神経変性疾患におけるマクロオートファジーとマイトファジー: 治療介入に焦点を当てる パート 1
Jul 02, 2024
抽象的な：
品質管理メカニズムであるマクロオートファジーは、タンパク質凝集体、病原体、損傷した細胞小器官のリソソーム分解の進化的に保存された経路です。
たんぱく質は人間の体に必要な栄養素の一つです。それは体組成の重要な供給源であるだけでなく、脳の発達や認知能力にも密接に関係しています。タンパク質は脳内で非常に重要な役割を果たします。脳細胞の生成と維持を助けるだけでなく、脳の学習と記憶のプロセスも助けます。
タンパク質は脳細胞の重要な構成要素の 1 つです。細胞の成長と修復を助け、ニューロン間の接続とコミュニケーションを促進し、人々の記憶力の強化に役立ちます。さらに、タンパク質は、脳内の情報伝達に役割を果たし、脳機能の改善に役立つ神経伝達物質などの重要な物質も生成します。
食品の観点から見ると、タンパク質が豊富な食品には、肉、魚、卵、豆などが含まれます。十分なタンパク質を摂取すると、脳により適切な栄養が供給され、脳の正常な発達が促進され、認知能力が向上します。 、そして人々の学習と記憶の向上を支援します。
同時に、たんぱく質の役割を十分に発揮するには、食事のバランスをコントロールし、果物や野菜をより多く摂取し、高脂肪食や塩分の過剰摂取を避け、良好な生活習慣と精神状態を維持することも必要です。 、脳内のタンパク質の働きを最大限に発揮します。
したがって、タンパク質は記憶と密接に関係していると結論付けることができます。豊富なタンパク質の摂取は身体の健康に有益であるだけでなく、人々の学習と記憶の向上を促進し、私たちの生活に多くの彩りを加えます。記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンケには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止作用があり、脳内の酸化や炎症反応を抑え、神経系の健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
マクロオートファジーの恒常性維持の重要な役割の一部として、マクロオートファジーの調節不全は、神経変性疾患を含むさまざまなヒトの疾患に関連しています。アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病の病因において、タンパク質のミスフォールディングとミトコンドリアの機能不全を関連付ける一連の証拠がいくつかある。
マクロオートファジーは、A、タウ、α-シヌクレイン (-syn)、変異体ハンチンチン (mHtt) などのさまざまなタンパク質凝集体の分解、および機能不全のミトコンドリアの除去に関与していると考えられています。
これらを考慮すると、オートファジーを標的にすることは、これらの疾患におけるタンパク質凝集体を除去し、ミトコンドリア機能を改善する効果的な治療戦略となる可能性があります。
この総説は、神経変性疾患におけるマクロオートファジーの役割についての現在の理解を説明し、その治療調節のための可能な戦略に焦点を当てています。
キーワード: 神経変性疾患;オートファジー;マイトファジー ミトコンドリア機能不全;変異タンパク質;治療戦略。
1. オートファジーの概要
オートファジーは、有毒な高分子や損傷した細胞小器官の分解とリサイクルを通じて細胞内の恒常性を維持する重要な細胞内自己分解プロセスです[1]。
オートファジーに関する現在の知識の多くは、酵母モデルまたは非極性細胞で発見されました [2]。このプロセスは、ほぼすべての哺乳動物細胞で基底レベルで発生し、飢餓に応じて刺激され、細胞に新しいタンパク質と脂質の構成要素を提供します。オートファジーは、タンパク質凝集体や病原体の除去、炎症や免疫の制御において重要な役割を果たしています[3、4]。
これらの理由により、オートファジーの調節解除は、神経変性疾患を含むいくつかの病理学的状態に関与していると考えられている。ニューロン細胞はミスフォールドタンパク質の蓄積に非常に敏感であるため、オートファジーはニューロンにおいて重要な役割を果たしています。
ニューロンは代謝の必要性に対処するために順行性と逆行性の輸送に依存しているため、凝集体の形成はニューロンの正しい機能を無効にするだけでなく、周囲環境とのコミュニケーションを妨げます。
