ネットワーク薬理学に基づく糖尿病心筋症治療におけるカンクイのメカニズム
Jun 27, 2023
[要約] 目的 この研究は、カンクサとその有効成分が心血管疾患に対して優れた保護効果があることを示していますが、糖尿病心筋症（DCM）に関する研究はありません。 したがって、本研究はネットワーク薬理学に基づいて、DCM に対するカンクサの影響をメカニズムの観点から研究することを目的としています。 方法 研究のニーズに応じて、TCMSP、PubChem、および Swiss Target Prediction データベースを使用して、Cistanche desserticola の主な有効成分と標的に関する情報を取得し、GeneCards データベースを使用して、糖尿病心筋症 (DCM) の関連標的を取得しました。 。 ターゲットネットワークを構築する際には、Cytoscape 3.8.2 ツールを選択しました。 同時に、PPI ネットワークを使用して、KEGG および GO エンリッチメント分析用の R 言語ツールを選択しました。 結果 カンクサの DCM に関連する合計 17 の主要な有効成分と 58 のターゲットが得られました。 PPI ネットワークの中心となる遺伝子は、AKT1、TNF、VEGFA、TP53 でした。 GO 機能強化後は、プロテイン シリーズ/スレオニン キナーゼ活性、インスリン受容体基質結合、プロテイン キナーゼ C 活性、カルシウム依存性プロテイン キナーゼ C 活性、RNA ポリメラーゼ II 特異的 DNA 結合転写因子結合、DNA 結合などのタンパク質がさらに濃縮されます。転写因子の結合。 KEGG 濃縮経路分析により、糖尿病心筋症の治療におけるカンクサの主な経路は、糖尿病性心筋症、糖尿病適合性における AGE-RAGE シグナル伝達経路、インスリン抵抗性、HIF-1 シグナル伝達経路、B 型肝炎および癌におけるプロテオグリカンであることが示されました。 KEGG 経路とネットワーク図の遺伝子との関連性が高い遺伝子には、主に AKT1、PIK3CB、PIK3CA、PIK3R1、PIK3CD などがあります。 結論 カンクサは、複数の標的、成分、経路で酸化ストレス、炎症反応、オートファジーを阻害することにより、DCM と心筋細胞の酸化代謝を改善する可能性があります。
【キーワード】糖尿病心筋症; キスタンケ デスティコーラ。 ネットワーク薬理学; 目標ポイント; 作用機序
カンクサの効能
糖尿病性心筋症（DCM）は主に糖尿病（DM）によって引き起こされます。 DM の長期的な影響は、心臓の初期拡張機能および後期収縮機能不全を引き起こしますが、これは高血圧や冠動脈疾患とは何の関係もありません [1]。 DM は世界的な重大な健康問題であり、世界中で推定 3 億 6,600 万人が罹患し、心不全 (HF) の発症につながっています。 実際、高血糖、高脂血症、およびインスリンシグナル伝達の中断は、DCM の発症と一致している可能性があります。 DCM には、心肥大、心筋線維症、糖尿病微小血管疾患、拡張期および収縮期の心臓機能不全などの一連の心臓異常が含まれます [3]。 DCM の主な病理学的特徴は、心筋細胞における脂肪酸代謝の増加、脂質沈着の阻害、およびグルコース代謝の阻害です [4]。 DCM 患者のインスリン抵抗性は代謝障害を引き起こす可能性があり、遊離脂肪酸の取り込みと酸化に関連するタンパク質発現の上方制御につながります。 脂肪酸の増加 - 酸化により過剰な活性酸素種 (ROS) が生成され、心臓の酸化ストレスにつながります。 長期的な酸化ストレスは心線維化、心筋細胞肥大、心機能不全を促進し、DCM [5-6] の発症を悪化させます。
