神経可塑性と脳変性のメカニズム: 老化プロセス中の保護戦略パート 1
Jun 04, 2024
抽象的な
老化は、受胎時に始まり死亡するまで続くダイナミックかつ進行的なプロセスです。このプロセスは恒常性と形態学的、生化学的、心理的変化を低下させ、さまざまな病気に対する個人の脆弱性を高めます。
年齢を重ねるにつれて記憶力が変化することは避けられません。しかし、健康な記憶を維持し、老化を遅らせるために私たちにできることはいくつかあります。
まず、健康を維持することが不可欠です。より多くの運動をすると、血液循環が促進され、脳への酸素と栄養素が増加し、記憶力が向上します。健康維持に役立つ早歩きや水泳などの有酸素運動をもっと行うべきです。同時に、食生活にも気を配る必要があります。より多くの新鮮な野菜や果物を食べ、砂糖や脂肪の摂取を減らすと、記憶力が向上します。
第二に、脳を活発に保つ必要があります。これは、より多くの本を読み、学び、新しいことを探求することで達成できます。新しい知識とスキルを継続的に学習すると、脳の神経ネットワークが刺激され、記憶力が向上し、知能が向上します。さらに、チームスポーツ、社交ダンス、ボランティア活動など、脳を刺激して記憶力を向上させる社会活動に参加することもできます。
最後に、人生の課題やプレッシャーに積極的に取り組むことも、記憶力の向上に役立ちます。適切なストレスは集中力を維持するのに役立ち、それによって記憶力が向上します。私たちは人生における課題やプレッシャーを受け入れ、それらに適応して克服する方法を学ぶ必要があります。
要約すると、加齢によって記憶力が失われることを心配する必要はありません。健康を維持し、脳を活発に保ち、課題やストレスに対処することで、老化を遅らせ、記憶力を向上させることができます。人生を前向きに楽しみ、思い出がより健康で強いものになるように、心を開いていきましょう。私たちは記憶力を改善する必要があることがわかります。そして、シスタンケは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬であり、そのうちの1つが記憶力の改善であるため、カンシタンケは記憶力を大幅に改善することができます。シスタンケの効果は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体など、含まれるさまざまな有効成分によってもたらされます。これらの成分は、さまざまな方法で脳の健康を促進します。
高齢化人口の増加により、慢性変性疾患、中枢神経系の障害、主な危険因子は年齢であるアルツハイマー病などの認知症の有病率が増加し、日常的なサポートを必要とする人の数が増加しています。生活活動。
老化に関するいくつかの理論は、細胞の老化と活性酸素種の増加によって炎症が引き起こされ、炎症、酸化、細胞膜の損傷、そしてその結果としてニューロンの死につながることを示唆しています。
また、老化の過程を通じて生じるミトコンドリアの突然変異は、エネルギー生産の変化、電子伝達の欠如、およびアポトーシスの誘導を引き起こし、機能の低下を引き起こす可能性があります。
さらに、細胞老化の増加と炎症誘発性サイトカインの放出は、神経細胞に不可逆的な損傷を引き起こす可能性があります。最近の報告では、神経保護防御機構を活性化するために、運動量の増加、栄養の改善、環境の充実によってライフスタイルを変えることの重要性が指摘されています。
したがって、このレビューは、神経可塑性と神経細胞死に関連するさまざまなメカニズムに関する最新の情報に取り組み、神経保護を改善し、老化や環境ストレス要因によって引き起こされる神経変性を軽減できる戦略を提供することを目的としています。
キーワード: 細胞老化。細胞シグナル伝達。コリン作動性;豊かな環境。長期的な増強。神経変性;神経発生;神経炎症性。神経細胞死;神経保護;ニューロトロフィン。
導入
神経科学における最も重要な問題の 1 つは、低酸素症、虚血、てんかん発作、低血糖などの急性病変、および主要な神経認知障害などの慢性事象に続くニューロン死に関与する細胞および分子の事象を理解することです。アルツハイマー病などの神経変性疾患筋萎縮性側索硬化症（Rybakowski et al., 2018）およびパーキンソン病は、特定のニューロンの可逆的破壊と、神経系の特定の機能の進行性かつ無力化する喪失を特徴とする病態であり（Fan et al., 2017）、認知症の主な原因となっている。
