メチルキサンチンと神経変性疾患: 最新情報パート 2
Jul 12, 2024
カフェインの効率にとって、脳へのカフェインの分布と脳内でのカフェインの分布は非常に重要です。脳内の ATP 結合カセット (ABC) トランスポーターが影響を受ける可能性があるため、病的状態下では脳内のメチルキサンチン分布に影響を与える可能性があることに言及することが重要です [38]。
ATP（アデノシン三リン酸）は細胞内の重要な物質です。これは細胞内のエネルギー貯蔵の主な形態です。しかし、ATP は細胞内でエネルギーを蓄える役割を果たすだけでなく、記憶においても重要な役割を果たします。
神経膜上には多くの ATP 結合ボックスがあり、イオン チャネル、受容体、およびシグナル伝達経路を調節することにより、神経伝導、シナプス可塑性、および記憶形成に関連している可能性があります。
研究では、ATP 結合ボックスの制御が長期増強 (LTP) および長期抑制 (LTD) の形成に影響を与える可能性があることが示されています。 LTP と LTD は、脳におけるシナプス可塑性の 2 つの重要な形態です。 LTP はニューロンのシナプス間の接続を強化し、それによってニューロン間の情報伝達を強化します。一方、LTDはシナプス結合を弱め、ニューロン間の信号伝達を調節するため、認知と学習記憶に影響を与えます。
ATP はニューロンでの役割に加えて、グリア細胞でも重要な役割を果たします。グリア細胞とニューロンは一緒になって神経系を構成します。それらは、シナプス形成、ニューロン代謝、およびニューロン間の信号伝達の調節において、かけがえのない役割を果たしています。 ATP は、カルシウムイオンの濃度を調節し、ニューロンのシナプスの健康を促進し、ニューロンの代謝状態を維持することにより、グリア細胞における記憶形成に関与します。
したがって、ATP バインディング ボックスとメモリの関係は切り離せないことがわかります。 ATP バインディング ボックスの適切な制御は、シナプス可塑性を促進し、記憶形成と認知能力を強化します。規則的な体内時計、適切な運動、食事などの健康的なライフスタイルを維持することも、ATP 結合ボックスの役割を調節することによってニューロンとグリア細胞の健康を維持することができます。したがって、私たちは自分自身の記憶能力と認知レベルの向上を促進するために、健康を維持することに重点を置く必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、シスタンシュは血流を改善し、酸素の供給を促進することで、脳に十分な栄養とエネルギーを確保し、それによって脳の活力と持久力を向上させることができます。
さらに、カフェインはアデノシン受容体と同様の親和性で ABCC4 と ABCC5 を阻害し、それによって脳からのカフェインの流出を減少させる可能性があることが示されています [39]。
カフェインの抗炎症作用と抗酸化作用は、リポ多糖類 (LPS) 誘発酸化ストレスと神経炎症を用いた動物研究において、Badshahand の同僚によって分析されました。
LPS は、Toll 様受容体 4 (TLR-4) リガンドとして同定され、主に中枢神経系で発現します。 TLR-4 の活性化は、神経炎症プロセスの重要なメディエーターである炎症促進性サイトカインの産生をもたらします [40]。
著者らは、2つの内因性抗酸化調節因子である核因子赤血球関連因子2と酵素ヘメオキシゲナーゼ1の発現レベルが上方制御され、トール様受容体4、リン核因子κBおよびリン-c-jun n-の発現レベルが大幅に下方制御されたことを報告しました。 30 mg/kg/日のカフェインを腹腔内に4週間投与したLPS注射マウスモデルのターミナルキナーゼ。
したがって、この研究では、ウェスタンブロット、免疫蛍光研究、および生化学的アッセイを使用して、カフェインがマウス脳におけるLPS誘発酸化ストレスを防止し、同時に炎症性メディエーターを抑制することを示すことができた[41]。
