神経学的治療薬としてのモノクローナル抗体 パート 3

イネビリズマブは、CD19 を標的とするヒト化モノクローナル抗体であり、初期のプロ B 細胞を含む幅広い系統の B 細胞で発現し、抗 CD20 剤の影響を受けずに一部の短命の形質芽細胞および形質細胞まで成熟を通じて持続します [49,188,189]。

記憶は、私たちの生活が適切に機能することを保証する重要な要素です。過去の経験から知恵を引き出し、正しい決定を下すのに役立ち、同時に危険から身を守ります。しかし、人々は自分の生活や仕事に影響を与える可能性のある重要な出来事、情報、データを思い出せない、または忘れてしまうと感じることがよくあります。

ターゲティングは、効率と優雅さに焦点を当てたやり方です。最も重要なことにエネルギーを集中させることで、作業効率が向上します。この方法の本質は、気を散らすものに影響されずに集中して作業することで、人々がより集中しやすくなり、作業タスクをより効率的に完了できるようにすることです。ターゲティングと記憶を組み合わせると、人生のさまざまな課題に対処し、目標をよりよく達成できるようになります。

記憶力を向上させ、ターゲティングを達成するには 2 つの方法があります。 1つ目の方法は、脳を鍛えることです。身体に運動が必要なように、脳にも継続的な運動とトレーニングが必要です。たとえば、読書、新しいスキルの学習、知的なゲームなどによって記憶力を向上させることができます。これらの活動は、脳の柔軟性と反応速度を向上させ、さまざまな情報を記憶し理解する能力を向上させるのに役立ちます。

2番目の方法は、気を散らすものを取り除くことです。重要なことに集中したいのであれば、気を散らすものを避けるように努めるべきです。たとえば、携帯電話やソーシャルメディアの電源を切り、職場でテレビを見たり他の人と話したりしないようにするなどすると、現在の仕事に集中することができ、作業効率と記憶力が向上します。

要約すると、ターゲティングと記憶は関連しており、一緒に成長することができます。脳を鍛え、気を散らすものを取り除くことで、記憶力と目標を定める能力を向上させることができます。これは、仕事をより効率的に完了するのに役立つだけでなく、生活の質を向上させ、より精力的になり、優れた生活と仕事のパフォーマンスに満ちたものにすることができます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳の酸化と炎症を軽減し、それによって神経の健康を保護することができるため、記憶力を大幅に向上させることができます。システム。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。

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イネビリズマブは再発性 MS に対する開発の初期段階にあるが、第 I 相試験では脳 MRI で新規/新たに拡大した病変やガドリニウム増強病変が減少する傾向が示されている [49]。 IL2R-(CD25)に対するヒト化抗体であるダクリズマブは、もともと腎同種移植片拒絶反応の予防として承認されました。ダクリズマブは、サブユニット (CD25) を含む高親和性 IL-2 受容体をブロックします。

一方、中親和性受容体は 2 つのサブユニット (CD122) で構成され、ダクリズマブの影響を受けません。その最終的な効果は、T 細胞応答の抑制と CD56bright ナチュラル キラー細胞の増殖であると考えられています [18]。

プラセボおよびインターフェロン- -1に対する皮下注射で試験され、RRMS における有効性が実証されました [19-21]。それにもかかわらず、高親和性 IL-2 受容体は天然の制御性 T 細胞 (CD4CD25Foxp3 Tregs) にも存在し、ダクリズマブ治療下では 60% 減少します [22]。

この効果は、劇症自己免疫性肝炎を含む重篤な副作用の発症を説明する可能性があり、他の2つの疾患修飾療法に反応しなかった患者のみにその使用を制限することになった。脳炎の症例を含む二次的自己免疫反応の報告を受けて、自主的に中止された。市場からの情報 (EMA プレスリリース) [23]。

