マトリックスメタロプロテイナーゼ12は、従来の腎細胞癌の術後再発を予測する独立した予後因子である-短いレポート
Mar 15, 2022
詳細情報：ali.ma@wecistanche.com
ベンツェ・ベレス1・マリア・ユセンコ2・Lehel Peterf1・ジュラコヴァーチ1,3・ダニエル・バンヤイ1
概要
目的臨床的にローカライズされた従来型の約15％腎臓細胞がん（cRCC）フォローアップから5年以内に転移を発症します。 肉腫性cRCCは、腎臓の非常に悪性の癌です。 私たちの研究の目的は、cRCCの術後進行を推定するためのバイオマーカーを特定することでした。
方法肉腫性変化の有無にかかわらずRCCのグローバルマイクロアレイベースの遺伝子発現分析は、高いMMP12（マトリックスメタロプロテイナーゼ12)発現は肉腫性組織学と関連していた。 さらに、手術時に転移のない736人のcRCC患者を含む多組織アレイを使用してMMP12発現を分析しました。 追跡期間の中央値は66±29ヶ月でした。
結果免疫組織化学により、736個のcRCCのうち187個でMMP12の発現が明らかになり、良好な追跡データが得られました。 その後のカプランマイヤー分析により、MMP12陽性腫瘍の患者は、腫瘍のない生存期間が有意に短いことが明らかになりました（p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)発現は、術後腫瘍再発のリスクが2.4〜2.8倍高いことを示しました（p<0.001;><0.003,>
結論MMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)術後cRCC再発を推定するためのバイオマーカーとして、またペンフリドール療法の可能な標的として役立つ可能性があります。
従来のキーワード腎臓細胞がん・肉腫腎臓細胞がん・MMP12・免疫組織化学・予後
1はじめに
従来のRCC（cRCC）は全体の85％を占めています腎臓悪性腫瘍[1]。 cRCCと診断された患者の約20〜25％は、発症時にすでに転移を持っています。 転移性cRCCは化学療法および放射線療法に耐性があり、標的療法に対して低い反応を示します[2]。 現在、外科手術と組み合わせた早期診断がcRCCを治療するための最良の選択肢であるのに対し、補助療法は転移性疾患の患者の寿命を延ばすことができるだけです。
画像技術の普及の結果として、ますます多くの患者が偶発的に検出された小さなものと診断されています腎臓腎臓に限定された腫瘤[3]。 偶発的に検出されたpT1aの数（<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
cRCCは成人の腎臓の近位尿細管から発生することが一般的に認められています。 開発および進行中、cRCCの大部分は上皮の特徴を保持しています。 ただし、cRCCの最も攻撃的な変異体は、上皮の特徴を徐々に失い、肉腫の組織像を獲得することにより、上皮間葉転換（EMT）を起こします[4]。 EMT中、腫瘍細胞は、正常な分極した近位尿細管細胞の維持と機能に重要な役割を果たすいくつかの膜タンパク質の発現を失います。 cRCCの浸潤性および転移性増殖は、線維芽細胞様/ラブドイド組織学の獲得だけでなく、基底膜を分解して細胞外マトリックスを修飾する能力にも依存しています[5]。
ここでは、cRCCと乳頭状RCC（pRCC）、および肉腫組織学と急速な進行を示すもののグローバルな遺伝子発現パターンを分析しました。 肉腫性cRCCで最も有意に過剰発現している遺伝子としてMMP12を同定しました。 大規模なcRCCコホートのその後の免疫組織化学的分析により、MMP12の発現が明らかになった(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)手術時に腎臓に限定された術後cRCC再発と有意に相関します。
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2。材料と方法
2.1マイクロアレイベースの遺伝子発現分析
