腎臓病におけるメラトニン治療

抽象的な：メラトニンは、主に松果体から分泌される神経ホルモンです。 それは優れた体内時計の働きを調整し、その結果、人体の多くのプロセスに影響を与えます。 起床期と睡眠期の障害は、神経系の不均衡を引き起こし、代謝異常および内分泌異常。 このレビューの目的は、特に腎臓病におけるメラトニン使用の潜在的な利点に関する情報を提供することです。 への影響心臓血管系, 糖尿病、ホメオスタシスによりメラトニンが間接的に結びつきます。腎機能そして生活の質を持つ人々の中で慢性腎臓病。 さらに、メラトニンが抗酸化剤、フリーラジカル消去剤、細胞保護剤としての役割を果たすことを示す多数の報告があります。 これは、メラトニンの補給がほぼすべての種類の腎臓損傷に役立つことを意味します。炎症, アポトーシス、 そして酸化ストレスメカニズムに関係なく発生します。 メラトニンの投与には腎保護効果があり、腎不全に関連する合併症の進行を抑制します。 外因性メラトニンの補給が十分に許容され、この種の治療によって引き起こされる副作用の数が少ないことが非常に重要です。

キーワード: メラトニン。腎臓病; 腎保護効果; 慢性腎臓病; 腎毒性;急性腎障害

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1. はじめに

1950 年代後半に発見されたメラトニンは、主に松果体で生成される多面発現性神経ホルモンです。 さまざまな組織から放出される一方で、局所的な調節分子としても機能します [1]。 メラトニンの基本的な役割は、毎日の光と闇のサイクルに関する情報を人体のさまざまな部分に伝達することであり、これは最終的に生体全体の機能に影響を与えます [2]。 しかし、これがこの粒子の唯一のメカニズムや機能ではないことを示す多くの報告があります。 メラトニンは、抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス、免疫プロセスにも関与していることが証明されています [1、3-13]。 さらに、メラトニンはフリーラジカルの解毒、骨形成、生殖、体重調節に関与し、心臓血管の恒常性にも影響を与えます[14-17]。 メラトニンの腎保護効果は、過去 10 年間の報告の主題であり、メラトニンは慢性腎臓病 (CKD) 患者の睡眠障害を改善するだけでなく、血圧にも有益な効果があり、酸化ストレスや健康状態を保護する効果があることが判明しました。炎症 [18-20]、CKD、糸球体腎炎、造影剤誘発性腎損傷、薬物誘発性腎毒性、急性虚血再灌流傷害などの幅広い腎損傷で発生します。 このレビューは、さまざまな種類の腎損傷におけるメラトニン治療の作用の生理学と最終的な効果を要約しています。

2. メラトニンの生合成と代謝

メラトニンは神経ホルモンであり、その主な供給源は松果体です[21]。 メラトニンの生成は明暗サイクルに依存します。 興味深いことに、光はメラトニン合成を抑制または開始する可能性があります[22、23]。 網膜が信号を受信すると、信号は視床下部の視交叉上核に送信されます[24]。 その後、頸髄の上部を通過します。そこには、上頸神経節の節前細胞体との接続であるシナプスが位置しています。 最終的には松果体に到達します。 信号は主にノルエピネフリンと呼ばれる神経伝達物質によって伝達されます[22]。 ベータアドレナリン受容体と結合し、松果体を刺激してメラトニンを生成します[24]。 合成は、アミノ酸トリプトファンのヒドロキシル化（トリプトファン-5-ヒドロキシラーゼによる）から始まり、5-ヒドロキシトリプトファンになり、次に脱炭酸（5-ヒドロキシトリプトファンデカルボキシラーゼによる）してセロトニンになります。 続いて、セロトニンがアセチル化されて、N-アセチルセロトニンが形成されます（アリールアルキルアミン-N-アセチルトランスフェラーゼによる）。 最終段階は、アセチルセロトニン-O-メチルトランスフェラーゼによる N-アセチルセロトニンのメチル化です。 上記のすべての反応の後、最終生成物であるメラトニンを得ることができます [17] (図 1)。

メラトニンの生成プロセスは主に夜間に行われます[22、23]。 合成と分泌の長さは両方とも睡眠期間の長さに直接依存します。 これは、24 時間の光と闇のサイクルに関する情報を身体に伝える時間ベースの送信機です [25,26]。 ただし、松果体がメラトニンを合成する唯一の場所ではないことを強調することが重要です。 また、網膜光受容体 [27]、消化管 [28,29]、骨髄 [30]、肝臓、腎臓、甲状腺、膵臓、胸腺、脾臓、頸動脈小体、生殖器によっても生成されます。管および内皮細胞。 人間の皮膚は、生産プロセスに関与するすべての酵素が発現される場所でもあります [10]。 G タンパク質共役型メラトニン受容体には、MT1 と MT2 の 2 つがあります [31]。 それらが活性化されると、セカンド メッセンジャー環状アデノシン一リン酸 (cAMP) の細胞内レベルが減少します。 その結果、プロテインキナーゼ A および C の下のシグナル伝達経路が変更され、エレメント結合タンパク質との cAMP 反応が起こります [10,32]。 メラトニン受容体は広範囲に広がっています。 それらの大部分は中枢神経系に分布していますが、網膜、大脳動脈および末梢動脈、腎臓、膵臓、副腎皮質、精巣、免疫細胞などの身体の末梢部分にも存在します [33,34] ]。