同じ著者らは、in vitro (HT-22 および BV-2 細胞) および in vivo (B57BL/6N マウス) モデルを使用した 2 番目の研究で、活性酸素種、脂質過酸化、および炎症に関するカフェインの影響を軽減することを示しました。仲介者。
カドミウム誘発性の認知障害、神経細胞の喪失、またはシナプス機能不全は、マウスモデルにおいてカフェインによって回復されました。分子レベルでは、カフェインの神経保護効果は、核因子-2赤血球-2および核因子κBの調節を通じて発揮されます[42]。さらに、神経炎症およびAは補体系を活性化することによって神経細胞死を引き起こす可能性があります。
ADにおける補体およびC反応性タンパク質（CRP）媒介ニューロン死の潜在的な影響は、以前の文献ですでに議論されています。 Fischerandの同僚らは、アルツハイマー病患者の前頭皮質における補体成分1q（C1q）レベルの増加を報告した[43]。
ヒトの AD/脳卒中患者では、単量体 CRP (mCRP) と A 斑、タウ様原線維、およびインスリン受容体基質 1 (IRS-1)/リン酸化タウ陽性ニューロンとの共局在が報告されており、著者らは次のように示唆しています。 mCRP は虚血後の認知症の促進に関与している可能性があります [44]。
重要なことは、コーヒー摂取により CRP レベルが低下し、炎症が軽減されることが示されており、これは 11 件の研究と 61,047 人の参加者を含む用量反応メタ分析で分析されています。最大のサンプルサイズを使用した 3 つの研究の分析では、コーヒーと CRP レベルの間に統計的に有意な関連性が示されています。
しかし、すべての研究を統合したところ、用量反応メタ分析では有意な関連性は見つからず、これらの一貫性のない関連性をさらに調査する必要があることが示されました[24]。報告されているコーヒーのわずかな抗炎症効果と一致して、Rodasらは最近の研究でカフェイン摂取がCRPの陰性予測因子であることを示した。
彼らは、18～55歳の健康な参加者244人を対象に、定期的なカフェイン摂取の影響を分析した[25]。最近、カフェインがアルツハイマー病において潜在的な治療効果を発揮する可能性がある別の追加メカニズムが、Zhaoらによって示唆されている[45]。カフェインの存在下では、Wnt シグナル伝達が上方制御されることがわかりました。
カフェインは、Wntリガンドの酵素的脱脂を介してWntシグナル伝達を阻害する加水分解酵素であるnotumに結合し、その活性を阻害することができる。 Wntシグナル伝達の回復は、この経路がニューロンの分化、発達、成体の神経新生、および神経幹細胞の維持に不可欠であるため、AD病態において有益であると議論されている。
興味深いことに、カフェインのみがこの阻害特性を発揮し、その脱メチル化代謝産物であるパラキサンチン、テオブロミン、またはテオフィリンはそうではありません。著者らは、構造分析を使用して、カフェインが酵素ポケットで結合し、notum の天然基質パルミトレイン酸脂質の位置と重なることを示すことができました [45]。
カフェインの阻害力が比較的低いこと (IC50 19 μM) は、成人が 1 日あたり 3 杯または 4 杯のコーヒーを適量摂取し、その結果血漿濃度が約 15 μM になる場合 [46]、生理学的阻害が起こる可能性は低いことを示しています。しかし、カフェインを治療薬として使用した場合、150 μMの血漿レベルが得られました[47]。
さらに、生理的濃度のカフェインはアデノシン受容体との阻害的相互作用を介して神経保護効果を媒介し、それによって神経調節特性を持つことが知られているアデノシンの濃度を上昇させることが議論されている。
Nabbi-Schroeterらは、小動物陽電子放出断層撮影法と高選択性放射性リガンド[18F]を用いて、長期のカフェイン摂取（飲料水で84日間30mg/kg/日）がアデノシンA1受容体（A1AR）に及ぼす影響を調査した。 Sprague-Dawley ラットの脳内の CPFPX。