RCCサンプルおよび対応する正常な腎臓サンプルは、1995年から1996年の期間にドイツのハイデルベルク大学泌尿器科で収集されました。 腫瘍標本の均質な領域は、手術直後に液体窒素で急速凍結され、その後の分析のために-80度で保存されました。 並行して、腫瘍標本は組織学的検査のために4パーセントのホルムアルデヒドで固定されました。 グローバルな遺伝子発現解析のために、17のcRCC、上皮組織学の18のpRCCを選択しました。 肉腫組織学を伴う3つのcRCCおよび2つのpRCCと同様に。 腫瘍の診断は、この研究で使用する前に遺伝的に確認されました。 Qiagen RNeasy Mini Kit（Qiagen、Hilden、Germany）を使用してRNAを単離しました。 その後のcDNA合成とハイブリダイゼーションは、54.675プローブを含むAffymetrix Human Genome U133 Plus 2.0アレイ（Affymetrix、米国カリフォルニア州サンタクララ）を使用して、ハイデルベルクのEMBLのゲノミクスコア施設で実施されました。 正規化は、Bioconductorが提供するRアルゴリズムを使用して実行されました。 差次的に発現する遺伝子は、Gene SetEnrichmentAnalysisを使用して同定されました。 差次的に発現する遺伝子の可視化は、Multiple Array Viewerソフトウェア（HTTP://www.tm4.org/index.html）を使用して実行されました。 発現プロファイルデータは、アクセッション番号GSEA11151でNCBI遺伝子発現オムニバスに寄託されています。
2.2患者と腫瘍サンプル
使用されたコホートは、2000年から2015年の間に根治的または部分的な腫瘍腎摘出術を受けた736人の患者で構成されました。 、 7]。 ハイデルベルク分類は、さまざまな細胞学的特徴ではなく、強力な腫瘍特異的な遺伝子変化に基づいているため、私たちはハイデルベルク分類に限定しました。 cRCCの約70％は、「透明な」細胞と残りの「好酸球」（以前は「顆粒状」と呼ばれていました）細胞、または透明な細胞と好酸球の混合細胞で構成されていました。 定期的なフォローアップと腫瘍特異的死亡に関するデータは、泌尿器科のレジストリから入手しました。 フォローアップは、手術から最後に記録された対照または癌特異的死亡までの時間として定義されました。 RCC以外の原因で死亡した患者はこの分析に含まれていません。 術前の臨床病期分類には、腹部および胸部のコンピューター断層撮影（CT）スキャンが含まれていました。 骨スキャンと脳CTスキャンは、臨床的兆候によって示された場合にのみ得られました。 リンパ節転移の存在は組織学的検査によって確認され、遠隔転移の存在はX線検査によって確認された。 術後患者は、腹部超音波検査と血清クレアチニンおよびeGFRの測定によって6か月ごとに検査され、CTスキャンによって12か月ごとに検査されました。
2.3組織マイクロアレイ（TMA）の構築
代表的な腫瘍領域は、ヘマトキシリンおよびエオシン染色スライドを使用して識別され、TMA構築のために選択されました。 形態の異なる領域またはグレード2〜4の生検を行った腫瘍から採取しました。 手動組織アレイャー（MTA1、Beecher Instruments、Inc.、Sun Prairie、USA）を使用して、直径0.6mmの生検をレシピエントブロックに配置しました。 胎児および成人の腎臓、脳および肝臓の生検がTMAに含まれていました。
2.4免疫組織化学
4 µmのTMA切片をキシレンで脱ロウし、段階的エタノールで再水和しました。 次に、2100- Retriever（Pick-Cell Laboratories、Amsterdam、The Netherlands）の高pH（DAKO、Glostrup、Danemark）のEnVision FLEX Target Retrieval Solutionでスライドを煮沸することにより、抗原検索を実行しました。 内因性ペルオキシダーゼ活性および非特異的染色は、Envision FLEXペルオキシダーゼブロッキング試薬（DAKO）を使用して室温で10分間ブロックしました。 得られたスライドは、続いて、抗MMP12を含む湿ったチャンバー内で1時間インキュベートされた。(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)1：250希釈の抗体（NBP {{0}}、Novus Biologicals、米国コロラド州リトルトン）。 EnVision、続いてFLEXホースラジッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体（DAKO）を室温で30分間。 ネガティブコントロールとして、スライドを二次抗体のみとインキュベートしました。 シグナルはDAB（3,3'-ジアミノベンジジン）（DAKO）で視覚化されました。 組織切片をメイヤーのヘマトキシリン（リリーの改変、DAKO）で対比染色し、水酸化アンモニウム溶液で10秒間ブルーイングした後、グリセルゲル（DAKO）にマウントしました。 免疫反応は、臨床データを知らされていないBBとGKによって評価されました。 写真は、HC PLANAPO20×0.70対物レンズとProgresC14カメラを備えたLeitzDMRBE顕微鏡を使用して撮影されました。 陽性に染色された細胞の割合は、すべての陽性生検で腫瘍細胞の少なくとも90％を表しているため、陽性細胞の数をパラメーターとして評価しませんでした。 染色強度を、染色なし、弱い染色、または強い染色に分類しました（図1bdを参照）。
