メッセンジャーRNAコロナウイルス感染症2019年ワクチン接種後の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2変異体に対する長期中和抗体および機能的抗体反応

米国の健康な成人を対象としたこの縦断的前向きコホートにおいて、コロナウイルス感染症2019メッセンジャーRNAの一次シリーズと追加ワクチン接種により、広範な交差反応性中和抗体と抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性抗体の高力価が誘発され、6年を超えると徐々に低下することが判明した。特に重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 変異体に対して。 これらのデータは、その後の追加免疫ワクチン接種の適応を裏付けています。

キーワード。

ADCC; 抗体依存性の細胞媒介性細胞毒性。 耐久性。 ハイブリッド免疫。 オミクロン。

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2023 年 3 月の時点で、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされたコロナウイルス 2019 (COVID-19) のパンデミックは、世界中で 6 億人以上の感染者と 680 万人以上の死者を引き起こしています。 ]。 このパンデミックは、感染力が増加し、ワクチンや自然感染によって誘発される中和抗体を部分的に回避する能力を備えた SARS-CoV-2 変異種が次々に出現することを特徴としています [2]。 そのような変異株の 1 つは、2021 年 11 月に世界保健機関によって懸念される変異株 (VOC) として宣言された Omicron 株 (B.1.1.529) でした [3]。

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Omicron が最初に特定されて以来、BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/5 (補足図 1) を含む複数の亜系統が出現し、2022 年 6 月に米国で主に流行している株になりました。 [4]。 オミクロンは重症度が低いことが特徴ですが [5-7]、スパイクタンパク質受容体結合ドメイン (RBD) の変異により中和抗体を部分的に回避する可能性があります [8]。 Fcエフェクター機能を媒介する抗体を回避するOmicron変異体の能力についてはあまり知られていない。 新型コロナウイルス-19に対する防御における中和抗体の役割は十分に確立されている[9-11]が、Fcエフェクター抗体の重要性が最近になって認識されている[12、13]。 抗体は、標的抗原への Fab 結合およびいずれかの Fc 結合を介して、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC)、抗体依存性細胞媒介性食作用、抗体依存性好中球食作用、および抗体依存性補体沈着などの Fc エフェクター機能を媒介できます。 Fc受容体（FcR;すべての自然免疫細胞に存在）または補体系の構成要素。 Fcエフェクター抗体は中和抗体とは異なる抗原部位に結合できるため、機能を保持し、中和とは独立して保護を与える可能性があります。 したがって、この研究では、ハイブリッド免疫を持つ人と持たない人を対象に、新型コロナウイルス-19メッセンジャーRNA（mRNA）の一次ワクチン接種および追加ワクチン接種後の、現在流行しているSARS-CoV-2 VOCに対する縦断的な機能的ADCCおよび中和抗体反応を測定しました。 。

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方法

患者の同意書

この研究はエモリー大学の治験審査委員会によって承認され、すべての参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出しました。

研究コホート 

標準治療検査により症状のある新型コロナウイルス感染症の既往歴の有無に関わらず、歩行可能な健康な成人-19が、2020 年 4 月 27 日から 2021 年 4 月 12 日まで、検体採取プロトコルに前向きに登録されました。標準治療 mRNA COVID{{ 9}} 一次ワクチンシリーズと一価追加ワクチンが、選択した医療提供者/場所ごとに参加者に投与されました (表 1)。 参加者は、ワクチン接種前、2回目の追加接種後、追加接種後、3回目の追加接種後1か月、3か月、および6か月後の時点で追跡調査されました。 血清サンプルは各時点で血清分離管に収集され、等分され、分析まで-80度で凍結されました。 シュードウイルスの中和アッセイ

SARS-CoV-2 野生型 (武漢湖-1)、デルタ (B.1.617.2)、およびオミクロン (サブバリアント BA.1、BA.2、BA.2.12.1) のシュードウイルス、および BA.4/5）スパイクタンパク質が開発され、以前に記載されているようにアッセイが実行されました（補足方法）[14、15]。 プレートは、Britelite Plus ルシフェラーゼ基質 (PerkinElmer) を使用して展開され、相対発光単位 (RLU) が TopCount NXT 照度計で読み取られました。 各変異体スパイクタンパク質に対する中和抗体価は、ウイルスの50%が中和される有効濃度として表した。