Xianling 脾臓としても知られる Cistanche desserticola [イカリソウ (yinyanghuo)] は、『神農本草経』に初めて記録されました。 その化学組成には、アルカロイド、リグナン、多糖類、フラボノイドの 4 つのカテゴリーが含まれており、多糖類とフラボノイドは比較的強い生物活性を持っています。 腎臓を温めて陽を元気にし、風の湿気を追い払い、骨や筋肉を強化する伝統的な漢方薬で、高血圧、冠状動脈性心臓病、骨粗鬆症、更年期障害、インポテンス、片麻痺、手足のしびれなどの治療に使用されます。また、DM とその合併症を治療するために他の漢方薬と組み合わせて使用されることもよくあります [7-8]。 近年、カンクサの役割を十分に発揮するために、医学分野において多くの研究が行われ、関連研究が継続的に推進される過程で多くの研究成果が上げられています[{{1 }}]。 国内の学者による研究では、カンクサの総フラボノイドが血糖値の低下、抗酸化作用、その他の方法で DM マウスの血管内皮損傷に対して保護的な役割を果たしている可能性があることが示されています [12]。 そのうち、Cistanche desserticola 配糖体 (Icariin) は、Cistanche desserticola から単離されたフラボノイドであり、Cistanche desserticola の主な有効成分です [13]。 いくつかの研究では、心血管疾患 [14-16] や DM 誘発性疾患など、さまざまな病状に対するイカリンの治療効果が明らかにされています [17]。 イカリインは、抗酸化作用、抗炎症作用、脂質調節作用など、さまざまな役割を果たしています [14]。 研究では、Cistanche desserticola 配糖体がミトコンドリア内のサーチュイン-1の発現を増加させることにより、心筋細胞を酸化ストレス損傷から保護できることが示されています[18]。 しかし、イカリソウには、心血管疾患に関与している可能性のあるキスタンケ・デザートティコラ配糖体 II (ICA II)、チャオホジンなどの検出など、依然として多くの成分が含まれています。 たとえば、ICA II は miR-181c を上方制御し、下流の関連シグナル経路を活性化して、血管内皮細胞の機能を回復することができます [19]。 一般に、他のコンポーネントに関する研究はまだ不足しています。 この研究では、ネットワーク薬理学を通じて DCM の治療におけるキスタンケ デスティコーラ デスティコーラの役割を分析しました。 コンピュータソフトウェアに基づいてネットワークを構築した後、この薬用植物の作用機序を決定し、将来のカンクサの関連有効成分の開発に理論的参考資料を提供することを期待しました。
1. 材料と方法
1.1 カンクの主な有効成分の入手
スーパーマンハーブのシスタンシュ
TCMSP プラットフォームは、カンクイに含まれる化学成分を取得するために選択されました。薬物らしさ (DL) 0.18 以上、経口バイオアベイラビリティ (OB) 30 パーセント以上、caco{{ 3}} 能力 -0 以上。4 年半の半減期 化合物の薬物動態パラメータにおける 3 時間以上を、Cistanche desserticola の主な有効成分を選別するためのスクリーニング基準として使用しました。
1.2 有効有効成分の目標予測
有効成分をキーワードとして、PubChem を検索してカンクサの構造情報を決定し、関連する構造情報を Swiss Target Prediction プラットフォームで取得して、研究に必要なターゲット情報を決定しました。
1.3 DCM関連の目標予測
GeneCards プラットフォームを選択し、検索語「糖尿病性心筋症」を使用して DCM 関連のターゲット情報を検索します。 カンクサの有効活性成分をDCMの関連ターゲット情報と比較して、DCMの治療におけるカンクンの対象を決定した。
1.4 タンパク質間相互作用(PPI)ネットワークの構築
前の手順で取得したターゲット情報を String プラットフォームにインポートし、Multiple Proteins を使用し、Organism を Homes Sapiens に設定し、取得した情報を Cytoscape バージョン 3.8.2 ツールにインポートしてネットワークを構築し、解析します。 最後に、調査に必要な PPI 関係図を取得します。
1.5 ターゲット GO エンリッチメントと KEGG パスウェイ アノテーション分析