最後に、オピヌマブは、切断された軸索の再ミエリン化と再成長を抑制することが知られているタンパク質である LINGO-1 を標的とするヒトモノクローナル抗体です。オピシヌマブは、LINGO1 をブロックすることにより、生体内で再ミエリン化を促進することが示されています [133]。

第II相臨床試験では、視神経炎患者では、対側の眼をベースラインとして使用した場合、プラセボと比較して、視覚誘発電位の潜時回復において有意な効果に達することができなかった[134]。

筋肉内IFN- 1aへの追加療法としてのイピリムマブの第II相RCTでは、主要評価項目（72週間の治療期間中に改善が確認された参加者の割合）に関して逆U字型の用量反応が示されましたが、治療効果は統計的に有意ではなかった[135]。しかし、研究の一部の部分集団は治療の恩恵を受けているようでした。したがって、オピヌマブの潜在的な利点をより良く評価するにはさらなる研究が必要である[135]。

6.2.片頭痛

最近、4 つの mAb が片頭痛の予防治療として FDA によって承認されました。それらはすべて、疾患の発症における重要なメディエーターであるカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) を標的としています。

Mab は、発作性および慢性片頭痛に対する唯一の疾患特異的かつメカニズムに基づいた予防法で​​す。エレヌマブは CGRP 受容体を標的とする唯一の完全ヒト mAband ですが、エプチネズマブ、フレマネズマブ、およびガルカネズマブは CGRP リガンドを標的とします [34、35、40、42-45]。

突発性片頭痛における抗CGRP mAbの第III相試験のメタアナリシスにおいて、月当たりの平均片頭痛日数が少なくとも50%減少した患者の統合パーセンテージは、50.8%（95% CI 44.9%-56.6%）および41.8%でした。慢性片頭痛の第III相試験では（95％CI 24.6％～60.1％）[190]。ガルカネズマブは群発頭痛にも有効であることが証明されています。 [46]。

臨床試験で観察された低い脱落率に反映されるそれらの有利なリスク利益プロファイルと高い忍容性は、片頭痛の予防治療における新時代への道を切り開いた[190,191]。

フレマネズマブとガルカネズマブについては 1 年、エレヌマブについては 5 年を超える長期非盲検試験では、良好な耐性が示され、多くの有効性尺度において持続的な改善が実証されており、これらの mAb の主な欠点はコストが高いことであることが示唆されています [36、41、47]。

6.3.視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD)

視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD) またはデビック病は、体液性反応が星状細胞を標的にし、主に視神経、脊髄、脳幹に影響を及ぼす炎症性脱髄病変を引き起こす慢性自己免疫疾患です。

ほとんどの場合、NMOSD は病原性抗 AQP4 抗体の存在と関連しています [192]。 NMOSDに対して最も一般的に使用される疾患修飾治療は、アザチオプリンとリツキシマブである[193]。

B細胞を枯渇させる抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブは、いくつかの症例シリーズと遡及的分析で再発予防に有効であることが示された[78-83]。 CD19を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるイネビリズマブは、2020年6月にアクアポリン-4（AQP4-IgG）に対する免疫グロブリンG自己抗体の血清陽性である成人患者における視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の治療薬としてFDAの承認を取得した[50] ]。

トシリズマブは、IL-6R シグナル伝達をブロックする抗インターロイキン 6 受容体 (IL-6R) 抗体です [194]。インターロイキン 6 (IL-6) の産生は NMOSD で増加し、AQP4- IgG 分泌を促進することが報告されています。

研究では、他の治療法に反応しなかったトシリズマビン NMOSD 患者に好ましい効果が示されている [109、110、195]。トシリズマブと同様に、ナタリズマブは、2つの成功した第III相試験に基づいて、抗AQP4血清陽性NMOSDの疾患修飾治療として認可された別のヒト化抗IL-6受容体IgG2 mAbである[107,108]。