したがって、オートファジーと神経変性の間の相互作用には、制御経路と各プロセスに含まれる複数のステップについてのより深い理解が必要です。
オートファジーは、リソソームへの貨物の送達に応じて、マクロオートファジー、マイクロオートファジー、およびシャペロン媒介オートファジー（CMA）の 3 つの主なタイプに分類できます。マクロオートファジーでは、細胞質積荷は成長する二重膜小胞によって飲み込まれ、閉じた後 (オートファゴソーム)、分解のためにリソソームと融合します (オートリソソーム) [5]。
このプロセスは複雑で、協調的な流れで作用する特定のオートファジー関連タンパク質のグループが関与しており、ランダムに（バルクマクロオートファジー）、または特定のアダプターを介して選択的に発生する場合があります。マイクロオートファジーでは、カーゴ（主にタンパク質）はリソソーム膜とエンドソーム小胞の陥入を通じて直接取り込まれます[6]。
CMA は、特定のターゲティング モチーフ (ペンタペプチド KFERQ モチーフ) を持つタンパク質がサイトゾル シャペロン熱ショック同族 70 (Hsc70) およびその共同シャペロンによって認識され、リソソーム関連膜タンパク質を介してリソソームの内腔への貨物の移動を助ける選択的なプロセスです。 2A 受容体 (LAMP2A) [7]。
CMA は、マクロオートファジーの遮断が発生したときに上方制御され得る、代替のリソソーム媒介分解経路を構成します [8]。このレビューの範囲では、マクロオートファジーとミトファジーとして知られるミトコンドリアの選択的オートファジーをさらに詳細に説明し、神経機能と神経変性との関連で調査します (図 1)。
1.1.マクロオートファジー
マクロオートファジーは、オートファゴソームの形成と積荷の飲み込みから始まり、その後の閉鎖と成熟、そして最後に分解のためのリソソームとの融合に至る複雑かつ連続的なプロセスです。これらの各ステップには、オートファゴソーム生合成およびリソソームとの融合に沿ったオートファジーの流れを機構的に調整する、異なるオートファジー関連 (ATG) タンパク質が含まれます [9]。
オートファジーの開始は、un-51- 様オートファジー活性化キナーゼ 1 (ULK1) のリン酸化状態によって制御され、ULK1 は上流の哺乳動物標的ラパマイシン複合体 1 (mTORC1) によって制御されます [10]。mTORC1 は栄養豊富な環境で活性化されます。{0}条件、またはPI3K/Akt経路が成長因子（例：インスリン様成長因子-1、IGF1）によって刺激された場合。
活性型 mTORC1 は、ULK1 開始複合体の構成要素である ULK1 および ATG13 (ATG101 および 200 kDa の FAK ファミリーキナーゼ相互作用タンパク質、FIP200 によっても構成されます) [11] をリン酸化し、オートファジーを抑制します。栄養素が枯渇した条件では、mTORC1 が不活化され、ULK1 の自己リン酸化が促進されます [12]。
さらに、細胞のエネルギー状態が低い場合、AMP は AMPK を活性化し、次に mTORC1 を阻害して ULK1 をリン酸化し、オートファジーを促進します [12,13]。 ULK1 が活性化されると、ATG13 と FIP200 がリン酸化され、ULK1 開始複合体全体が活性化されます [14]。
ULK1複合体活性化後、ULK1はオメガソーム（小胞体（ER）の特定領域）に転位し、オートファゴソーム生合成のためのファゴフォア膜構築を開始します[15]。
オメガソームでは、ULK1 がクラス III ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ複合体（PI3PK、液胞タンパク質ソーティング 34、ベクリン-1、ホスホイノシチド-3-キナーゼ調節サブユニット 4、および ATG14L で構成される PI3PK）の動員と活性化を促進します。 Beclin-1 [15,16].PI3PK のリン酸化により、PI3PK はファゴフォア拡張のためのホスファチジルイノシトール-3 リン酸 (PI3P) の生成に関与します [17]。
