神経変性疾患におけるマクロオートファジーとマイトファジー: 治療介入に焦点を当てる パート 5
Jul 04, 2024
CMA はネイティブ aSyn のレベルを維持する役割もあります。興味深い研究では、レンチウイルスLAMP2aの定位注射を受けたWT aSynを過剰発現する動物は、未治療マウスよりも内因性aSynレベルの低下と同時に高いCMA活性を示すことが実証された[380]。マイクロRNA（miRNA）もCMAイベントを調節できます。
CMA とメモリの関係は密接に関係しています。 CMAとはCertified Management Accountantの略で、世界的に認められた財務管理の専門資格証明書です。記憶は人間の脳の基本的な能力であり、情報を記憶し、保存し、思い出す能力です。
CMA の準備の過程では、記憶の重要性を無視することはできません。 CMA 試験には多数の概念、知識、スキルが含まれているため、受験者は学習と理解に多くのエネルギーと時間を費やす必要があり、記憶力の質が学習効果とテストのスコアに直接影響します。
一般に、記憶力が強い人は CMA 試験に適しています。なぜなら、知識ポイントをより早く習得し、公式や概念をより簡単に覚えられ、テストの問題により簡単に答えることができるからです。記憶力が弱い人は、確実に知識を習得してテストの得点を得るために、復習と学習により多くの時間とエネルギーを必要とします。
しかし、記憶力は静的なものではなく、科学的なトレーニングや運動を通じて記憶力を向上させることができます。例えば、記憶力は、多感覚による学習、反復学習、分散練習、応用学習によって向上することができます。自信と忍耐力がある限り、誰でも記憶力を向上させ、CMA 試験にうまく対処することができます。
つまり、CMA は記憶と密接に関係しています。私たちは記憶力の重要性を十分に認識し、記憶力を向上させる効果的な方法を積極的に取り入れて、より良い準備をしてCMA試験に合格するための基礎を築く必要があります。チェンマン:
記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンザスは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であるため、カンザスは記憶力を大幅に改善することができ、そのうちの 1 つは記憶力の向上です。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
興味深いことに、miRNA miR-26b、miR-106a、miR-301b、miR-21、miR-224、miR-373 は、 PD患者のSNpcで発現するHsc70およびLAMP2aレベルの低下は、それぞれHsc70およびLAMP2aレベルの低下と関連している[381]。
さらに、ゲニポシドを使用したCMAの調節は、LAMP2a発現を増加させ、miR-21の阻害を通じて内因性aSynのレベルを低下させることにより、MPTP誘発マウスモデルにおけるドーパミン作動性神経変性の回復において興味深い結果を実証した[382]。
これらの観察に関して、オートファジーは、適切にアプローチすると、疾患のあるニューロンに発生する主な細胞欠陥を無効にすることができるため、PDにおいて自然に必須の機能を持っていることが理解できます。
したがって、ミトコンドリアの分解を促進する薬理学的介入オル遺伝子療法は、PDを治療する、または少なくとも病気の進行を止めるための疾患修飾療法の最前線にあると思われますが、有効な治療法がまだ存在していないため、これは非常に重要です（図5）。
4.3. HD におけるマクロオートファジーとマイトファジーを標的とする
mHTT クリアランスにおけるオートファジーの重要な役割を考慮すると、HD におけるこのメカニズムの治療研究は明らかです。インビボでのオートファジーの薬理学的または遺伝的治療的操作は、HDの動物モデルにおいて、行動運動異常および神経病理の改善という顕著な結果を示している。
ラパマイシン、シメチジン、スペルミジンなどのいくつかの承認された薬剤は効果的なオートファジー誘導剤であり、これらの実験に使用されています。最近、DNA編集、siRNA、shRNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドの遺伝的アプローチによるHTT発現の減少が、mHTTタンパク質レベルを下げるための薬理学的治療とともに試験されています。