NMOSDの治療に有効であることが証明された別のmAbは、AQP{{2​​}}IgG血清陽性NMOSDの治療を受けたグルーピン患者の再発率を43%から3%に減少させたヒト化抗体であるエクリズマブである[28]。 AQP4 に対する自己抗体は、補体活性化を介して細胞傷害作用を発揮することが知られています [51,52]。

エクリズマビンは、C5 に特異的かつ高親和性で結合することにより、末端補体タンパク質 (C5) 経路の活性化を阻害します [29]。

ラブリズマブは、エクリズマブと比べて注入頻度が少ない、C5 に対する新しいヒト化モノクローナル抗体であり、成人の抗 AQP 患者を対象とした第 3 相プラセボ対照非盲検多施設共同研究で有効性と安全性が評価されています-4 ( +) 視神経脊髄炎スペクトル障害 (NMOSD) [136]。

エクリズマブ、イバリズマブ、リツキシマブ、およびナタリズマブの臨床試験の最近のメタ分析では、これらの mAb が年間再発率を有意に減少させたことが明らかになりました（平均減少率 -0.27、95%CI: -0.36 ～ −0.18、p < 0.{{10}}001）および障害（拡張障害ステータススケール（EDSS）スコアの平均低下 -0.51、 95% CI: -0.92 ～ -0.11、p=0.01)。

サブグループ分析では、エクリズマブは抗AQP{{2​​}}患者の治験中の再発リスクを低下させるのにより効果的であることが判明した[30]。

最後に、アクアポルマブは、非病原性の高親和性組換えヒトモノクローナル抗体であり、病原性 AQP4 自己抗体と競合するゆっくりとしたウォッシュアウトを備えています。

アクアポルマブはまだ臨床試験に入っていないが、補体媒介細胞毒性および抗体依存性細胞媒介細胞毒性のエフェクター機能を排除するために、変異したFc領域を持つNMOSD患者のCSFからクローン増殖させた形質芽細胞の産物である[117,118]。

6.4.特発性炎症性筋症（IIM）

特発性炎症性筋疾患（IIM）は、皮膚筋炎（DM）、多発性筋炎（PM）、封入体筋炎、免疫介在性壊死性筋症、抗合成酵素症候群を含む免疫介在性筋疾患の異種群である[196]。

炎症性筋疾患における mAb の有効性の証拠があります。リツキシマブは、これまでの治療に抵抗性の皮膚筋炎患者6人を対象とした非盲検試験で使用され、筋力、発疹、脱毛症、およびリツキシマブによるB細胞枯渇の時間と相関する努力肺活量測定の臨床的改善をもたらした。 [84]。同様の結果が多発性筋炎に関する小規模非盲検臨床試験でも見られている[85]。

筋炎におけるリツキシマブ（RIM）試験は、難治性の若年者および成人のDMおよびPM患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験でした。有効性の主要評価項目または副次評価項目は満たしていませんでしたが、筋炎患者の 83% が臨床研究グループの改善の定義を満たしていました [86]。

さらに、リツキシマブには小惑星を節約する効果があり、皮膚発疹の発生率が減少し、筋炎自己抗体を持つ患者ではより有益でした[87,88]。皮膚筋炎および多発性筋炎における腫瘍壊死因子（TNF）レベルの増加の報告により、両方の症状に対するTNF遮断薬エタネルセプトおよびインフリキシマブの試験が行われた[197]。

難治性の活動性DMおよびPMの患者を対象とした小規模なランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、インフリキシマブの有効性が支持された[198]。 DMおよびPMにおける第3相試験における、可溶性および膜結合性IL-6受容体の両方に結合および阻害するmAbであるトシリズマブの結果も間もなく得られることが予想される[111]。