ファゴフォア核形成のための膜の最初の供給源には、COPII小胞、ATG9小胞リザーバー、およびER-オメガソーム膜自体が含まれます[18]。 ATG9 は、エンドソームのリサイクルを介してトランスゴルジ ネットワーク (TGN) とエンドソーム系の間を循環する膜貫通糖タンパク質 [19]、オートファジー誘導時にオメガソームに動員され、その結果、膜を初期のファゴフォアに送達します [20、21]。
さらに、ATG9 は細胞膜との間を行き来し、細胞膜はクラスリン媒介プロセスを通じて行われます [22]。膜間のATG9の輸送は、基礎条件およびオートファジー誘導条件におけるULK1-媒介リン酸化に依存している[23]。ミトコンドリア、ゴルジ複合体、細胞膜などの他の膜源も、小胞の核形成と拡大に関与すると提案されています[24-26]。
特異的な可溶性 N-エチルマレイミド感受性因子付着タンパク質受容体 (SNARE) およびその他のテザリング因子は、ゴルジ由来の膜、エンドソーム、または細胞膜とオメガソーム膜との融合に関与しており、小胞の成長を維持しています [15]。
PI3Pの生成は、ファゴフォア小胞の核形成、ファゴフォアの拡大に関与するPI3P結合タンパク質の動員、および下流ATGタンパク質の曲率形成と動員に不可欠である[27]。 WDリピートドメインホスホイノシチド相互作用タンパク質（WIPI）などのPI3Pエフェクターのオメガソームへの動員は、オートファゴソーム生合成とオートファジー流動に不可欠です[27、28]。
大きな足場構造のFYVEドメイン含有タンパク質であるAlfiは、ユビキチン化された凝集体をオートファゴソームに標的化し、選択的オートファジーに関与するPI3Pエフェクターである[29]。
次のステップは、ユビキチン様結合システムの助けを借りて、微小管関連タンパク質 1A/1B 軽鎖 (LC3) をファゴフォアに動員することです。最初に、E1 ユビキチンリガーゼ ATG7 および E2 ユビキチンリガーゼ ATG10 は、ATG12 の ATG5 への結合に関与し、ATG16L1 にさらに結合します。複合体 ATG12 – ATG5 – ATG161L は、PI3P 陽性膜への LC3 の動員に不可欠です [27]。
まず、LC3はATG4プロテアーゼによってC末端でタンパク質分解的に切断されてLC3-Iが生成され、次にATG3とATG7およびATG12-ATG5-ATG161Lの作用によりLC3-IIが生成されます。ファゴフォア膜内のホスファチジルエタノールアミン (PE) のアミン頭部基への結合 [30,31]。
このような LC3 の脂質化は、ファゴフォアの拡大と閉鎖、そしてオートファゴソームのさらなる成熟に不可欠です [32]。さらに、脂質付加された LC3 は、選択的アダプタータンパク質を介した LIR (LC3 相互作用領域) ドメインを介した特異的なカーゴ認識に関与しています [33]。ファゴフォアの拡大と伸長は十分に定義されていませんが、WIPI2とATG9-が豊富な小胞との相互作用はプロセスに不可欠です[21]。
いくつかの研究では、追加の ATG タンパク質がオートファゴソーム生合成の最終段階に関与していることが示されていますが、その正確な役割はまだ明確には定義されていません。研究では、LC3ユビキチン結合システムの欠陥によりオートファゴソームの閉鎖が損なわれることが示され[34,35]、これらの複合体がオートファゴソーム生合成の最終段階に関与していることが示唆されている。
オートファゴソーム小胞の閉鎖は、輸送に必要なエンドソーム分類複合体 (ESCRT) 機構によって媒介されます [36]。閉鎖後、オートファゴソームはERから解離し、その成熟は複数のエンドサイトーシス小胞との相互作用を通じて進行します。
オートファゴソームは、後期エンドソーム (LE) や多胞体 (MVB) などのさまざまなエンドリソソーム コンパートメントと融合できますが、この特徴は細胞の種類や特定の生理学的条件によって異なります [37]。
オートファゴソームと一過性 MVB の融合により、アンフィソームと呼ばれる中間構造が形成され、これがさらにリソソームと融合して分解されます [38]。ミオチューブラリンタンパク質ファミリーのホスホイノシチド3-ホスファターゼによるオートファゴソーム膜でのPI3Pの脱リン酸化は、リソソームとの融合前に必要である[39]。
