ミクログリアのアデノシン受容体: プレコンディショニングから活性化細胞の M1/M2 バランスの調節まで パート 1
Mar 01, 2024
抽象的な：
ニューロンの生存はグリア、つまりアストログリアとミクログリアのサポートに依存します。神経変性疾患だけでなく生理的老化でもニューロンは死滅し、ミクログリアは活性化されます。
グリア細胞は脳内の重要な支持細胞であり、ニューロンの機能をサポートし維持するだけであると長年考えられてきました。 しかし、近年の研究により、グリア細胞は脳内で非常に重要な役割を果たしており、記憶への影響を含むさまざまな神経機能に密接に関連していることが示されています。
グリア細胞は、ニューロンの活動やネットワーク接続に直接的または間接的に影響を与えるさまざまな神経伝達物質や神経栄養物質を産生できます。 最近の研究では、グリア細胞が長期記憶の形成と保存においても非常に重要な役割を果たしていることが示されています。
最近の研究では、グリア細胞が D-セリンと呼ばれる神経伝達物質を放出し、グルタミン酸受容体に結合してニューロン間の接続と情報伝達を促進できることが示されています。 さらに、グリア細胞はシナプス可塑性を調節し、学習および記憶プロセスに長期的な変化を引き起こし、脳内に長期保存痕跡を形成することができます。
さらに、グリア細胞は、脳内のニューロンによって生成される代謝老廃物や有毒物質を除去することにより、神経環境の清潔さと安定性を維持することもできます。 これは、脳の神経機能の良好な発達と正常な動作にも役立ちます。
したがって、グリア細胞は記憶と密接に関係しており、複数の経路を通じて脳の記憶機能に影響を与える可能性があります。 グリア細胞は過去の研究では長年無視されてきましたが、現在人々はその重要性を徐々に認識しており、これは脳機能と疾患治療を深く理解する上で非常に重要です。
したがって、人間の脳がより完全で健康的に機能できるように、私たちは脳内のグリア細胞の役割と影響に積極的に注目し、科学研究の結果を尊重し、新しい科学技術の発展と治療法を把握する必要があります。州。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
活性化されたミクログリアは、かつては有害であると考えられていましたが、炎症促進性または M1 と神経保護性または M2 の 2 つの主要な表現型を発現します。 神経炎症、つまりミクログリアの活性化が起こる場合、良好な M1/M2 バランスを達成することが重要です。つまり、慢性炎症を阻止し、ニューロンの生存を可能にするために、ある時点で M1 ミクログリアを M2 細胞に偏らせる必要があります。
一般に G タンパク質共役受容体、特にアデノシン受容体は、M2 細胞数を増加させる潜在的な標的です。 この記事では、ミクログリアの活性化の根底にあるメカニズムについて説明し、最初の損傷事象にさらされたこれらの細胞が、さらなる損傷事象への曝露に対してよりよく反応するように事前調整される準備ができているかどうかを分析します。 アデノシン受容体はプレコンディショニングに関与しているため、関連性があります。
それらは、活性化されたミクログリア細胞でも過剰発現する可能性があります。 ここでは、アデノシン受容体、およびアデノシン受容体とカンナビノイドによって形成される複合体の、ミクログリア媒介神経保護を提供する治療標的としての可能性について議論する。
キーワード: 神経変性; エージング; パーキンソン病; アルツハイマー病; 神経保護;神経細胞の生存; カンナビノイド; 受容体ヘテロマー。
1. はじめに
グリア細胞は、中枢神経系（CNS）の機能において重要な役割を果たしています。アストロサイトは、ニューロンのエネルギーと構造的ニーズを満たすことにより関心を持っていますが、ミクログリアは、主に有害な事象からニューロンを保護するだけでなく、ニューロンを排除することからなる監視機能を持っています。食作用による細胞残骸。 アストロサイトは神経保護の細胞標的を構成します [1,2]が、このレビューの焦点はミクログリアです。ミクログリアは中枢神経系 (CNS) に存在する免疫細胞と考えられています。
ミクログリアの活性化は、神経系の発達、健康な脳、および脳の低酸素症/虚血から神経変性疾患における神経細胞死の領域に至るまでのさまざまな状況で発生します。 人間の死後サンプルを使った実験では、健康な脳、つまり臨床的な神経症状のない個体におけるミクログリア活性化のマーカーが示されています。 [3-5]。