R 言語を使用して、Cistanche desserticola desserticola と DCM の共ターゲットを分析し、GO エンリッチメント分析に必要なバブル チャートと棒グラフを取得し、最終的に変換を通じて対応する元の遺伝子ターゲットを取得します。
1.6 ターゲット KEGG パスウェイのエンリッチメント解析と KEGG 関係ネットワークの構築
2 件の結果
IDは対応するテキストファイルに変換され、R言語ツールの処理に基づいてテキストファイル、バブルチャート、棒グラフが取得されます。 Perl 処理を通じて取得した KEGG ファイルを Cytoscape 3.8.2 ツールにインポートして、KEGG 関係ネットワークを描画します。
2.1 カンクサの主な有効成分と潜在的標的のスクリーニング結果
漢方薬のカンクサ
データベースに基づいてCistanche desserticola desserticolaの17の主要な有効成分をスクリーニングし,SwissTargetPredictionデータベースの予測と成分ターゲットセットの構築を通じてCistanche desserticola desserticolaの551の潜在的な有効成分ターゲットを得た。
2.2 DCM の潜在的なターゲット情報
GeneCards に基づいて、DCM の 330 の標的遺伝子が取得でき、カンクの有効成分の標的遺伝子の交差により 58 の共通標的が得られます (図 1)。
図 1 カンクサと糖尿病性心筋症の共通標的のウェイン図
2.3 カンクの主な有効成分 - コアターゲットネットワーク
Cytoscape 3.8.2 ツールを使用して描画されたターゲット マップ (図 2) が検討されました。 マップの緑、赤、黄褐色、青の部分は、それぞれイカリソウ、DCM、有効成分、ターゲットに対応します。 ノードの重要性と接続密度の間には正の相関関係があり、接続が少ない場合はノードの重要性が相対的に低くなり、接続が多い場合はノードの重要性が相対的に高くなります。 58個のターゲット情報をSTRINGに入力することでPPIネットワークグラフを構築し(図3)、R言語を用いて上位30位以内の中程度の値を持つ遺伝子を抽出することができます(図4)。
2.4 Cistanche desserticola DCM 関連ターゲットの GO 濃縮分析
カンクサ DCM 関連ターゲットの GO エンリッチメント分析は、R 言語を使用して実行されました。 R 言語を実行すると、合計 74 個の関数が取得できます。前の 20 個の関数を境界として使用して、次の 2 つの図に示す棒グラフ (図 5) とバブル グラフ (図 6) を取得できます。 濃縮度が低い場合、グラフの色は比較的青に近づく傾向があります。 強化がより顕著である場合、グラフの色は赤に近づく傾向があり、画像の横軸は強化の量を表します。 GO 濃縮分析では、DCM の治療におけるカンクサの標的が、プロテイン セリン/スレオニン キナーゼ活性、インスリン レシーブまたはサブトラクト結合、プロテイン キナーゼ C 活性、およびカルシウム依存性プロテイン キナーゼ C 活性に関与していることが記載されました。
2.5 キスタンケ・デザートティコーラ DCM 関連ターゲットの KEGG 経路の濃縮解析
R 言語ツールは、KEGG パスウェイ強化分析と KEGG 関係ネットワーク構築のために選択されました。 このツールで処理した後、合計 159 の経路が得られました。 上位 20 の経路がその重要性に基づいて選択され、対応する棒グラフとバブル チャートが描画されました (図 7、図 8)。 グラフの左側はパス名を表し、横軸はターゲットの数を表します。 ターゲットの数が少ない場合、グラフの色は青くなる傾向があります。 ターゲットの数が多い場合、グラフの色は赤くなる傾向があります。 図 9 は、濃縮中の上位 20 遺伝子と KEGG 経路の間のネットワーク図を示しています。 つながりは相互のつながりを表し、内側の円と外側の円の丸はそれぞれ遺伝子と経路を表しています。 グラフの色が濃く、面積が大きいほど、相関する遺伝子の数も多いことを示します。 観察と分析を通じて、KEGG 経路と遺伝子の間のネットワーク図には主にプロテインキナーゼ B1 (AKT1)、ホスホイノシトール 3 キナーゼ触媒サブユニット (PIK3CB)、ホスホイノシトール 3- キナーゼ触媒サブユニット (PIK3CA) が含まれていることを見つけるのは難しくありません。 、ホスホイノシトール3-キナーゼ調節サブユニット1（PIK3R1）、ホスホイノシトール3-キナーゼ触媒サブユニットδ（PIK3CD）など。