神経変性疾患は、遺伝的（疾患関連遺伝子の突然変異）と環境的（加齢やライフスタイルの影響を含む）相互作用によって引き起こされます（Herrero and Morelli、2017）。
これらの障害は、シナプス機能不全、興奮毒性、ミスフォールドタンパク質凝集、反応性酸化種（ROS）の産生、ミトコンドリア機能不全、細胞内カルシウム調節不全、細胞喪失などの共通の特徴を共有しています（Fan et al., 2017）。
細胞機能の破壊は、蓄積されたDNA損傷や老化によって誘発される酸化ストレスとともに、タンパク質の品質管理システム（例、ユビキチン化やオートファジー）などを含む防御システムを徐々に上回り、その結果、細胞死（アポトーシス）が増加します（Hollville et al.、2019）。
神経変性疾患の存在による自然な老化プロセスの一部として、複数の経路が細胞死に関与している可能性があります。細胞死は、細胞自体からの刺激、または興奮毒性、酸化ストレス、老化関連分泌表現型（SASP）の放出などの細胞死経路を活性化する毒性因子からの刺激によって起こります。
これらすべての出来事は老化プロセスの一部として起こる可能性がありますが、ライフスタイルが老化の過程を変える可能性のある防御機構を引き起こす可能性があることが現在では明らかです。これらには、身体的余暇活動 (Andel et al., 2016)、低カロリー食に基づく適切な食事摂取 (Wahl et al., 2016)、環境刺激 (Balthazar et al., 2018)、正式な教育を通じて獲得される認知予備力のレベルが含まれます。 （ソルダン他、2017;バルドゥイーノ他、2020）。
これらの戦略のほとんどは、高齢者の数種類の認知症の発症を遅らせたり予防したりするための脳予備力を構築するのに効果的であることが証明されています。
この総説では、神経可塑性と神経変性に関連するメカニズム、および変性プロセスと細胞死における細胞老化の役割について説明します。また、脳の保護を生み出し、老後の生活の質を向上させる可能性のあるいくつかの戦略の有効性についても説明します。
検索戦略と選択基準
参考文献の検索は、国立衛生研究所の米国国立医学図書館 (PubMed.gov) で実行されました。古典的な情報が必要でない限り、2015 年から 2019 年までの参考文献が優先的に使用されました。検索条件として使用したキーワードは、神経可塑性、神経変性、神経保護、脳老化でした。
神経可塑性と細胞生存
神経可塑性は、個人の生涯を通じて継続的に変化する脳の能力であり、適応行動、学習、記憶が階層の最上位に位置し、構造変化と機能性を結びつける複数のレベルで観察できます。
このピラミッドの底部は分子とその相互作用によって形成され、シナプス、神経回路、およびさまざまなレベルの結合で構成されます (図 1)。シナプスは、神経系における化学的な神経伝達に関与する主要な構造を表す、神経細胞間の特殊な部位です。
神経可塑性の基本原理は、絶えず更新または再作成されるシナプス接続の形態変化であり、これらのプロセスの平衡はニューロンの活動に強く依存します (Jasey and Ward、2019)。
シナプスの活動依存性の変化は、神経可塑性の概念と、シナプス構造の変化の物理的マークであるエングラムの経験誘発的作成に基づく学習および記憶理論の主要なポイントの 1 つです (Jasey および Ward、2019)。記憶の固定は、与えられた刺激に対するニューロンの反応の変化を可能にする細胞プロセスおよび分子プロセスに起因すると考えられるからです。
この現象は、長期増強（LTP）と呼ばれる電気生理学的変化を介したシナプス効率の向上に直接関係しており、遺伝子転写とタンパク質合成の変化を伴い、長期間にわたってシナプス内の形態的および機能的変化を統合することができます（Petsophonsakul et al.、2017）。
神経可塑性に関与する分子事象は、構造的（神経新生および樹状突起棘形成）と機能的（ケミカルメディエーターの放出の変化、受容体感受性、およびシナプス後機構の活性化）に分けることができる（Kulik et al., 2019）。構造的神経可塑性プロセスの主要なメカニズム海馬の神経新生です。