オートファゴソームは細胞質全体にランダムに分布していますが、後期エンドソームとリソソームは主に核周囲領域に見られますが、神経軸索および樹状突起の区画にも見られます[40]。オートファゴソームは、LC3 およびダイニン依存性機構により微小管に沿ってリソソームに向かって移動します [41]。オートファゴソームとリソソームの融合は、さまざまなタンパク質ファミリーによって助けられます。 RabGTPase は小胞膜に局在し、融合イベントで SNARE を支援する膜係留タンパク質を動員します ([42] で概説)。
一貫して、SNAREタンパク質の枯渇は、さまざまな細胞でオートファゴソームの蓄積を引き起こします[43、44]。オートファゴソームの成熟を制御する Rab GTPase の中で、Rab7 はオートファゴソーム膜に動員され、ダイニンへの結合を助ける分子スイッチとして機能し、オートファゴソームとリソソームの核周囲領域への輸送を促進します[45]。 Rab7- ノックダウン細胞は、リソソームとのオートファゴソーム融合の選択的障害を示しますが、LE や MVB とはそうではありません [45,46]。
さらに、GABARAP サブファミリー (LC3 ホモログ) のタンパク質はオートファゴソームの成熟に関与しており、その枯渇によりオートファゴソームとリソソームの融合が停止します [47]。
融合すると、プロトンポンプまたは v-ATPase による自己リソソーム内腔の酸性化により、リソソーム加水分解酵素が活性化され [48]、カーゴの分解が引き起こされます。得られた代謝産物は細胞内で再利用したり、細胞内シグナル伝達分子として機能したりできます (図 2)。
マクロオートファジー制御の重要な点は、いくつかの ATG および非 ATG タンパク質の翻訳後修飾です ([49] で概説)。これは、オートファジーの拡張を制限し、細胞内の恒常性を損ない、細胞死につながる可能性がある細胞質内容物の制御不能な分解を防ぐために不可欠です。
1.2.ニューロンにおけるオートファジーの機能
ニューロンの生存は、CMAとマクロオートファジーの両方に依存して、他の方法では細胞分裂によって希釈することができないミスフォールドタンパク質と損傷した細胞小器官のレベルのバランスを取り、代謝産物をリサイクルすることによって細胞プロセスを維持します[50]。
タンパク質凝集体の効果のない除去は、軸索輸送の遮断と主要な転写変化につながります。したがって、オートファジーは神経細胞（軸索、細胞体、樹状突起）全体の恒常性を維持するために不可欠です。シナプス領域では、局所的な高いエネルギー要求を満たし、機能的なタンパク質の合成と分解サイクルを維持するために、一定のタンパク質の代謝回転が不可欠です[51]。
これは、シナプス可塑性[52]を維持するだけでなく、軸索支持恒常性[53,54]にも不可欠です。実際、ニューロンの刺激はオートファジーのレベルを調節する一方、オートファジーはシナプス前ドメインとシナプス後ドメインの両方でシナプス機能を維持します[55]。
興味深いことに、コアのオートファジー機構とは別に、シナプス前領域でのオートファジーにはいくつかの神経特異的制御タンパク質が必要です。エンドフィリン A は、湾曲した膜を生成し、オートファジータンパク質を動員するプラットフォームとして機能するエンドサイトーダアダプターであり、これによりオートファゴソーム生合成を促進します [56]。シナプス小胞輸送を媒介する脂質ホスファターゼであるシナプトジャニン 1 も、オートファゴソーム生合成に必要です [57]。
一方、オートファジーは、ATG5と相互作用する足場タンパク質であるファゴットを通じてシナプス前で負に制御され、オートファゴソーム生合成に利用できなくなる可能性がある[58]。シナプス後領域では、シナプス可塑性を維持するためにオートファジーが不可欠です。
長期うつ病（LTD）では、オートファジーはアミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体の輸送と除去を仲介するのに重要です。興味深いことに、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の刺激は、オートファジーによる AMPA 受容体の分解を活性化します [59]。さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF）は海馬ニューロンのオートファジーを抑制し、マウスの長期増強（LTP）と記憶の持続を促進し、したがってシナプス可塑性におけるオートファジーの役割を支持している[60]。