図 2 カンクサの有効成分 - コアターゲットネットワーク
図 3 カンクイと糖尿病心筋症のターゲットの PPI ネットワーク
図 4 PPI のコア遺伝子
図 5 GO エンリッチメント棒グラフ
図 6 GO エンリッチメントのバブル チャート
図 7 KEGG 濃縮の棒グラフ
図 8 KEGG 濃縮バブル チャート
図 9 糖尿病心筋症の治療におけるカンクイの KEGG 関係ネットワーク
3 ディスカッション
DM には多くの合併症があり、心筋 [20-21] に深刻な影響を及ぼします。 DM 合併症は DM 患者の生活の質を著しく脅かしています [22]。 DCM は DM の重篤な合併症の 1 つであり、死亡率が高く、他の従来の心血管危険因子を持たずに心筋機能障害を有するといわれています。 DCM は主に心筋線維症、心筋細胞肥大、細胞アポトーシス、代謝障害として現れ、最終的には心不全につながります [23-25]。 いくつかの研究では、分子的および細胞的観点から病因を説明しており、過剰な酸化ストレス、線維症、細胞アポトーシス、および高血糖によって引き起こされる炎症が関与している可能性がありますが、依然として議論があります[26-27]。 近年、拡張型心筋症の治療における薬剤選択は、より包括的、多様化、体系的な特徴を示しています[28]。 カンクサの主成分であるカンクサ配糖体やカンクサフラボノイドなどの動物実験を通じて、カンクサが拡張型心筋症の治療に良い役割を果たすことができることがわかりましたが、病因に関する研究は比較的少数です。 29-30]。 この研究では、ケルセチン、ルテオリン、酢酸リナリル、ケンフェロールなどを含む、カンクサの 17 種類の主要な有効成分をスクリーニングしました。58 種類の標的が DCM に影響を与えることがわかりました。 PPI 治療後、上位 5 つの標的が特定されました。これらは、プロテインキナーゼ 1 (AKT1)、腫瘍壊死因子 (TNF)、哺乳動物シロリムス標的タンパク質 (mTOR)、腫瘍タンパク質 p53 (p53)、および内皮一酸化窒素シンターゼ [NOS3 (eNOS)] でした。したがって、これら 5 つの標的が DCM の治療におけるキスタンケ デスティコーラ デスティコーラの主要な標的である可能性があると推測されます。 いくつかの研究では、AKT がシグナル伝達分子であり、その媒介シグナル伝達経路が細胞分裂、分化、アポトーシス、その他の活動を調節していること [31] が、ダパグリフロジンは AKT/チロシンキナーゼ (JAK)/マイトジェン活性化をアップレギュレートできることが判明しています。 DCM を減少させるプロテインキナーゼ (MAPK) 経路 [32]。
キスタンケの効果
腫瘍壊死因子 (TNF-) とインターロイキン 6 (IL-6) は、糖尿病の合併症の発生と発症に関与するいくつかの主要な炎症誘発性サイトカインです [33]。 ある研究では、糖尿病によって引き起こされる左心室機能不全の最も初期の症状である左心室拡張機能不全における炎症誘発性サイトカインのレベルを評価しました。 血漿 IL-6 と TNF- レベルが上昇することがわかりました [34]。 研究では、メトホルミンが、2型DMによる左心室損傷における線維症および脂質異常症の活性酸素種（ROS）-p53コラーゲン軸を改善することが示されており、また研究では、細胞外調節プロテインキナーゼ（ERK）/mTOR経路の回復も示されています。は DCM を防ぐことができます [35]。