この現象は、増殖、遊走、分化、成熟という 4 つの異なる段階で構成されています (Kempermann et al., 2018)。海馬、特に歯状回の顆粒下帯で見られる細胞前駆体 (Volianskis et al., 2015)グリア原線維酸性タンパク質、増殖細胞核抗原、ネスチンなどの細胞増殖の重要なマーカーを発現する星状細胞の一種（Kempermannet al.、2018）。
細胞分裂のプロセスの後、ほとんどの細胞はアポトーシスを受けるか、ミクログリアによって貪食されます（Li and Barres、2018）。生き残った神経芽細胞は細胞増殖関連タンパク質の発現を停止し、ダブルコルチンなどの構造タンパク質の発現を開始します。その瞬間から、ダブルコルチン発現、神経核タンパク質、カルレチニン、およびカルビンジンの関連が細胞分化のプロセスを特徴付けるようになりました（Kempermann et al., 2015）。
これらの新しく生成されたニューロンは、歯状回の顆粒領域で成熟し、興奮性グルタミン酸作動性ニューロンです。これらの細胞の神経新生は、脳由来神経栄養因子 (BDNF) などのニューロトロフィン レベルによって制御されます。したがって、BDNFの産生と活性を妨げる刺激は、成人の海馬の神経新生にも影響を与えます(Zhang et al.,2018)。
シナプス構造複合体におけるこれらの動的変化は、三部シナプスとして知られるシナプス前末端、シナプス後領域、およびアストロサイト間の相互作用によって強く制御されています。シナプス周囲の星状細胞プロセスは、樹状突起スパインの安定化と成熟において重要な役割を果たし、神経可塑性の動態に影響を及ぼします（Haroon et al., 2017; Li and Barres, 2018）。
星状細胞は、神経伝達物質 (ノルエピネフリン、アセチルコリン、グルタミン酸) の放出によって活性化される代謝指向性受容体とイオンチャネル受容体を発現します。このようにして、アストロサイトは変化し、シナプス活動の強さを検出して調節できるようになります（Verkhratsky and Nedergaard、2018）。
アストロサイト内のCa2+レベルの増加はニューロンの活動に依存し、シナプス内のいくつかの神経伝達物質（ATPおよびグルタミン酸）の放出を引き起こし、シナプス活動を制御する複数の方法を提供します（Rusakov、2015; Bazargani and Attwell、2016）。
さらに、アストロサイトにはグルタミン酸、グリシン、アミノ酪酸のトランスポーターが豊富に含まれており、これらはグルタミン酸、グリシン、アミノ酪酸をシナプス間隙から除去し、酵素を介してそれらを前駆体に変換し、シナプス前末端で活性伝達物質に再変換するために使用されます。
したがって、アストロサイトは興奮毒性を防ぐためにシナプス外グルタミン酸のレベルを低く保つため、神経保護に貢献します。
この点に関して、文献は、アストロサイトがインターロイキン 1 (IL-1)、IL6、ケモカイン CXC モチーフ リガンド -1、IL-8、核因子κB などの多くのサイトカインやケモカインを分泌できることを示しています。 、インターフェロン- -誘導タンパク質10、腫瘍壊死因子、CCモチーフリガンドケモカイン、マクロファージ炎症タンパク質1α、マクロファージ遊走阻害因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子により、循環白血球の脳への浸潤を引き起こし、慢性炎症を引き起こすミクログリアの血管周囲の活動によって引き起こされる可能性のある炎症過程（Lian and Zheng、2016;Liebner et al.、2018）。炎症を引き起こすグリア細胞の絶え間ない活性化は、神経変性疾患の進行と密接に関連している可能性がある神経毒性反応である可能性があります（Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017）。