この研究で選択されたカフェインの用量は、人間が1日当たり4〜5杯のコーヒーを消費する量に相当し、これは先進国では一般的な1日の摂取量である。
著者らは、慢性的なカフェイン摂取という実験条件下では、生体内で機能的に利用可能なA1ARの長期持続的なアップレギュレーションが存在しないことを報告し、これに基づいて、このメチル化キサンチンについて報告されている神経保護効果を媒介する分子基盤としてこの機構を除外した[48]。 A1ARに関して、Mendiola-Precomaらは、ラットモデルの認知過程に対するコレステロールを豊富に含む食事の影響を調べた研究で、カフェイン代謝物であるテオブロミンがA1受容体レベルを回復することができ、A1受容体のレベルは回復できると報告した。ダイエット。
さらに、テオブロミンは、飲料水に 30 mg/L を添加すると、認知機能および A レベルへの損傷に対して予防的な神経保護作用を示しました。著者らは、還元A効果は、SOD1およびNFκBレベルの低下を介してテオブロミンの抗酸化および抗炎症能力によって媒介される可能性があると示唆している[49]。
さらに、テオブロミンイソヌクレオチド類似体は、細胞毒性が低いためアルツハイマー病の治療分子として興味深いため、コリンエステラーゼの阻害における活性化合物として合成され、評価された[50]。
最近、Ciaramelli らは、A ペプチドの凝集と毒性を妨げるカカオの化学成分としてテオブロミンとカテキンを報告しました。
彼らは、NMR分光法、分取逆相クロマトグラフィー、原子間力顕微鏡法、およびヒト神経芽腫SH-SY5Y細胞株における生化学的アッセイおよび細胞アッセイを用いて、その抗アミロイド生成特性に関するラバドココアの内容物を分析した。このアッセイは、ヒト神経芽腫に関する根本的なメカニズムを解明するために一般的に使用される。広告[51]。
最近、メチルキサンチンは、酸化ストレス、脂質恒常性、シグナル伝達、転写調節、神経機能などのプロセスに関与する経路に関連する遺伝子の発現に影響を与えることが報告され、これらはすべてADの病態生理学に影響を与えることが知られている（Janitchkeら）。
ヒト神経芽腫細胞株に関するプロファイリング研究において、彼らは、カフェインが他の分析されたメチルキサンチン類であるテオブロミン、テオフィリン、ペントキシフィリン、およびプロペントフィリンと比較して、遺伝子調節に対して異なるまたは逆の効果を示すことを発見した[52]。
図 1 と表 2 にまとめた上記の研究結果と一致して、個々のメチルキサンチン間に有意な差が検出され、カフェインを参照することによる他のメチルキサンチンの神経保護効果の予測がさらに複雑になりました。
3. パーキンソン病
3.1.疫学研究と臨床研究
パーキンソン病 (PD) は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失と、レビー小体におけるミスフォールドα-シヌクレインタンパク質凝集体の蓄積を特徴とする、最も一般的な神経変性疾患の 1 つです。
PD の主な症状は、安静時振戦、姿勢不安定、または硬直を伴う運動緩慢または無動です。さらに、PDに罹患している患者は、初期症状と後期症状の異なる広範囲の非運動症状、例えば便秘や認知症を示す。 PDの病因は不明であるにもかかわらず、年齢、男性の性別、環境要因、腸の炎症、遺伝などの多くの危険因子が報告されている[53,54]。
既知の危険因子に加えて、栄養がPDのリスクまたは進行の増加（乳製品）または減少（植物化学物質、オメガ-3脂肪酸、お茶）に関連している可能性があることが議論されています[55]。複数の疫学研究は、コーヒー摂取とPDとの逆相関をすでに実証している可能性があり、それによってA2A受容体拮抗薬としてのカフェイン、ひいてはメチルキサンチンとの関連が示唆されている[56-58]。