一方、Cistanche desserticola は Akt/mTOR を阻害し、p53 を活性化することもできます [36]。 バウムガルトら。 [37]は、DCM および虚血/再灌流傷害が BH4/eNOS/NO 経路によって制限されることを発見しました。 [38] は、Cistanche desserticola 配糖体によって活性化される PI3K/AKT-eNOS 経路が内皮細胞の老化を遅らせる可能性があることを発見しました。 GO 濃縮分析により、DCM の治療におけるキスタンケ デスティコラ デスティコーラの予測標的が、プロテイン セリン スレオニン ホスファターゼ/スレオニン キナーゼの活性化、インスリン受容体基質結合、プロテイン キナーゼ C の活性化、およびカルシウム依存性のプロテイン キナーゼ C の活性化に関与していることが示されました。 KEGG 濃縮経路分析により、DCM を治療するためのカンクサの主な経路には、糖尿病心筋症、HIF-1 シグナル伝達経路、終末糖化産物 (AGE) - 糖尿病の合併症における終末糖化産物受容体 (RAGE) シグナル伝達経路が含まれることが示されています。糖尿病、インスリン抵抗性、成長ホルモン合成、分泌および作用経路、および内分泌インピーダンス経路。これらは、PPI ネットワーク分析および GO 濃縮分析の結果と同様です。 低酸素誘導因子-1 (HIF-1) は DCM [39]、ROS、HIF1 と密接に関連しています。IGFBP3 依存性の上方制御は IGF1 生存シグナルをブロックし、高グルコース誘導性心筋細胞のアポトーシスを媒介します。硫化物は、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 3 (STAT3)/HIF-1 経路を阻害し、高グルコース誘導性の細胞アポトーシスと酸化ストレスを防ぐことができます [40]。 関連研究では、AGE とその受容体 (RAGE) が DCM の発症に関連し、RAGE/NF-κ を阻害することが判明しています。B シグナル伝達経路と下流の炎症因子の発現は、DM ラットに関連する心血管合併症に対する保護効果があります [41] ]。
砂漠に住むキスタンシュ
【さらに質問する】 メール:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
AGE および RAGE との相互作用は、細胞増殖、ECM の蓄積を促進し、細胞のアポトーシスを阻害して血管リモデリングを誘導します。 AGE と RAGE の相互作用によって生成される ROS は、細胞増殖を調節し、細胞のアポトーシスを弱め、血管を収縮させます [42-43]。 Cistanche desserticola 配糖体 II (ICA II) とメトホルミン (MET) は、グルコース検査#空腹時血糖 (FPG)、ヘモグロビン A1c (HbA1c)、および AGEs レベルを低下させることができます。 ICA ⅡとMETは、PI3K-AKT-mTOR経路を介したシグナル伝達を強化し、平滑筋細胞のミトコンドリアオートファジーを減少させる可能性もあります[44]。 成長ホルモン分泌促進ホルモン (GHS) は、内分泌学、代謝、心血管研究の分野で多くの新しい展望を切り開き、DM とその合併症、特に DCM において治療的役割を果たす可能性があり、ペルオキシソーム増殖因子を調節できることが示されています。マクロファージおよび脂肪細胞の活性化受容体 (PPAR-)、PPAR- これはインスリン感作の重要な調節因子です。 成長ホルモン放出ペプチド (グレリン) も、PI3K/AKT および c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) 細胞を活性化することで成長ホルモン放出を阻害し、細胞の保護効果を示します。 ストレプトゾトシンで治療された膵臓切除ラットおよび新生児ラットでは、アシル化および非アシル化オーキシン放出ペプチド (AG および UAG) がグルコースレベルを低下させ、インスリン産生を増加させることができます。細胞数とインスリン分泌は、GHS が膵臓の再生に役割を果たしている可能性があることを示唆しています [41] ,45]。 これらの経路の活性化はサイトカインの分泌を促進する可能性があり、その中で最も重要なものには TNF-β が含まれます。これは炎症反応に寄与し [46]、これらのサイトカインは DCM の進行を加速する可能性があります。 この研究は、ネットワーク薬理学に基づいて、DCM の治療におけるカンクサのメカニズムを研究しました。 その結果、カンクサは、AKT1、TNF、mTOR、TP53、 NOS3 (eNOS) およびその他の関連ターゲット。