Ravikumarらは、HDのハエモデルにおいて、amTOR阻害剤であるラパマイシンによるオートファジー活性化が神経保護効果を持ち、HTT毒性を軽減することを示した[271]。
さらに、mTOR阻害剤であるラパマイシン類似体であるCCI-779は、オートファジー活性化を誘導することにより、HDトランスジェニックHD-N171-N82Qマウスの運動表現型を改善し、polyQ-HTT凝集負荷を減少させた[262]。しかし、より最近の研究では、mTORC1活性の回復によりN171-82Q HDマウスの運動障害と脳病理が改善されたことが示されている[383]。
さらに、mTORC1活性はHD患者の線条体およびこのHDマウスモデルの線条体でも減少した。mTOR非依存性マクロオートファジー誘導物質であるリルメニジンは、同じHDマウスモデルにおいて有害なmHTTフラグメントのレベルを減少させ、運動表現型を増強した[384]。
さらに、マクロオートファジーを誘導することが示されている二糖類であるトレハロースで治療したHD R6/2トランスジェニックマウスは、毒性の軽減、運動機能の改善、寿命の延長を示した[385]。
トレハロースで治療されたHD患者の線維芽細胞は、UPS阻害によって誘発された神経変性表現型の逆転を示した[386]。 IP3 レベルを低下させるリチウムは、ショウジョウバエ HD モデルで mHTT の除去に役立つことが示されています [354]。 AMPK 活性化を介してオートファジーを誘導できるベルベリンは、N171-82 QHD マウス モデルにおいてさらに有効性を示しました [387]。
オートファジーを誘導するcAMPまたはIP3のモジュレーターであるクロニジンは、哺乳動物細胞、ハエ、およびゼブラフィッシュHDモデルの表現型を改善できる別のオートファジー関連分子である[388]。
カルパインは、mHTT のオートファジーフラックスを増加させる標的となる可能性があります。実際、カルパインのノックダウンは、HD ショウジョウバエモデルにおける mHTT 凝集体負荷の減少を示し、カルパインの内因性阻害剤であるカルパスタチン (CAST) を過剰発現したトランスジェニック N171-82Q マウスでも同様の結果が観察された [389]。
ドーパミン受容体アゴニストであるプラミペキソールは、おそらくR6/1 HDマウスモデルにおいてcAMPシグナル伝達経路を調節し、可溶性mHTTレベルを低下させることによってオートファジーを活性化することができた[390]。
さらに、メトホルミン（このレビューで前述したように、オートファジーのAMPK活性化誘導剤）で処理したSTHdhQ111/Q111細胞[391]および109Q/109Qマウス線条体細胞[392]は、mHTT関連細胞毒性を軽減した。
メトホルミンは II 型糖尿病の治療に使用され、Enroll-HD 研究（HD 患者の世界的な観察および縦断的研究）でモニターされ、すでにメトホルミンを服用している HD 患者は、メトホルミン療法を受けていない患者と比較して認知病期分類の改善を示した [393]。 Akt阻害剤10-[40-(N-ジエチルアミノ)ブチル]-2-クロロフェノキサジン(10-NCP)を使用すると、HDマウス線条体におけるmHTT凝集体も減少し、線条体ニューロンも減少した死[394]。
最近、Siddiqiらは、降圧薬であるフェロジピンで治療したHDN171-82Qマウスが、従来のヒトへの適用と同様の薬物動態で大幅に改善された特徴を示したことを示した[395]。
これらの小分子の一部が生体内で同じ経路を標的にする効率はまだ確認されていません。したがって、mHTT関連毒性を軽減するための併用療法の使用は、mTOR非依存性経路とmTOR依存性経路の両方を通じてオートファジーを同時に上方制御するものであり、非常に魅力的であると思われる。
実際、トレハロースとラパマイシン [396] やリチウムとラパマイシン [354] などの HD モデルの併用治療はプラスの効果を示しました。さらに、別の戦略は、ULK1複合体を介してオートファジー開始の活性を調節することである。
WT ULK1の過剰発現は細胞株の不溶性mHTTレベルを減少させ、ULK1キナーゼ活性がmHTTのオートファジークリアランスの1つの制限因子であることを示唆している[269]。
したがって、ULK1活性の直接調節によるmHTT負荷の変化は、ULK1活性化剤[326]および阻害剤[397]の最近の開発によって現在検証できる興味深い仮説である。mHTTレベルと毒性の低下は、いくつかの最近の研究の主題となっている。 。