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2.5統計分析
データ分析は、SPSSStatisticsソフトウェアパッケージバージョン20 .0（IBM、35 Armonk、NY、USA）を使用して実行されました。 MMP12間の相関(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)発現および臨床病理学的パラメーターは、カイ二乗検定を使用して評価されました。 カプラン・マイヤー分析を使用して、患者の生存期間に対するさまざまな変数（年齢、性別、腫瘍のサイズ、TNM分類、グレード、病期、およびMMP12の発現）の影響を推定しました。 ログランク検定を使用して、生存曲線の比較を行いました。 単変量および多変量生存分析は、COX回帰モデルを使用して実行されました。 生存していて無病の患者は打ち切られました。 差異はpで重要であると見なされました<>
3。結果と考察
上皮組織型の17個のcRCCと18個のpRCCの発現プロファイルを、肉腫組織型の3個のcRCCと2個のpRCCの発現プロファイルと比較して評価しました。 次に、肉腫性RCCでアップレギュレーションされた遺伝子セット濃縮分析（GSEA）によって50個の遺伝子を選択しました。 最も顕著に発現する3つの遺伝子（MMP12、ANLN、ADAM12）の結果を図1Aに示します。 MMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)積極的に成長している4つの上皮cRCCでも過剰発現していた。 どのpRCCもMMP12の過剰発現を示しませんでした。
図1MMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)正常な腎臓での発現と腎臓細胞がん（RCC）。 （A）従来のRCC（cRCC）、乳頭状RCC（pRCC）、および肉腫性RCC（sRCC）における差次的遺伝子発現を示すヒートマップの一部。 MMP12の発現、およびANLNとADAM12の発現は、sRCC（赤）でアップレギュレーションされています。 いずれのpRCCも、肉腫組織学のない4つのcRCCは、高いMMP12発現を示した。 （B）MMP12発現の免疫組織化学。 （a）成人腎臓の遠位尿細管（DT）における強いMMP12発現; 近位尿細管（PT）は陰性です。 （b）cRCCにおけるMMP12発現の欠如。 （c）上皮組織学を伴うcRCCにおけるびまん性の弱いMMP12発現。 （d）sRCCでの強いMMP12発現。 （e）ラブドイドcRCCにおける強い細胞質MMP12発現。 （f）腫瘍細胞の基底領域で強いMMP12発現を示す乳頭状成長上皮cRCC（矢印）。
MP12の発現は、正常な胎児および成人の腎臓の遠位尿細管細胞でのみ検出されましたが、近位尿細管細胞は陰性でした（図1B、a）。 免疫組織化学により、736個のcRCCのうち187個で弱いまたは強い細胞質MMP12染色が明らかになったのに対し、549個のcRCCは陰性でした（図1B、bf）。 陽性染色は腫瘍細胞に限定され、腫瘍随伴マクロファージを除いて、腫瘍微小環境ではMMP12タンパク質は検出されませんでした。 弱い陽性のcRCCのほとんどは上皮組織学を示したが、強いMMP12を伴う腫瘍は(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)発現は肉腫性またはラブドイドの特徴を示した（図1B。d、e）。 いくつかの腫瘍では、MMP12タンパク質の蓄積が腫瘍と間質の境界に見られました（図1Bf）。
736人のcRCC患者のうち、426人（58％）が男性で、310人（42％）が女性でした。患者の平均年齢は60.9±11.2歳（範囲23〜88歳）でした。 平均腫瘍サイズは49.5±25.3mmでした。 追跡期間中央値66±29か月の間に、119人の患者（16パーセント）で腫瘍の再発が観察されました。 736の腫瘍のうち、574（78パーセント）がpT1として分類されました。 cRCCの大部分（736のうち510; 69パーセント）は腫瘍グレードG1を示しました。 腫瘍の病期に関しては、668例（91％）がI期またはII期に分類されました。 MMP12間の関連付け(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)術後の腫瘍の再発とサイズ、グレード、Tスタジアムと腫瘍の病期、凝固壊死などの発現と臨床病理学的パラメーターを表1に示します。すべてのパラメーターは有意な相関を示しました（p<0.001) with="" mmp12="">