参考文献
[1] van Den Brom CE、Huisman MC、Vlasblom R、他。 心筋基質代謝の変化は、ラットの初期糖尿病性心筋症における心筋機能不全と関連している：陽電子放出断層撮影法を使用した研究 [J]。 心臓血管糖尿病、2009、8(1): 39。
[2] カラウイ LR、ディーブ ME、ナセル L、他。 レバノンにおける糖尿病患者の知識と実践：横断研究 [J]。 BMC 公衆衛生、2018、18(1): 525。 [3] Jia G、Hill MA、Sowers JR。 糖尿病性心筋症：この臨床的実体に寄与するメカニズムの最新情報 [J]。 Circ Res、2018、122(4): 624-638。
[4] Oluranti OI、Agboola EA、Fubara NE、他。 カドミウムへの曝露は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性とは無関係に、心臓の神経代謝調節異常と脂質蓄積を誘発します[J]。 アン・メッド、2021、53(1): 1108-1117。
[5] ジア G、デマルコ VG、サワーズ JR。 糖尿病性心筋症におけるインスリン抵抗性と高インスリン血症 [J]。 Nat Rev Endocrinol、2016、12(3): 144-153。
[6] ジア・G、ホエーリー・コネル・A、サワーズJR。 糖尿病性心筋症：高血糖およびインスリン抵抗性によって誘発される心臓病 [J]。 糖尿病、2018、61(1): 21-28。
[7] Wang LH、Ma YK、Zhou XM、他。 イカリソウのヒポグリシン漫画春血糖降下作用に関する研究[J]。 瀋陽薬科大学雑誌、2005、22(1): 49-52、55。
[8] リGR、リGQ。 Arctium エピメディウム煎じ薬で治療された糖尿病性腎症 108 例の臨床観察 [J]。 湖南伝統中国医学ジャーナル、1998、14(6): 10、17。
[9] Meng X、Pei H、Lan C. イカリインは、ラットの心筋虚血/再灌流損傷に対して保護効果を発揮します [J]。 Cell Biochem Biophys、2015、73(1): 229-235。
[10] Zhou H、Yuan Y、Liu Y、他。 イカリインは、活性酸素種依存性 cJun N 末端キナーゼ/核因子 - カッパ B 経路の阻害を介して、リポ多糖類誘発性損傷から H9c2 心筋細胞を保護します [J]。 Mol Med Rep、2015、11(6): 4327-4332。
[11] Zhai MH、He L、Ju XG、他。 イカリインは、心臓虚血/再灌流損傷を予防する潜在的な薬剤として機能します [J]。 Cell Biochem BioPhys、2015、72(2): 589-597。
[12] ハン AP、張 J、丁 XS。 糖尿病マウスの血管機能に対するイカリソウの総フラボノイドの影響 [J]。 南京中医薬大学ジャーナル、2011、27(3): 243-246。
[13] イェLC、チェンJM。 イカリソウの薬理効果に関する研究の進歩 [J]。 Zhongguo China Journal of Chinese Materia Medica、2001、26(5): 293-295。
[14] Fang J、Zhang YJ. イカリインは、漢方薬の角質ヤギ雑草から作られる抗アテローム性動脈硬化薬です [J]。 フロントファーマコル、2017、8(10): 734.