最近の研究により、この関連性が確認されました (概要については表 3 を参照)。バクシら。 369人のPD患者と197人の健康な対照者からなるハーバードバイオマーカー研究コホートの対照群と比較して、特発性PD患者のカフェイン摂取量がアンケートによって決定され、有意に低いことが判明した[59]。 Fujimakiらの研究で、著者らは液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS）によってPD患者108人の血清を、年齢が一致した健康な対照参加者31人と比較して調査し、カフェインだけでなくその下流生成物の血清レベルが大幅に低下していることを発見した。テオフィリン、テオブロミン、パラキサンチン[60]。
Crottyet al.最近のメタボロミクス研究でも同様の結果が示され、LCで測定したところ、PD患者と対照群では、カフェイン（71％低下）およびその分解生成物、例えばパラキサンチンやテオフィリン（57％、56％低下）の血漿およびCSF濃度が有意に低いことが示された。 MS。
ロイシンリッチリピートキナーゼ2遺伝子の変異であるLRRK2変異（散発性PDのリスク増加で知られる）の保因者のサブグループ解析[61]では、PD LRRK2変異保因者では、血漿カフェイン濃度が76%もさらに大幅に減少していることが明らかになった。健康なLRRK2キャリアに。
大道ら。らは、メチルキサンチン類似体であるテオフィリンについても同様の結果を発見し、年齢を一致させた対照群と比較してPD患者の血漿濃度が有意に低いことを確認した[63]。
合計 13 件の研究を含む、Hong らによる最近のメタ分析では、健康な人の場合、カフェイン摂取により PD 特有の症状が発現するリスクが大幅に低下することが示されました (HR=0.797、95% CI: 0.748–0.849、p < {{10}}.001、I2: ~ 15.41%、9/13 研究)。さらに、カフェイン摂取量が多い初期段階のPD個人ではPDの進行が大幅に減速することが判明した(HR=0.834、95% CI=0.707–0.984,p=0.03) 、I2: ~39.7%、4/13 研究) [64]。
Maclaganらによって行われた別の興味深い最近の研究では、コンピュータによるアプローチを使用して、βシヌクレインの凝集を阻害する能力を持つ620の薬剤をランク付けした。
彼らは、保健管理データベースを使用して、症例対照検証研究で上位 15 の薬物間の関連性を調べました。彼らのロジスティック回帰モデルでは、メチルキサンチン、特に合成ペントキシフィリン（PTX）と天然に存在するテオフィリンに曝露された患者は、PDの発生確率の低下と関連していることが判明した。
さらに、PTX 投与期間が長くなると、用量反応の傾向が明らかになりました [65]。修飾メチルキサンチンの 1 つであるイストラデフィリン (ISD) は、PD 患者の毎日の「オフエピソード」、つまり L-DOPA の効果が弱まると症状が再発する状態を減らすために使用されています。 ISDは2013年5月に日本で初めて承認され、2019年に米国のFDAによって承認されました[66]。
6件の研究を含むメタアナリシスにより、ISD 40 mg/日による治療が「オフエピソード」の期間を短縮し、PD患者の運動症状を増強することが明らかになった。同様の効果が 20 mg/日でも見られます。 ISD治療は副作用に対する有意な効果を示さなかった。要約すると、メタ分析では、ISD 20mg と 40mg の両方が統一パーキンソン病評価スケール III (UPDRS) を改善したことが示されました [67]。
3.2.動物研究/分子経路
古い研究では、PDマウスモデルにおけるカフェインの神経保護効果がすでに実証されています[68]。これらの以前の心強い結果と一致して、Luan et al.らは、慢性的なカフェイン治療がマウスの線条体内に注射されたヒトA53T -シヌクレイン原線維の効果を減少させることを実証した[69]。カフェインは注射の 7 日前に投与され、約 0.4 ～ 2 mg/L の濃度で 120 日間適用されました。