カプランマイヤー分析により、MMP12の発現が弱いまたは強いcRCC患者は、MMP12の発現がない患者と比較して無病生存期間が有意に短いことが明らかになりました（図2）。 MMP12の強い、弱い陽性および陰性グループの5-年の全生存率は、それぞれ52.8パーセント、75.2パーセント、および95.3パーセントでした。 強いMMP12の患者の平均生存率(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)染色は74（61–87）±7か月、弱い染色は105（85–125）±10か月、陰性染色は176（164–188）±6か月、全生存期間は154（143–164）でした。 ±5ヶ月。 単変量コックス回帰分析により、腫瘍のサイズ、グレード、T分類、壊死、およびMMP12陽性が、術後の腫瘍進行と有意に関連していることが明らかになりました（すべてのp<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
表1MMP12発現と手術時の転移のない従来のRCCの臨床病理学的パラメーターとの関連（n =736）
図2手術時に転移性疾患のない736人の患者における免疫組織化学による無再発生存率のカプランマイヤー推定。 弱いまたは強いMMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)式はその予後値を反映します（p<>
表2多変量解析：MMP12の発現(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)タンパク質は、癌再発のリスクが2〜3倍高いことを示す独立した予後因子です（p0以下。001; p 0.003以下）
cRCCは、中胚葉起源の腎臓の近位尿細管から生じると一般に認められています。 腎臓の発達中、芽細胞は中胚葉から上皮への移行（MET）を受けて、近位尿細管系の分極細胞を形成します。 悪性度の高い肉腫性cRCCでは、反対の生物学的プロセス、すなわちEMTが発生し、腫瘍細胞の分極した上皮特性が失われるだけでなく、細胞との接触も失われます[4]。 細胞外マトリックス（ECM）の変化を含む、腫瘍微小環境（TME）の同時変化は、浸潤性増殖および転移への道を開く可能性があります[8]。 ECMは、線維性および非線維性タンパク質、可溶性細胞外タンパク質、サイトカイン、およびMMP12などのECM分解酵素で構成されています。(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)。 転移の間、腫瘍細胞は基底膜を突き破り、それらをTMEから分離し、それによってTME、次に血管に侵入します。 この複雑なプロセスでは、腫瘍関連線維芽細胞と免疫細胞が、インターロイキン、成長因子、マトリックス分解酵素を産生することによって基本的な役割を果たします[9]。 腫瘍細胞はまた、成長因子やMMP12などのマトリックス分解酵素を産生することにより、自身の微小環境を変化させることができます。 MMPは腫瘍の転移性増殖に重要な役割を果たすため、予後的に重要である可能性があります[10]。 MMPは、胚発生、創傷治癒、組織リモデリングなどの通常の生理学的プロセスに関与し、癌細胞の浸潤性増殖と拡散をサポートすることが知られています[11、12]。 MMP12の発現は、いくつかの癌の進行と関連していることがわかっています[13–16]。 MMP12は、物理的な障壁を取り除く役割に加えて、VEGFなどの血管新生促進因子を生成して、腫瘍の成長に必要な新しい血管を形成することができます[8]。 逆に、MMP12は、プラスミノーゲンを加水分解して強力な血管新生阻害剤であるアンギオスタチンを形成することにより、抗腫瘍形成効果を発揮する可能性があることがわかっています[17–19]。 したがって、MMP12は、関与する組織のタイプに応じて、腫瘍形成効果と抗腫瘍形成効果をもたらす可能性があります。