したがって、虚血、外傷、アルツハイマー病などの神経変性疾患を含むさまざまな形態の損傷に対する応答として、アストロサイトは広範な細胞および分子の変化を起こし、シナプス可塑性を積極的に調節する機能変化につながります。
機能的な分子変化の中で、グルタミン酸作動性とコリン作動性の 2 つのシステムが際立っています。グルタミン酸作動性系において、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体は、学習や記憶などの認知機能に関与する活動依存性シナプス可塑性の必須メディエーターです（Volianskis et al.、2015）。
NMDA 受容体はジヘテロマー構造またはトリヘテロマー構造を持ち、GluN2 サブユニットまたは GluN2 と GluN3 の混合物と結合した 2 つの GluN1 サブユニットで構成されなければなりません。
海馬では、GluN1-N2A サブユニットと GluN1-N2B サブユニットを含むヘテロマー構造が優勢です。各 GluN2 サブユニットは独自のシグナル伝達特性伝達能力を付与するため、NMDAR サブユニットの構成が LTP または長期うつ病 (LTD) を引き起こすのではないかという激しい推測がなされています。
アルツハイマー病では、海馬の高密度のアミロイド斑がNMDA Glu-N2AサブユニットのGlu-N2B（ビアカルパイン）による置換の増加を誘導し、受容体のSAP-102への結合を促進することが知られており、これによりシナプス外領域の高い移動性が示されます（パーソンサンド・レイモンド、2014; チャン他、2016)。
したがって、NMDA-R2Bはリサイクルのためにエンドサイトーシスによって取り込まれる代わりに、シグナル伝達経路の重要な中心であるシナプス外部位に向かってより激しく側方に拡散し、(カスパーゼ-3を介して)アポトーシス性ニューロン死を引き起こすことになる(パーソンズとレイモンド) 、2014;Zhang et al.、2016）。さらに、文献は、アンカータンパク質PSD-95がシナプスの接続に関係する細胞骨格タンパク質に結合し、シナプスの構造と形態を制御することを示しています(de Wilde et al., 2016)。したがって、シナプス外部位から活性領域への受容体の動員から細胞内シグナル伝達タンパク質の修飾に至るまで、シナプスの安定化と受容体の輸送制御にとって重要です。
LTPの調節と誘導に対するコリン作動性システムの重要性は、前述したように、シナプス前ニューロンにおいて7個のコリン作動性受容体がグルタミン酸などのLTPの形成に関与する神経伝達物質の合成と放出を誘導することを示す以前の研究で報告されている(Lozada et al., 2012; Haam と Yakel、2017) (図 2)。
シナプス後ニューロンでは、同じ受容体がCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ経路に作用し、膜由来のCa2+透過性がプロテインキナーゼAの活性化と、その結果としてタンパク質合成の調節に関与するCREBリン酸化を引き起こします。学習中に引き起こされるシナプスの変化を安定させるために必要です (図 2)。
その活性は、いくつかのタンパク質、特にCAMKIVを介した主にSer133のリン酸化によって調節されており、CAMKIVはカルモジュリンエフェクターとして機能し、成熟BDNFなどのさまざまなタンパク質の放出の増加を誘導します。シナプス後膜は、新しいニューロンの成長と分化、および樹状突起の分岐の成熟と洗練に関する主な機能を実行します (Beeri and Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017)。
これらの刺激は、インテグリン-アクチン複合体などの細胞骨格タンパク質をシナプス後樹状突起に接続し、このシステムの変化により樹状棘の密度が変化します（Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019）。