虚血性脳卒中では、活性化されたミクログリアの機能が、血液から浸潤した活性化されたマクロファージによって補完されます。 とりわけ、てんかんまたは神経変性疾患の場合、マクロファージは、血液脳関門の機能障害の場合を除いて、実質的な役割をまったく果たさない。 これらすべての場合において、ミクログリア/マクロファージの活性化は神経炎症と考えられます。 著者によっては、ミクログリアの活性化、そして最終的には偽炎症について話すことを好む人もいます[6]。ミクログリアの活性化は必ずしも何らかの病理と関連しているわけではないからです。 たとえば、発達中の脳は炎症を起こしているとは考えられません。
ライフスタイルストレスの結果としてミクログリア活性化の証拠があることに注意すべきである[7]。虚血とミクログリアに関する最初の論文の1つは、海馬においてどのように活性化されたミクログリアが変性ニューロンを貪食し、主要組織適合性MHC-II複合体の抗原を発現するかを記載している。 [8]。
急性の外傷性事象や脳卒中はミクログリアの活性化を引き起こす可能性が高いですが、活性化されたミクログリアは脳や、特にパーキンソン病 (PD) [10,11]、アルツハイマー病などの神経変性疾患 [9] に苦しむ患者で発見されています。 (AD) [12-14]、およびハンチントン病 [15,16]。これらの疾患におけるミクログリアの正確な役割に取り組むことは、M1 として知られる 2 つの主要な表現型を示す可能性があるため、これらの細胞の可能性に対する認識が高まっている課題です。 M2 は、1 つ目は炎症誘発性、2 つ目は神経保護作用があります [2]。
この分野のゴールドスタンダードは、神経変性疾患の進行を遅らせるという最終目標を達成して、M1 ミクログリアを M2 に変換する方法を見つけることでしょう [17]。 ミクログリアの活性化は、食作用能力、免疫化学的研究、および炎症誘発性サイトカインの放出の測定によって最初に評価されました。 過去 20 年間に、ミクログリア表現型 (M1、M2、および中間表現型) を分子レベルで特徴付けるための新しいツールが組み込まれてきました。 これらの新しいツールは主に、ある表現型では豊富に存在するが、別の表現型ではほとんど存在しないタンパク質の発現を考慮に入れています ([18] を参照)。
現在、それらは M1 または M2 マーカーとして知られており、それらのかなりの数は、天然源 (脳スライスなど) でさえも発現を検出するためにすでに利用可能な市販のアドホック抗体で同定されています。
活性化されたミクログリアの二極化に関連して論争が起こり、M1 細胞と M2 細胞の存在を否定することさえありました。 [19]。 活性化されたマクロファージとミクログリアの表現型は、重複する機能とマーカーを持つ細胞のレパートリーによって構成されていることが示唆されています[20]。 しかし、M1/M2 命名法は、マクロファージとミクログリアの両方の研究分野において古くから使われており、今日でも基本となっています。 M2 マクロファージまたはミクログリアはさらに 2a、2b、2c、および 2d に細分できることに注意してください (レビューについては [21-26] を参照)。
一例として、最近の報告では、インターロイキン-4治療によって生成されたM{0}}の歪んだミクログリアの移植により、脊髄損傷（SCI）のモデルにおいて運動機能の顕著な回復がもたらされたことが示されています。 著者らは、「我々の結果は、IL-4刺激によって得られたM2ミクログリアがSCIに対する細胞移植療法の有望な候補である可能性を示した」と結論付けた[27]。
G タンパク質共役受容体 (GPCR) は、ミクログリアの活性化イベントを調節します。 このレビューでは、GPCR のサブファミリー、すなわちアデノシン受容体 (AR) を選択しました。なぜなら、アデノシン受容体 (AR) はミクログリアの機能に関連する役割を担っており、神経変性疾患の治療に最近承認された AR を標的とする薬剤があるからです (以下を参照)。
2. プリン作動性 P1 および P2 受容体
プリン作動性神経は、真にインスピレーションを与える科学者である故ジェフリー・バーンストック教授によって発見されました[28-30]。 プリンヌクレオチド、ATP は、神経系のさまざまな細胞によって放出される可能性があります ([31] を参照)。 しかし、一部のニューロンでは、小胞に蓄えられ、刺激によって放出される場合があります ([32] の歴史的展望を参照)。
細胞外媒体に放出された ATP は、神経伝達物質としての作用以外にも、人体のあらゆるシステムでさまざまな作用を発揮します。 これらの作用は、応答細胞の細胞表面に位置する、いわゆる P2 プリン作動性受容体によって媒介されます。