[15] Bugger HK、Chen D、Riehle C、他。 1型糖尿病秋田マウスにおけるミトコンドリアプロテオームの組織特異的リモデリング[J]。 糖尿病、2009、58(9): 1986-1997。
[16] Sousa GR、Pober D、Galderisi A、他。 1 型糖尿病における血糖コントロール、心臓自己免疫、および心血管疾患の長期リスク [J]。 発行部、2019、139(6): 730-743。
[17] Wang XY、Liu CH、Xu Y、他。 糖尿病に関連する勃起不全の治療のための間葉系幹細胞注射とイカリインの併用 [J]。 PLoS One、2017、12(3): e174145。
[18] ギボンズ CH. 自律神経機能の基礎 [J]。 Handb Clin Neurol、2019、160(3): 407-418。 [19] Guan RL、Lei HE、Tang Y 他。 糖尿病様ヒト海綿体内皮細胞における miR-181 c およびその標的遺伝子 KLF6、KLF9、KLF10、および KLF15 に対するイカリサイド II の効果 [J]。 Chin J Clinicians (電子版)、2016、10(1): 56-61。
[20] Zhong WL、Sun B、Gao WQ、他。 トランスジェリン-アクチン複合体を標的にして血管収縮を増強するサルビアノール酸 A [J]。 E Bio Medicine、2018、37(11): 246-258。
[21] Ilkhanizadeh B、Shirpoor A、Khadem AM、他。 ラットの糖尿病誘発性心臓異常に対するショウガ (Zingiber officinale) 抽出物の保護効果 [J]。 糖尿病メタタブ J、2016、40(1): 46-53。
[22] コール JB、フロレス JC。 糖尿病および糖尿病合併症の遺伝学 [J]。 Nat Rev Nephrol、2020、16(7): 377-390。
[23] Jin LY、Zhang JY、Deng ZH、他。 間葉系幹細胞は、プロスタグランジン E2 の分泌を介して糖尿病性心筋症における心筋線維症を改善します [J]。 幹細胞リサーチ、2020、11(1): 122。
[24] ジア G、ヒル MA、サワーズ JR。 糖尿病性心筋症：この臨床的実体に寄与するメカニズムの最新情報 [J]。 Circ Res、2018、122(4): 624-638。
[25] ディルマン WH. 糖尿病性心筋症 [J]。 Circ Res、2019、124(8): 1160-1162。
[26] 清水正人、鈴木和人、加藤和也、ほか。 2 型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患患者における一過性エラストグラフィーを使用した、ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤であるダパグリフロジンの肝臓脂肪症および線維症に対する効果の評価[J]。 糖尿病肥満メタタブ、2019、21(2): 285-292。
[27] Herder C、Hermanns N. 1 型および 2 型糖尿病患者における無症候性炎症と抑うつ症状 [J]。 Semin Immunopathol、2019、41(4): 477-489。
[28] Qian H、Yang JJ、Pan DY、他。 実験用糖尿病ラットの腎臓に対するイカリソウの総フラボノイドの保護効果 [J]。 Chin J Appl Phys、2014、30(4): 314-317。
[29] Qiao C、Wang H、Song ZY 他。 イカリインは、糖尿病性心筋症を軽減し、2 型糖尿病ラットの心臓組織の細胞外マトリックスタンパク質を下方制御します [J]。 薬理学、2020、105(9-10): 576-585。
[30] Ni TJ、Lin N、Huang XX、他。 イカリインは、アペリン/sirt3 シグナル伝達を通じて糖尿病性心筋症を改善し、ミトコンドリア機能不全を改善します [J]。 フロントファーマコル、2020、11(3): 256.