したがって、軸索と樹状突起の間の接触が増加し、シナプスの形態学的および/または神経伝達の変化を引き起こします。α7コリン作動性ニコチン性受容体は、健康な状態と病気の状態の両方で神経可塑性、神経保護、記憶回復において重要な役割を果たしています。最近、私たちの研究グループは、記憶を回復するための戦略として、神経変性の実験モデルに続いて注意訓練を行ったマウスにおいて、受容体の薬理学的拮抗作用が記憶の回復を妨げることを示しました（TellesLongui et al., 2019）。
7 受容体の活性化はプロテインキナーゼ Akt のリン酸化の増加につながります。受容体はヤヌスキナーゼ 2 を介してホスホイノシチド3-キナーゼ (PI3K) を活性化することができ、その結果グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3 が不活性化され、リン酸化が増加します。 Bcl-2、神経保護につながります。 PI3K/Akt 経路の活性化は、BDNF および NGF ニューロトロフィンがそれぞれの受容体に結合することによっても起こる可能性があります。
Aktのリン酸化と活性化により、細胞の生存、アポトーシス促進性Badタンパク質の阻害、およびNF-κB形成の阻害によるκBキナーゼ阻害剤の活性化が可能になります（Lee、2015）。
神経可塑性におけるBDNFの関与は、構造変化とシナプス機能の両方において特に重要であり(Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018)、BDNFはシナプス変化に関与するタンパク質の合成を積極的に制御する(Leal et al., 2015)。 BDNF の重要性のさらなる証拠は、シナプス前グルタミン酸作動性ニューロンにおけるこのニューロトロフィンの存在で見られます (Sasi et al., 2017)。
BDNFは、グルタミン酸作動性ニューロンを好ましく形成する歯状回における神経新生のプロセスに影響を及ぼし(Leal et al., 2015; Haam and Yakel, 2017)、構造的および機能的神経可塑性の両方におけるその役割をさらに強調している。
BDNF が神経可塑性を担う重要な役割に加えて、他のニューロトロフィンもこのプロセスを調節することによって貢献します。一例は、グルタミン酸作動性受容体を調節できるインスリン様成長因子 1 (IGF-1) です (Dyer et al., 2016)。
この成長因子は AMPA 受容体の生存能力を妨害し、クラスリン媒介エンドサイトーシスを促進し、IGF-1 を重要な LTD モジュレーターにします。さらに、IGF-1 は電位依存性 Ca{{4} を調節することでグルタミン酸作動性シナプスの効率を高めるようです。 }} チャンネル (Dyer et al., 2016; Herrera et al., 2019)。
IGF-1 は PI3K/Akt 経路の活性化にも関与しており、細胞生存と神経保護を促進できる細胞内カスケードを引き起こします (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017)。最後に、IGF-1 が増加しますTRKB 受容体の発現により、BDNF への結合が容易になります (Li et al., 2013)。
神経変性壊死のメカニズム
壊死による細胞死は、活性化されると免疫系の作用を刺激するため、病理学的プロセスによって特徴付けられます。このタイプの死は、低酸素症、虚血、中毒、薬物乱用、および近隣細胞の自己免疫反応などの極端な条件下で引き起こされる可能性があります（Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017）。
原形質膜が損傷すると、細胞保護の喪失、細胞質およびミトコンドリアの体積の増加、および細胞内の細胞外内容物の血管外漏出が引き起こされます（Lalaoui et al., 2015）。
細胞の構成のこの変化は、リンパ球、マクロファージ、ILS、転写因子（TNF）などの免疫系因子の活性化を伴う炎症反応を引き起こします（Zhang et al., 2017）。
さらに、このシステムの活性化は隣接する細胞や環境にも影響を及ぼし、連鎖死を引き起こす可能性があります。
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