彼らは、カフェインを投与したマウスの線条体におけるα-シヌクレインの含有量が大幅に減少していることを発見した。さらに、アポトーシス、ミクログリアの活性化、および星状神経膠症が大幅に減少した[69]。
同様の研究では、対照群、1.5 mg/kg のロテノンを 45 日間腹腔内 (ip) 注射することによって生成された PD モデル群、および 2 つのカフェイン群を持つ 52 匹のラットを使用しました。カフェイン群の 1 つは、ロテノン投与に加えて 30 mg/kg のカフェインを 45 日間腹腔内注射され、もう 1 つのグループはロテノンによる PD の誘導後にカフェインで治療されました。
この研究では、酩酊ラットのカフェインとの同時治療および後治療が、中脳および線条体のドーパミンレベルを回復させることにより、ロテノン誘発性の運動症状の機能不全を増強することが明らかになった。さらに、カフェインは、線条体および中脳におけるロテノン誘発脂質過酸化およびスーパーオキシジズムターゼ活性を低下させることにより、抗酸化作用を改善しました。
さらに、データは、カフェイン群におけるロテノン誘発性のＴＮＦ活性の低下を明らかにし、カフェインの抗炎症効果を示した。カフェイン保護と治療により、オープンフィールドテストパラメータ、前肢ぶら下げテスト、および牽引テストが対照群の値に近くまで回復しました。
組織病理学的検査により、テロテノン誘発PD群におけるニューロンの変性とレビー小体の存在が明らかになったが、これは両方のカフェイン群で阻止され、カフェイン保護群ではより顕著な効果が現れた[70]。パルドら。別の動物研究で、天然に存在するメチルキサンチンテオフィリンがラットの運動症状を逆転させることができることを実証しました。
この研究では、テオフィリンは、D2ドーパミン拮抗薬であるピモジドによって引き起こされる運動、カタレプシー、および顎の震え（パーキンソン病振戦に似ている）を逆転させました[71]。
結論として、これらの研究は、カフェインと、A2A受容体アンタゴニストとして作用する他のメチルキサンチンとの関連性を示し、PDおよび進行の調節のリスクを低下させ、新しいアデノシン受容体リガンドがPDの治療を促進する標的である可能性があることを示している。 Rohilla らの研究では、選択的 AR アンタゴニストとして新たに合成されたキサンチン誘導体が分析されました。
この研究における抗パーキンソン病効果の評価は、ペルフェナジンでラットに緊張病を誘発することによって実施されました。ほとんどのキサンチンは、対照と比較して緊張病スコアを有意に低下させた。
最も強力な抗パーキンソン病効果は、メチルキサンチン RB-531 (8-[3-(3-クロロプロポキシ)]-1、3-ジプロピル{{ 6}｝メチルキサンチン）、標準治療の L-DOPA と同様の反応を示します [72]。上記の研究とその結果を図 2 と表 4 にまとめます。
4.多発性硬化症
4.1.疫学研究と臨床研究
多発性硬化症 (MS) は、免疫系が神経線維を覆うミエリン鞘を損傷する中枢神経系 (CNS) の自己免疫疾患です。
したがって、ＣＮＳと末梢神経系（ＰＮＳ）との間の伝達が損傷され、その結果、潜在的に生活に支障をきたす神経疾患が生じる。 MSの根本的な原因は不明であるが、疫学研究では、血清ビタミンD濃度の低下、喫煙、エプスタイン・バーウイルス感染がこの病気の発症に関与していることが示されている[73,74]。
PD や AD とは異なり、Lu らによる最近の研究では、は、コーヒー摂取と MS のリスクとの間に関連性がないことを明らかにしました [75] (表 5 を参照)。 表 5. メチルキサンチンと多発性硬化症 (MS) の関係を調査した最近の臨床研究の概要。 n: サンプルサイズ。
For more information:1950477648nn@gmail.com