ここでは、MMP12がcRCCの腫瘍形成促進因子として機能することを示します。 MMP12(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)発現は術後RCC再発の発生と有意に相関します。 MMP12の発現は、腫瘍の進行のリスクが高い患者の特定、術後の綿密なモニタリング、および可能な限り早期の標的療法の適用に使用できます。 最近、高いMMP12発現が肺腺癌の進行に関連している可能性があり、ペンフリドール治療がMMP12発現腫瘍細胞の移動および転移性増殖を抑制している可能性があることが示されました[20]。 MMP12をお勧めします(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)RCCにおけるペンフリドールの治療標的としても役立つ可能性があります。
著者の貢献GKはプロジェクトを考案および監督し、TMAを構築しました。 BBはIHC染色を行い、GKの助けを借りて結果を分析しました。 MYは統計分析を行いました。 BB、PL、DBが最初のドラフトを作成し、GKが論文をレビューしました。 すべての著者は、提出された原稿のバージョンを読み、同意しました。
資金提供ペーチ大学が提供するオープンアクセス資金。 この研究は、ハンガリーのペーチ大学医学部（PTE-AOK-KA -2018 / 41）からDBへの助成金によって支援されました。
データの入手可能性完全なデータは、合理的な要求に応じて、対応する著者から入手できます。
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宣言
倫理委員会の声明この研究のためのすべての組織サンプルの収集と使用は、ハンガリーのペーチ大学の倫理委員会によって承認されました（No.5343/2014）。
インフォームドコンセントの声明インフォームドコンセントは、この研究に関与したすべての患者から得られました。
利害の対立著者は、利害の対立がないことを宣言します。
オープンアクセスこの記事は、Creative Commons Attribution 4の下でライセンスされています。0国際ライセンス。元の作者に適切なクレジットを与える限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、適合、配布、および複製を許可します。 s）とソース、クリエイティブコモンズライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。 この記事の画像またはその他のサードパーティの資料は、資料のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれています。 素材が記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれておらず、使用目的が法規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。 このライセンスのコピーを表示するには、http：//creativecommons.org/licenses/by/4.0/にアクセスしてください。
参考文献
1. F. Bray、J。Ferlay、I。Soerjomataram、RL Siegel、LA Torre、A。Jemal、2018年の世界のがん統計：GLOBOCANは、185か国の36のがんの発生率と死亡率を世界的に推定しています。 CA CancerJ.Clin。 68、394–424（2018）
2. V. Mollica、V。Di Nunno、L。Gatto、M。Santoni、M。Scarpelli、A。Cimadamore、A。Lopez-Beltran、L。Cheng、N。Battelli、R。Montironi、F。Massari、Resistanceの全身エージェントに腎臓 細胞がん腫瘍によって採用されたゲノム戦略を予測し、克服します。 Cancers 11、830（2019）
3. WH Chow、LM Dong、SS Devesa、疫学および腎臓がんの危険因子。 ナット ウロル牧師。 7、245–257（2010）
4. JL Conant、Z。Peng、MF Evans、S。Naud、K。Cooper、肉腫様腎細胞がん上皮間葉転換の例です。 J.Clin。 病理学。 64、1088〜1092（2011）
5. K. Kessenbrock、V。Plaks、Z。Web、マトリックスメタロプロテイナーゼ：腫瘍微小環境の調節因子。 セル141、52–67（2010）
6. G. Kovacs、M。Akhtar、BJ Beckwith、P。Bugert、CS Cooper、B。Delahunt et al。、ハイデルベルク分類腎臓細胞腫瘍。 J.病理学。 183、131–133（1997）
7. JD Brierley、MK Gospodarowicz、C。Wittekind（eds。）、悪性腫瘍のTNM分類、第8デン。 （ワイリーブラックウェル、オックスフォード、2017年）