[31] Kong CC、Dai AG。 ホスファチジルイノシトール 3- キナーゼは、低酸素誘発性肺高血圧症のラットの肺動脈における低酸素誘発性因子 1 を制御します [J]。 中国病態生理学ジャーナル、2006、22(11): 2132-2137。
[32] El-Sayed N、Mostafa YM、Abogresha NM、他。 ダパグリフロジアは、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて、エリスロポエチンによる AKT/JAK/MAPK 経路のアップレギュレーションを介して糖尿病性心筋症の治療に関与します [J]。 Chem Biol Interact、2021、347(9): 109617。
[33] Navarro-Gonzalez JF、MORA-FERNANDEZ C. 糖尿病性腎症における炎症性サイトカインの役割 [J]。 J Am Soc Nephrol、2008、19(3): 433-442。
[34] Dinh W、Futh R、Nickl W、他。 拡張機能障害および糖代謝障害のある患者における血漿TNF-αおよびインターロイキン-6レベルの上昇[J]。 心臓血管糖尿病、2009、8(11): 58。
[35] Li XC、Meng C、Han F、他。 ビルダグリプチンは、糖尿病マウスの心臓において心筋機能不全を軽減し、miR-21/SPRY1/ERK を介してオートファジーを回復します [J]。 フロントファーマコル、2021、12(3): 634365。
[36] Gao LF、Chen M、Ouyang Y 他。 イカリインは、p53 の活性化と Akt/mTOR 経路の阻害を通じて卵巣癌細胞のアポトーシスを誘導します [J]。 Life Sci、2018、202(6): 188-194。
[37] Baumgardt SL、Paterson M、Leucker TM、他。 セピアプテリンと L-シトルリンの慢性同時投与は、肥満 2 型糖尿病マウスにおける糖尿病性心筋症および心筋虚血/再灌流障害を改善します [J]。 Circ Heart Fail、2016、9(1): e2424。
[38] Duan XH、Xu CQ、Huang JH、他。 イカリインは、ホモシステインにより、PI3K/AKT-eNOS シグナル伝達経路の活性化に関わる内皮細胞老化の減少を遅らせます [J]。 ファームバイオル。 2013、51(4): 433-440。
[39] Huang YT、Liu CH、Yang YC 他。 ROS および HIF1α 依存性の IGFBP3 アップレギュレーションは IGF1 生存シグナル伝達をブロックし、それによって高グルコース誘導性心筋細胞アポトーシスの日付を決定します [J]。 J Cell Physiol、2019、234(8): 13557-13570。
[40] Li J、Yuan YQ、Zhang L、他。 外因性硫化水素は、H9c2 心筋細胞の STAT3/HIF-1 α 経路を阻害することで、高グルコース誘導性のアポトーシスと酸化ストレスから保護します [J]。 Exp Ther Med、2019、18(5): 3948-3958。
[41] Chen Y、Li W、NonG XL、他。 1 型糖尿病ラットの心血管合併症に対するアルテスネートの役割 [J]。 BMC Endocr Disord、2021、21(1): 19。
[42] Prasad K. 肺高血圧症の病態生理における AGE-RAGE ストレスとその治療 [J]。 Int J Angiol、2019、28(2): 71-79。
[43] Manichaikul A、Sun L、Borczuk AC、他。 特発性肺線維症における高度糖化最終産物の血漿可溶性受容体 [J]。 アンアム胸部学会、2017、14(5): 628-635。
[44] Zhang J、Li S、Li S 他。 勃起不全を有する2型糖尿病ラットにおける陰茎勃起機能、グルコース代謝、反応酸素種、スーパーオキシドジスムターゼ、およびミトコンドリアオートファジーに対する殺ダニ剤IIとメトホルミンの影響[J]。 Transl Androl Urol、2020、9(2): 355-366。
[45] Mosa RM、Zhang Z、Shao RF、他。 糖尿病および糖尿病関連心疾患におけるグレリンおよびヘキサレリンの影響 [J]。 内部犯罪、2015、49(2): 307-323。
[46] Arthur G、Bradding P. マスト細胞生物学の新たな展開: 臨床的意義 [J]。 チェスト、2016、150(3): 680-693。