ADCC アッセイ SARS-CoV-2 変異体スパイクタンパク質を発現するテトラサイクリン誘導性緑色蛍光タンパク質およびルシフェラーゼデュアルレポーター細胞株の開発は、以前に記載されているように実行されました [14、15]。 細胞毒性は、残留生細胞を示す発光読み取り値から決定されました。 ADCCは以下の式に従って計算されました：ADCC (%)=[RLU × (抗体なし) – RLU (抗体あり)] / RLU (抗体なし) × 100、エンドポイント力価として表されます。

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結果

研究コホート その後mRNA COVID-19ワクチン接種を受けた、COVID-19の既往歴のある参加者16名と既往歴のない参加者10名が前向きに登録されました（表1および補足表1）。 COVID-19 の診断は 2020 年 3 月から 12 月にかけて発生しましたが、これは米国での VOC の出現に大きく先立っていました。 COVID-19の既往歴がある人のうち、1人(7%)がmRNA-1273、15人(93%)がBNT162b2の1回目と2回目の投与を受け、3人(19%)がmRNA-1273を受けた。 19}}と13人（81%）が3回目のBNT162b2の投与を受けました。COVIDの既往歴のない人-19のうち、3人（30%）がmRNA-1273の投与を受け、7人（70%）がBNT162b2の投与を受けました。 1回目、2回目、3回目の投与について。

シュードウイルス中和抗体反応 予想通り、新型コロナウイルス感染症の既往歴のある一部の参加者は、野生型株（9/16 [56%]）および変異株（4/16 [25%]）に対する検出可能な中和抗体を持っていました-19。一方、新型コロナウイルス-19未治療グループでは、ベースラインの中和抗体が検出されませんでした(図1A)。 2-用量の一次ワクチン接種シリーズでは、分析した6株すべてに対して両グループで中和抗体が誘発されましたが、特に新型コロナウイルス感染症未治療群では、変異株に対する力価が低下しました-19（補足図2Aおよび補足表2） ）。 一次シリーズの後、3回目のブースター投与まで、両グループにおいて中和力価が時間の経過とともに大幅に減少した。 追加ワクチン接種後、6 株すべてに対する中和抗体が両グループで有意に増加しました。 追加投与により、新型コロナウイルス感染症の未治療参加者と以前感染した参加者との間のギャップが効果的に狭まり、デルタおよびオミクロンの変異体に対するより幅広い中和反応が得られた。 追加免疫後の 6- か月間追跡調査中、中和抗体力価はすべてのグループおよびすべての変異株に対して検出可能なままでした。 しかし、特に新型コロナウイルス感染症の経験がない参加者では力価が徐々に低下した。

表 1. 研究コホートのベースライン特性

ADCC抗体

中和抗体と同様に、ADCC 抗体は、新型コロナウイルス感染症にかかった参加者ではすべての 6 つの SARS-CoV-2 株に対してベースラインで低レベルで検出されました-19が、新型コロナウイルスのベースラインでは ADCC 抗体は検出されませんでした{{ 4}} – ナイーブな個人 (図 1B)。 2-用量の一次ワクチン接種シリーズでは、分析された6つの株すべてに対して両グループでADCC抗体が誘発されましたが、COVID-19未治療群では、特にオミクロン変異体に対してレベルが低くなりました（補足図2Bおよび補足表） 3)。 その後、3回目の追加免疫の投与前に、すべての変異体に対する両群のADCC抗体力価が時間の経過とともに減少した。 3回目の投与後、6つのSARS-CoV-2変異体すべてに対するADCC抗体が両グループで有意に増加した。 追加免疫後の 6- か月間追跡調査中、ADCC 抗体は両方のグループで、すべての変異株に対して持続しました。 しかし、特に新型コロナウイルス感染症の経験がない参加者の間で、Omicron 変異株に対して抗体力価の大幅な低下が観察されました。 中和抗体とADCC抗体の相関関係

中和抗体力価とADCC抗体力価は、投与2後の両群の参加者で有意な相関があり、これは抗体力価のピーク時間に一致していた（ただし、新型コロナウイルス未投与群のBA.2.12.1を除く）。図3)。 中和抗体とADCC抗体の間の最大の解離は、新型コロナウイルス-19の未治療の個人における追加投与前に観察され、これはSARS-CoV-2変異体に対するワクチン接種後の中和抗体の最低値に相当した。 当時、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) のワクチン接種を受けていないグループの複数の参加者は、中和抗体が検出できない環境下で持続的な ADCC 抗体を持っていました。