実際、mHTT選択的オートファジーの増加は、mHTTクリアランスの効果的な戦略である可能性があり、これは、mHTTカーゴ送達を増加させ、オートファジー分解システムにmHTTを保持する化合物を同定することによって達成できます。
最近、Liらは非偏向スクリーニングを実施し、mHTTの対立遺伝子選択的クリアランスのためにmHTTをオートファゴソームに繋ぎ留めることができる4つのmHTT-LC3リンカー化合物を同定した[398]。
さらに、Hodgesらは、HD患者の尾状核においてアダプタータンパク質OPTNのレベルが大幅に減少していることを発見し、凝集タンパク質の選択的代謝回転が選択的に減少する可能性があることを示唆している[399]。したがって、おそらく翻訳後修飾を介してアダプタータンパク質によるカーゴ認識を増強することは、興味深いHD治療アプローチである可能性があります。
前に説明したように、CMA は、polyQ-HTT の可溶性 N 末端フラグメントを優先的に標的にすることができます。細胞毒性のある mHTT の切断型は HD 患者および HD 動物モデルの脳に見られるため、CMA によるこれらの切断型の選択的分解は HD における治療の機会となる可能性があります。
実際、細胞質シャペロンHsc70はmHTTに結合し、CMAを介してリソソームに直接送達することができ、HDマウス[400]およびハエモデル[401]においてmHTTの選択的分解と毒性の低下をもたらす。
一致して、Hsp70ノックアウトはR6/2 HDマウスの運動症状を悪化させたが[402]、植物化合物アザジラジオンはHsp70の発現を増加させ、その結果ポリQ凝集体が減少し、ショウジョウバエの個眼形態が回復した[403]。さらに、ポリQ-HTTに対するCMA標的アダプター分子を使用したR6/2 HDマウスは、疾患表現型の改善を示した[400]。
mHTT の発現が起こると、HTT と p62 および ULK1 タンパク質との物理的相互作用によりカーゴ認識が失敗するため、mHTT は、オートファゴソームを形成するためのフラグ付き機能不全ミトコンドリアの送達を妨げる可能性があると提案されています。 PINK1/パーキン依存性マイトファジー経路は、最もよく特徴付けられているマイトファジー経路です。ただし、PINK1/パーキン非依存性マイトファジーも発生する可能性がある[404]。
前述したように、正常な HTT は、ハンチンチン関連タンパク質 1 (HAP1) とともに、ダイニンとキネシンの制御を通じてオートファゴソーム動態の制御において重要なタンパク質です。興味深いことに、mHTTの存在下での軸索輸送の障害とオートファゴソームの成熟は、非効率的なミトコンドリア分解に関連していた[265]。
これらの結果は、損傷したミトコンドリアの分解を誘導し、ミトコンドリア生合成を促進することが、HD治療の重要な治療標的であることを示唆しています(図6)。
5. 結論
有毒な細胞内タンパク質凝集体（オリゴマーなど）の蓄積は、AD、PD、HDなどのいくつかの神経変性疾患の特徴であり、タンパク質恒常性および細胞小器官の機能に有害な役割を果たしていると考えられています。
オートファジーは、凝集しやすいタンパク質を除去するための主な経路を構成する可能性があり、または疾患の進行中に他のタンパク質分解プロセスが失敗した場合に二次的なクリアランス機構として誘導される可能性があります。
それにもかかわらず、タンパク質凝集体を低下させる治療法は、さまざまな疾患モデルで常に症状を軽減しているわけではなく、選択的オートファジーに基づく治療法の取り組みが、オートファジーフラックスの回復、リソソーム機能の改善、および/またはオートファジークリアランスのための凝集体送達の選択性に焦点を当てていることを強調している。
実際、ここ数年、主にヒトのさまざまな疾患におけるオートファジーのメカニズムと制御に関する知識が向上したことにより、オートファジーを標的とした医薬品開発の大幅な増加が観察されています。あらゆる治療戦略が進歩しているにもかかわらず、神経変性疾患におけるオートファジー調節因子の効果を分析する際には注意が必要です。
オートファジーは生化学レベルおよび細胞レベルでよく研究されているメカニズムですが、神経変性および疾患の進行におけるその正確な役割は理解されていません。実際、異なる疾患モデルおよび/または異なる疾患段階では、いくつかの矛盾が報告されています。たとえばPDでは、初期段階でオートファジープロセスの初期増加が観察されますが、死後のサンプルは反対の方向を向いています。