3. メラトニンの生物学的役割

3.1. 神経系

メラトニンの濃度変化が、睡眠覚醒サイクル障害、気分障害、認知能力の障害、学習障害や記憶障害、神経系の保護、薬物乱用、がんの進行に関与していることはよく知られています。 MT1/MT2 受容体にも影響を与えるメラトニンの薬理学的アゴニスト (アゴメラチン、ラメルテオン、およびタシメルテオン) に基づく治療法は、近年の研究の関心の対象となっています [35]。 メラトニンは、ニューロトロフィンまたは神経伝達物質の濃度に影響を与える新規抗うつ薬の潜在的な作用方針となる可能性があります。 さらに、それらは血清中の炎症誘発性サイトカインレベルの低下を引き起こします[36]。 メラトニンの神経保護効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病だけでなく、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、脳外傷の治療にも使用されています[7,37]。 メラトニンはその抗酸化特性により、フリーラジカルのスカベンジャーとして作用し、酸化ストレス、炎症、アポトーシスなどの多くの反応を分子レベルで制御します [38,39]。 メラトニンはカルパインの阻害剤であり、その活性は多くの中枢神経系障害の発症に重要であることも証明されている[40]。

3.2. 免疫システム

メラトニンのもう 1 つの重要な役割は、免疫を調節し、免疫監視を強化する能力です [41]。 それは、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、CD4+ 細胞など、体液性免疫と細胞性免疫の両方に関与するさまざまな細胞株の産生を刺激し、多種多様なサイトカインの合成に影響を与えます [42]。 メラトニンの直接的な抗ウイルス効果および抗菌効果は記録されています[43-45]。 重度の感染症の場合、メラトニンの投与には免疫調節、抗酸化、細胞保護機能があることがわかっています[44、46、47]。 メラトニンの有益な多面発現効果により、メラトニンの投与によりウイルス性炎症と細菌性炎症の両方における死亡率が低下することが証明されている[48]。 酸化ストレスと炎症プロセスの指示、および免疫反応の管理におけるこのホルモンの役割を裏付ける証拠を考慮して、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) によって引き起こされるウイルス感染症の患者を対象とした検査も実施されてきました。 彼らは、術後補助療法としてのメラトニンの投与が有益である可能性があり、2019年コロナウイルス感染症(COVID-19)の期間中に検討されるべきであることを示した[6,49,50]。

3.3. 消化管

消化器系のメラトニンは、その抗酸化作用と免疫系を刺激する能力に加えて、塩酸の分泌を減少させ、上皮の再生を促進し、微小循環を増加させます。 これらすべての機能により、メラトニンは、結腸直腸がん、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、過敏性腸症候群などの消化管のさまざまな疾患を予防するための治療選択肢の 1 つとなります。 治療中にも役立つ可能性があります [51,52]。 メラトニンの補給により胃食道逆流症が完全に寛解することが証明されています。 食道や胃に影響を与える急性および慢性の刺激物から保護する役割があります。 潰瘍の治癒にも効果的です[53]。 さらに、いくつかの研究では、メラトニンが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の予防において肝細胞に対する強力なサポート効果があることが確認されています[54]。

3.4. 呼吸器系

肺疾患に苦しむ患者においても、メラトニンの前向きな治療可能性が発見されています。 メラトニンは炎症を防ぎ、いくつかの酸素由来の反応物質を除去し、一酸化窒素を解毒し、がん細胞を含むアポトーシスに関与します。 また、これらの悪性細胞の増殖も阻害します [55-57]。 かなり似たメカニズムで、メラトニンは肺線維症の抑制に影響を与えます。 内皮細胞の増殖、浸潤、遊走を軽減します [55,58]。 さらに、炎症性細胞の集合を最小限に抑え、シクロオキシゲナーゼ-2などの炎症性メディエーターの発現を減らすことができます。 炎症誘発性サイトカインの量も減少し、その結果、細胞増殖の阻害につながります[59]。 気道感染症におけるメラトニンの役割も重要であり、これについては免疫系に関するセクションで説明します。

3.5. 内分泌学および婦人科学

メラトニン投与による臨床試験は、動物および人間のグループに対して実施されています。 現代の知識によれば、メラトニンは生殖能力、卵子の質、成熟、胚の数を改善する可能性がある[14,60]。 さらに、妊娠中にも良い効果があることが示唆されています。 神経新生の保護、胎盤への支持的な影響、酸化ストレスの軽減は、生殖率を高め、胚と胎児の発育を改善するメカニズムである[60,61]。 活性酸素種は妊娠中に障害を引き起こします。 それらは周産期の合併症の原因にもなります。 メラトニンはフリーラジカルの除去剤です。 抗酸化作用や細胞保護作用もあります。 それは妊娠の成功にとって重要である可能性があります。 人間の性別決定におけるメラトニンの役割が重要であるだけでなく、新生児の病状が発生した場合にもそのサポートが必要である[62,63]。 メラトニンは、デオキシリボ核酸 (DNA) のメチル化とヒストンの変化のプロセスにおける監視役です。 このようにして、遺伝子発現の急激な変化が回避されます。 胎児は病状の発生から保護されます。 妊娠中のメラトニン濃度が不十分であると、個体発生初期の遺伝コードに内分泌障害が残る可能性があり、その後、小児期に発症する[64]。

3.6. その他の機能

人体におけるメラトニンの追加の非常に重要な機能については、以下の腎臓病に関するセクションで説明します。 人体のさまざまな部分におけるこのホルモンの役割を図 2 にまとめます。

図 2. 人体におけるメラトニンの役割。

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