議論

この前向き縦断コホート研究では、最初の2-一連の新型コロナウイルス-19 mRNAワクチン接種が、SARS-CoV-2野生型、デルタ、オミクロンの変異株もあったが、急速に衰退した。 3回目の追加免疫ワクチン接種は、新型コロナウイルス感染症-19に未感染の参加者と以前に感染したことのある参加者との間のギャップを効果的に縮め、デルタおよびオミクロンの変異種に対する中和およびADCC反応の幅を広げた。 3 回目の投与では、6 株すべてに対する抗体が 6- か月間追跡調査を通じて検出可能であったため、血清反応の持続性も向上しました。 それにもかかわらず、中和抗体力価と ADCC 抗体力価はいずれも 6 か月までに徐々に低下し、特に、新型コロナウイルス感染症の感染歴がない個人のオミクロン変異体に対して顕著でした。 これらの発見は、免疫力が低下している状況下での追加免疫ワクチン接種の適応を裏付けています。 他の多くのウイルス感染[16]と同様、SARS-CoV-2に対する中和抗体は、症候性疾患からの防御と相関関係があることが判明している[9-11]。

それにもかかわらず、中和抗体と防御との相関関係は不完全です。 Fc エフェクター抗体は前臨床モデルにおける防御と相関することも判明しているため [12、13]、中和抗体と Fc エフェクター抗体の組み合わせにより防御との相関が向上する可能性があります。 Fc エフェクター抗体は、中和エピトープとは異なる独自の抗原部位 [17] に結合することができ、エフェクター細胞上の FcR との Fc の結合を促進します。 これは、ワクチン接種後やVOCの出現という状況下で中和抗体が減少しているにもかかわらず、Fc機能性抗体が新型コロナウイルスに対する防御を与える能力を備えている可能性があることを意味している-19。[17]。 現在流行しているVOCによって引き起こされる新型コロナウイルス-19の予防におけるFc機能性抗体の有効性を判定するには、今後の研究が必要である。

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私たちの研究の限界には、単一の施設に登録されたコホートの規模が小さいことが含まれます。 2 つのコホートは一致せず、ベースラインの特徴の違いが免疫応答に寄与した可能性があります。 ワクチン接種は参加者が選択した医療提供者/場所で標準治療として実施されたため、サンプル収集のタイミングに対するワクチン投与のタイミングにはばらつきがありました。 登録のタイミングは Omicron 変異体の出現と重なっており、画期的な感染症が抗体力価に影響を与えた可能性があります。 この研究では、米国食品医薬品局によって認可され、この研究の完了後に推奨されている変異体を含むmRNAワクチン接種後の免疫反応は評価されていません。 この研究では、他のSARS-CoV-2変異体に対する抗体反応、6か月を超える抗体の持続性、細胞性免疫反応、他の機能的抗体反応、またはワクチンの有効性も評価していません。 結論として、新型コロナウイルス-19のmRNA一次シリーズと追加ワクチン接種は、広範な交差中和抗体と交差ADCC抗体の高力価を誘発したが、特にSARS-CoV-2の変異種や新型コロナウイルスの中でも特に、この抗体は6か月かけて徐々に低下した。 -19 – 素朴な人。 これらのデータは、免疫力の低下やSARS-CoV-2の変異種の出現において、その後の追加免疫ワクチン接種の適応を裏付けています。

図1. コロナウイルス感染症2019（COVID-19）ワクチン接種後のシュードウイルス中和活性と抗体依存性細胞媒介細胞傷害（ADCC）活性。 シュードウイルス中和（ウイルスの50％が中和される有効濃度[EC50]）（A）および機能的ADCC（B）エンドポイントの重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）武漢胡{ {10}} (Wu-1)、デルタ、およびオミクロンのバリアント (BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/5) は、新型コロナウイルス感染症発生後に長期的に測定されました-19新型コロナウイルス感染症の既往歴の有無にかかわらず参加者にメッセンジャーRNAワクチン接種を行う-19。 各変異体および時点について幾何平均力価を計算し、マンホイットニー検定を使用して対数変換した力価の統計的比較を行った。 破線は、アッセイの検出下限を表します。 *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < .001; ****P < .0001; ns、重要ではありません。 ヒートマップは、SARS-CoV-2 バリアントに対するシュードウイルス中和 (EC50) (C) および ADCC (D) エンドポイント抗体力価を経時的に示します。

参考文献

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