これは矛盾しているように思えるかもしれませんが、いくつかのオートファジータンパク質が aSyn 沈着内に共局在することが多いという事実は、オートファジーのプロセスがすでに確立された病理学的状態で機能し始め、疾患の進行を通じて減衰することを示唆しています。臨床状況によっては、オートファジーの誘導または抑制が構成要素となる可能性があります。可能性のある治療手段。
同様のアプローチは、リソソームの加水分解を通じて老化した欠陥のあるミトコンドリアを除去するための品質管理メカニズムの主要な経路であるマイトファジーにも適用できます。ミトコンドリアの機能不全がニューロンの機能不全に大きく関与していることを考慮すると、ミトファジーを改善してニューロン内の健康なミトコンドリア集団を維持することによってミトコンドリアの機能を保護することは、神経保護を促進し、疾患関連の病態を修正するための効率的な戦略である可能性があります(表1)。
マイトファジー関連の分子および細胞機構は過去 10 年間に広範囲に研究されてきましたが、異常なマイトファジーが神経変性に関与する重要な役割を果たしていることが認識されたのは最近になってからです。マイトファジーの状態と詳細なメカニズムの研究は、疾患の発症におけるその役割をより深く理解するために重要です。
たとえば、マイトファジーの強化を目的としたパーキンの活性化は、有望な戦略となる可能性があります。さらに、損傷したミトコンドリアのクリアランスを増強するためにミトファジーを誘導できる薬剤は、重要な治療効果を達成するための効果的な戦略である可能性があります。実際、軽度の生体エネルギーストレスを増強するか、mTOR活性を阻害することによってマイトファジーを誘導する戦略も、神経変性疾患の遅延または治療に有利であることが証明されている。
現在までのところ、これらの進行性で壊滅的な疾患の治療戦略としてオートファジーを調節する場合の臨床的関連性を示した研究はほとんどありません。それにもかかわらず、基礎研究および前臨床研究は、オートファジーの調節因子が神経変性疾患の文脈でメカニズムが解明されつつあるため、有望な治療戦略を構成することを示唆している。
未知の要因の中でも特に、オートファジー調節剤の臨床効果や生体内でのオートファジーを測定するための標準プロトコールの評価に使用できるオートファジー関連バイオマーカーの欠如により、治療法の開発の進歩が遅れています。
オートファジーを制御する主要な標的の制御機構や構造的特徴付けに関する知識が増えているため、今後数年間で、AD、PD、およびHDの治療戦略としての新規オートファジー標的薬の探索、スクリーニング、および特徴付けの理論的根拠が培われると予想されます。
オートファジーの選択的調節剤の設計、または重要なオートファジー中間体を特異的に標的とする薬剤の再利用は、治療効果を最大化し、副作用を最小限に抑えるでしょう。オートファジーを標的とした新しい治療薬と遺伝子ベースの方法論は、神経変性疾患の信頼できる治療法として間もなく登場するでしょう。
著者の貢献: 執筆・原案作成: JDM、LF、RV。執筆・レビュー・編集：SMC、ACR。監修：SMC、ACR資金調達: SMC、ACR すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。
資金: この研究は、Centro 2020 地域運営プログラム: プロジェクト CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 および COMPETE 2020-競争力のための運営プログラムを通じて、欧州地域開発基金 (ERDF) から資金提供されました。 FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia による国際化とポルトガル国家基金、プロジェクト POCI-01-0145-FEDER-032316、POCI-01-0145-FEDER-029621、POCI-01-0145- のもと） FEDER030712、PTDC/MED-NEU/3644/2020 および UIDB/04539/2020。 JDMとLFは、それぞれSFRH/BD/146409/2019とSFRH/BD/148263/2019 FCT PhDフェローシップによってサポートされています。
治験審査委員会の声明: 該当なし。
インフォームドコンセント声明: 該当なし。
データの可用性に関する声明: 適用されません。
利益相反: 著者は、競合する経済的利益や利益相反を宣言しません。
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