および C1q に対して陰性でした。 電子顕微鏡検査では、成人発症腎盂炎の場合に見られる糸球体または尿細管基底膜(図2g、h)に異常は見られませんでしたが(4)、尿細管上皮細胞のミトコンドリアの膨張と短縮が見られました(図2i)。 ）、ミトコンドリアは Oba らによって記載されたものとはわずかに異なりました。 (3)。

遺伝子解析

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) 配列が CAA から TAA に変化し、それにより p.Gln182* のアミノ酸変化が引き起こされます (図 3 補足資料)。 この変異は、MODY5 の病原性バリアントとして以前に報告されています (6)。

議論

私たちは、遺伝子検査によって ADTKD-HNF1B と診断された 43- 歳の女性の腎臓の組織学的所見を発表しました。

前述したように、ADTKD はさまざまな遺伝子の変異によって引き起こされます。 組織腎臓病: Improving Global Outcomes (KDIGO) は、「ADT-」という用語を使用して、このグループの疾患に対する新しい用語の採用を提案しました。

図 2. 腎生検所見。 a: 5 つの糸球体に全体的な硬化症 (矢印) が見られ、皮質被膜側に集中していました (元の倍率×100)。 ｂ：保存された糸球体はほぼ無傷であったが、糸球体房領域の減少（矢印）が特徴的な所見であった（元の倍率×４００）。 c および d: 近位尿細管のクラスターが遠位尿細管のクラスターよりも顕著でした。 線維化は尿細管の周囲で顕著であり（矢印）、尿細管周囲の毛細血管はほとんど検出されなかった（元の倍率×２００）。 eおよびf：多層上皮細胞が皮質集合管（矢印）で顕著であった（元の倍率×400）。 g および h: 電子顕微鏡検査では、糸球体 (g) または尿細管基底膜 (h) に異常はありませんでした。 i: 電子顕微鏡検査により、尿細管上皮細胞のミトコンドリア (矢印) の膨張と短縮が示されました。

KD'、以前に使用された用語に遺伝子ベースの下位分類が追加されています。髄様嚢胞腎(MCKD) タイプ 2'。 ADTKD 患者に共通する臨床的特徴には、常染色体優性遺伝、進行性などがあります。腎機能の喪失、淡白な尿沈渣、およびアルブミン尿とタンパク尿が存在しないか軽度である。 一般的な組織学的所見には、間質性線維症、尿細管萎縮、尿細管基底膜の肥厚と消失、尿細管拡張（ミクロシスチン）、補体と免疫グロブリンの陰性免疫蛍光などが含まれます (7)。

DNA結合転写因子であるHNF1Bは、他の遺伝子の発現を調節することによって腎臓の発達、特に尿細管の分化に関与しています。 マッサら。 らは、マウスの後腎間葉における HNF1B の不活化が、近位、遠位、およびヘンレ ループ セグメントの欠如を特徴とする重度の尿細管欠損を引き起こすことを示しました (8)。 クリソルドら。 ADTKD-HNF1B 患者の腎組織像として次の所見を報告しました: 糸球体形成不全嚢胞性腎疾患; 乏メガネフロニア; 嚢胞性腎異形成。 間質性線維症。 および糸球体の肥大は、ネフロンの発達の異常から生じると考えられています(9)。 デブイストら。 変異した HNF1B が尿細管間質性線維症を引き起こすメカニズムを提案しました。腎尿細管上皮細胞における HNF1 の欠失は、ねじれ関連タンパク質 2- 依存性転写ネットワークの活性化を引き起こし、上皮間葉移行経路と異常なトランスフォーミング成長因子を誘導します。シグナリング（10）。 カセマユーら。 らは、HNF1B の阻害によりペルオキシソーム増殖因子活性化受容体コアクチベーター 1 の発現が有意に減少し、近位尿細管細胞におけるミトコンドリアの形態と呼吸が変化したことを報告しました (11)。 大場ら。 は、ADTKD-HNF1B 患者の腎生検で、小さなサイズや腫れを含むミトコンドリアの形態学的異常が見られたと報告しました (3)。 私たちの腎生検でも、Obaらによって報告されたミトコンドリア異常と同様の所見が示されました。 (3)、Casemayou らの発見を裏付けています。 (11)。

1 人の患者から得られた所見がこの疾患に特有であるかどうかはわかりませんが、この報告は ADTKD-HNF1B への腎臓の関与と腎機能低下の病因のより深い理解につながると考えています。

結論として、遺伝子検査によって診断された ADTKD-HNF1B 患者の腎臓の組織学を評価しました。 われわれは、皮質の薄化、糸球体房領域のサイズ縮小、近位尿細管の密集化、尿細管周囲の線維化、尿細管周囲毛細血管の喪失、および皮質集合管内の多層上皮細胞を発見した。 腎盂尿管の上皮細胞は通常多層であることを考慮すると、腎盂上皮細胞が集合管に入り込むこの異常は、先天性疾患に特有の髄質異形成と呼ばれる場合があります。

この調査はヘルシンキ宣言に従って実施されました。 患者は、この症例報告を出版することにインフォームドコンセントを与えました。

著者らは、利益相反 (COI) が存在しないと述べています。

参考文献

1. シャマム YM、ハシュミ MF。 常染色体優性尿細管間質性腎疾患。 スタットパール2022。

2. Shao A、Chan SC、Igarashi P. 多発性嚢胞腎における転写因子肝細胞核因子-1の役割。 セルシグナル 71: 109568、2020。

3. 大場 裕、澤 直、水野 博 ほか 若者の成熟期発症糖尿病を伴う常染色体優性尿細管間質性腎臓病 HNF1B: 腎生検を伴う症例報告。 腎臓医学 3: 278-281、2020 年。

4. 藤丸達也、川西和也、森達也、他 成人発症腎炎の遺伝的背景と臨床病理学的特徴。 腎臓内科担当者

6: 1346-1354、2021. 5. 長野 C、森貞 N、野津 K、他。 日本人におけるHNF1B関連障害の臨床的特徴。 Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129、2019。6. Bellanné-Chantelot C、Chauveau D、Gautier JF、他。 肝細胞核因子-1の変異に関連する臨床スペクトル。 Ann Intern Med 140: 510-517、2004。 7. Eckardt KU、Alper SL、Antigac C、他。 常染色体優性尿細管間質性腎疾患: 診断、分類、および管理 - KDIGO コンセンサス レポート。 Kidnet Int 88: 676-683、2015。8. Massa F、Garbay S、Bouvier R、他。 肝細胞核因子 1 はネフロン尿細管の発達を制御します。 開発 140: 886-896、2013 年。

9. Clissold RL、Hamilton AJ、Hattersley AT、Ellard S、Bingham C. HNF1B 関連の腎疾患および腎外疾患 - 拡大する臨床領域。 Nat Rev Nephrol 11: 102-112、2015 年。

10. Devuyst O、Olinger E、Weber S、他。 常染色体優性尿細管間質性腎疾患。 Nat Rev Dis Primers 5: 60、2019. 11. Casemayou A、Fournel A、Bagattin A、他。 肝細胞核因子-1は腎尿細管細胞のミトコンドリア呼吸を制御します。 J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217、2017。