P2 受容体には 2 つのタイプがあります。1 つは、これまでに発見された 7 つの異なるサブユニット (P2X1 から P2X7) のホモ三量体またはヘテロ三量体によって形成されるリガンド依存性イオンチャネルです [33]。 もう 1 つは、8 つのメンバーからなる P2Y として知られる GPCR です [34]。 事実上、人体のあらゆる細胞、たとえば腎臓 [35] や肺 [36] には、これらの受容体が 1 つまたは複数あります。
この論文は、P2 ではなく、ATP の細胞外分解後に生成されるヌクレオシド誘導体であるアデノシンを認識する受容体である P1 (またはアデノシン) 受容体に焦点を当てています。 アラデノシン受容体は人間の脳内で発現しますが、そのレベルは特定の領域に応じて異なります (表 1)。 興味深いことに、大脳基底核では、すべての種類のアデノシン受容体の mRNA 転写物の発現が上昇しています。
細胞外 ATP はエクトヌクレオチダーゼによって分解されて、エクトヌクレオチダーゼ (CD73) の基質である AMP が生成されます。この AMP の反応生成物はアデノシン (細胞外) です。細胞内アデノシンは多くの代謝プロセスに関与しています。 実際、アデノシンは細胞から細胞外環境に放出され、逆に取り込まれて、最終的に同化経路を介して ATP を再合成します。
エクトアデノシンデアミナーゼを使用して細胞外アデノシンを細胞外イノシンに変換する可能性もあります [37-42]。 一方では、アデノシンはニューロンにある P1 受容体に作用しますが、シナプス小胞からは放出されません。 したがって、P1 受容体は神経伝達物質ではなく、神経調節物質とみなされます。一方、P1 受容体は、ミクログリアを含む人体の実質的にすべての細胞で発現されます。
P1 またはアデノシン受容体は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) のスーパーファミリーに属します。 これまでに A1、A2A、A2B、A3 の 4 つが発見されています。 A1 と A3 は Gi と結合し、アデニル酸シクラーゼを不活性化し、細胞内 cAMP レベルを低下させます。 A2A および A2B は G に結合し、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内 cAMP レベルを増加させます。
したがって、アデノシン受容体 (AR) の活性化はプロテインキナーゼ A 活性 (PKA) を制御します。 さらに、PKC は A2B 受容体媒介細胞内カルシウム動員を介して活性化される可能性があり [43-45]、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) 経路などの他の経路も影響を受ける可能性があります。 最後に、イオン束は AR に作用するアデノシンによって異なる影響を受けます [46]。
GPCRは相互作用して、相互作用する受容体の機能とは異なるヘテロマーを生成する可能性があることに留意すべきである[47]。 AR によって形成されるヘテロマーの例がいくつかあります。 それらは、例えば A1-A2A および [48-51] A2A-A2B 複合体 [52,53] を形成するために相互作用することもあれば、例えば GPCR スーパーファミリーの他のメンバーと相互作用して A2A-CB1 を形成することもあります。または A2A-CB2 複合体 [54–56]。
AR 含有ヘテロマーがミクログリア活性化の調節および神経変性疾患と闘うための治療標的として関連しているという確かな証拠がある [57]。
ニューロンにおけるミトコンドリアの恒常性は、神経変性の予防における重要な要素であると考えられています[58]。 GPCR は細胞外刺激に反応して作用すると考えられていますが、ミトコンドリアにも存在し [59-61]、酸化負荷とミトコンドリアのパフォーマンスの制御に関与している可能性があります。
GPCRs の神経細胞および/またはグリアのミトコンドリアが神経変性疾患と闘うための治療標的となり得るかどうかは、将来明らかになるでしょう。 興味深いことに、天然のアデノシン受容体拮抗薬、すなわちテオフィリン（お茶）やカフェイン（コーヒーやコーラ飲料）を摂取すると、神経変性疾患のリスクが軽減されます[62-77]。
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