8. M. Wang、J。Zhao、L。Zhang、F。Wei、Y。Lian、Y。Wu、Z。Gong、S。Zhang、J。Zhou、K。Cao et al。、腫瘍微小環境の役割腫瘍形成。 J. Cancer 8、761–773（2017）
9. AD Theocharis、SS Skandalis、C。Gialeli、NK Karamanos、細胞外マトリックス構造。 Adv。 薬物送達。 改訂97、4–27（2016）
10. G. Gonzalez-Avila、B。Sommer、AAGarcía-Hernández、C。Ramos、腫瘍微小環境におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの役割。 Adv。 Exp。 Med。 Biol。 1245、97〜131（2020）
11. J. Lyu、CK Joo、Wnt -7 aは、マトリックスメタロプロテイナーゼ-12の発現をアップレギュレートし、創傷治癒中の角膜上皮細胞の細胞増殖を促進します。 J.Biol。 化学。 280、21653〜21660（2005）
12. LA Schuman-Moss、S。Jensen-Taubman、WG Stetler-Stevenson、マトリックスメタロプロテイナーゼ：腫瘍の進行と転移における役割の変化。 午前。 J.病理学。 181、1895–1899（2012）
13. E. Ella、Y。Harel、M。Abraham、H。Wald、O。Benny、A。Karsch Bluman et al。、マトリックスメタロプロテイナーゼ12は肺の腫瘍増殖を促進します。 J.ソラック。 Cardiovasc。 サージ。 155、2164〜2175（2018）
14. FZ Lv、JL Wang、Y。Wu、HF Chen、XY Shen、MMP12のノックダウン(マトリックスメタロプロテイナーゼ12)肺腺癌細胞の増殖と浸潤を抑制します。 Int。 J.イムノパトール。 Pharmacol。 28、77–84（2015）
15. F. Ren、R。Tang、X。Zhang、WM Madushi、D。Luo、Y。Dang、Z。Li、K。Wei、G。Chen、MMPファミリーメンバーの過剰発現は、乳がんの予後バイオマーカーとして機能します患者：系統的レビューとメタアナリシス。 PLoS ONE 10、e0135544（2015）
16. R. Yang、Y。Xu、P。Li、X。Zhang、J。Wang、D。Gu、Y。Wang、JM Kim、HJ Kim、BS Koo et al。、マトリックスメタロプロテイナーゼの発現{{1} }頭頸部扁平上皮癌の転移を伴うリンパ節からの腫瘍の被膜外への広がりと相関している。 ユーロ。 アーチ。 Otorhinolaryngol。 270、1137〜1142（2012）
17. LA Cornelius、LC Nehring、E。Harding、M。Bolanowski、HG Velgus、DK Kobayashi、RA Pierce、SD Shapiro、マトリックスメタロプロテイナーゼはアンギオスタチンを生成します：血管新生への影響。 J.Immunol。 161、6845–6852（1998）
18. MS O'Reilly、L。Holmgren、Y。Shing、C。Chen、RA Rosenthal、M。Moses、WS Lane、Y。Cao、EH Sage、J。Folkman、Angiostatin：抑制を媒介する新しい血管新生阻害剤ルイス肺癌による転移の抑制。 Cell 79、315–328（1994）
19. MJ Gorrin Rivas、S。Arii、M。Furutani、M。Mizomoto、A。Mori、K。Hanaki、M。Maeda、H。Furuyama、Y。Kondo、M。Imamura、マウスマクロファージメタロエラスターゼ遺伝子のマウスへの導入黒色腫は、血管新生を停止することによって原発腫瘍の成長を抑制します。 クリン。 CancerRes。 6、1647–1654（2000）
20. WY Hung、WJ Lee、GZ Cheng、CH Tsai、YC Yang、TC Lai、JQ Chen、CL Chung、JH Chang、MH Chien、ペンフリドールの転用によるMMP 12-調節上皮間葉転換の遮断は、肺腺癌を抑制するuPA / uPAR / TGFb/AKT経路を介した転移。 細胞。 オンコル。 44、1087〜1103（2021）
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