ニューロンのマクロオートファジーは、欠陥のある細胞内物質を除去する重要な機構であり、リソソーム阻害後に膨大な数のオートファゴソームがニューロンに蓄積するため、オートファゴソームの迅速なクリアランスを伴い、ニューロンにおいて非常に効率的である[61]。
CNSおよび末梢神経系(PNS)のニューロンでは、オートファゴソーム生合成は遠位ラクソンの神経突起とシナプス末端領域で始まり、その後、逆行運動によって細胞体に輸送されて活性リソソームと融合する[62]。
オートファゴソームは、細胞小器官および可溶性カーゴを飲み込み、カーゴを効率的に分解するために内腔の酸性化を増加させることによって、遠位（神経突起先端）から近位（細胞体）に移動するときに成熟します。体細胞には、遠位領域に由来する、または局所的に生成される、異なる成熟状態を持つオートファゴソームの混合集団が存在します [63]。
遠位由来のオートファゴソームは体状樹状突起コンパートメント内に保持され、軸索に戻ることができませんが、体細胞からのオートファゴソームは樹状突起と体細胞の間を自由に移動できます[63]。
通常の状態では、オートファゴソームはリソソームと急速に融合するため、ニューロン内ではほとんど検出されず、オートファジーがニューロンのオートファジー誘導とオートファゴソームクリアランスにおいて非常に効率的であることが示されている[64]。
遠位軸索に由来するオートファゴソームには細胞質内容物が含まれており、集団の少なくとも 10% にはミトコンドリアの断片が含まれており [62]、オートファジー依存性のミトコンドリア分解の役割を裏付けています。
マクロオートファジーは、成長中の神経突起の形成と神経可塑性にとって不可欠です。コアオートファジータンパク質であるATG16L1の機能喪失は、マウスの脳形成における影響を誘発するのに十分である[65]。さらに、ATG9 の神経特異的欠失は、in vitro での軸索路の発達不全と神経突起伸長の不全を引き起こします [66]。
しかし、加齢に伴うATGおよび関連タンパク質の減少[67]は、マクロオートファジーの進行性の障害につながり、これがおそらくいくつかの神経変性疾患の遅発発症に寄与していると考えられる。
オートファゴソームの蓄積は、その形成と分解の間の不均衡によって引き起こされ[68]、これはアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、およびハンチントン病(HD)で説明されている[69]。
オートファジー関連遺伝子の遺伝的変異は神経変性疾患の直接的な原因因子としては記載されていませんが、マクロオートファジーのプロセスとその制御の障害が神経変性に関与していることを裏付ける証拠がいくつかあります。
実際、オートファゴソームとリソソームの融合障害 [64]、リソソーム酸性化の欠陥 [70]、オートファゴソーム輸送の欠陥 [71,72] などのオートファジープロセスの機能不全は、有毒タンパク質凝集体の蓄積や機能不全の小器官をもたらし、神経変性に寄与します。
CNS における ATG5、ATG7、または FIP200 の遺伝子不活化は、マウスの軸索腫脹とニューロン死を引き起こし、その結果、運動機能の進行性障害が引き起こされる [73-75]。
さらに、ATG5-ヌルマウスは、オートファジー障害による神経細胞の喪失により生後 1 日以内に死亡します [76]。神経細胞の生存と機能に対するマクロオートファジーの重要性はいくつかの研究で証明されていますが、ニューロンやグリアにおけるマクロオートファジーの制御についてはほとんどわかっていません。 。
異常なタンパク質または封入体の蓄積はいくつかの神経変性疾患でよく知られており、オートファジー活性の変化は神経細胞の恒常性と生存に影響を与える可能性があります。ニューロンおよびグリア機能におけるオートファジーと調節の役割を明らかにすることは、ニューロンの機能不全と変性を止めるための新しい治療戦略を追求するための鍵となります。
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