封入体筋炎 (IBM) は、高齢者が罹患する特発性炎症性筋疾患です。ビマグルマブ - アクチビン II 型受容体 (ActRII-A および ActRII-B) をブロックし、それらの天然リガンド (ミオスタチン、アクチビン、および成長発達因子 11) への結合を防ぐ完全ヒトモノクローナル抗体が、ランダム化された封入体筋炎内の個人で試験されました。 、二重盲検プラセボ対照第2b相試験(RESILIENT)では実施されたが、主要評価項目(6-分の歩行距離の増加)を達成できず、筋力も改善できなかった[199]。

アレムツズマブは、小規模な非盲検試験で封入体筋炎の治療における潜在的な治療法として研究され、有望な結果が得られている[200]。

6.5.重症筋無力症 (MG)

リツキシマブは、従来の免疫抑制剤が効かなくなった重症筋無力症（MG）の難治性症例に一般的に使用されているが、証拠によれば、リツキシマブは従来の免疫抑制剤が効かなくなった症例よりも新規発症全身性MGでより優れた効果を発揮することが示唆されている[89]。

非対照研究では、臨床的改善、再発までの時間、ステロイド使用の減少[90]、抗体力価の低下[91]、一部のMG患者における院内コストの削減[92- 97]。

リツキシマブの有効性は、抗Musk Ab MGにおいてより顕著である可能性があり、臨床的改善は、検出レベル未満の抗Musk Ab力価の大幅な低下と関連している[94、95、97、98]。

いくつかの経験的なリツキシマブ投与計画が使用されています。 3か月または6か月ごとの固定反復注入、臨床的増悪がある場合の反復注入、および差し迫ったMG再活性化のバイオマーカーとして末梢血CD27+メモリーB細胞を使用することを提案する人もいます[99]。他の抗CD20 mAbsはすでにMSに対して認可されています。オクレリズマブやオファツムマブは、その組成が 100% ヒトであることを考慮すると、MG においてさらに有益であることが証明される可能性があります。

しかし、それらはMGについてはテストされておらず、CD20を発現しない形質芽細胞および形質細胞を標的としないというすべてのCD20mAbの制限を依然として克服することはできません。

長命の形質芽球の生存により、数人の MG 患者がリツキシマブに反応しない理由が説明される可能性があります。一部の形質細胞上で発現される CD19 (例、イバリズマブ) または CD38 (TAK079) を標的とするモノクローナル Abs も理論的にはリツキシマブを上回る可能性があるが、この戦略の効果に関するデータはまだ存在しない [201]。

一方、C5補体タンパク質に対するヒト化mAbであるエクリズマブは、もともと発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療に使用されており、全身性AChR抗体陽性MGの治療選択肢として承認されている。エクリズマブはC5転換酵素を阻害し、それによって末端補体溶解複合体の形成を制限します[29、31]。難治性MGに対して安全かつ有効です。

エクリズマブの第3相二重盲検プラセボ対照試験であるREGAINには、アジア、ヨーロッパ、ラテンアメリカ、北米の72施設で中等度から重度の全身性MGを患う治療抵抗性のAChR+患者125人が登録された。

主要評価項目である、ベースラインとプラセボート26週目の間の重症筋無力症日常生活活動（MG-ADL）スコアの変化における平均ランク差は、21の二次有効性評価のうち18において有意な変化があったにもかかわらず、満たされなかった。

MG-ADLの改善は注入後最初の週から認められ、約12週間で最大となり、130-週間の観察期間中維持された[32]。

それにもかかわらず、ほとんどの MuSK+ の場合、損傷は補体経路の活性化を介して媒介されず、二重血清陰性 MG におけるその有効性は不明であるため、これは AchR 抗体 + MG にのみ関連します [91]。

さらに、C5 の遺伝的変異体はエクリズマブに対する反応を損なうことが示されています [33]。生命を脅かす髄膜炎菌感染症はエクリズマブの最も重大な副作用であり、治療開始前に髄膜炎菌に対するワクチン接種が必要である[32]。

C5 に対する新しいヒト化 mAb であるラブリズマブは、注入頻度が低い (エクリズマブの場合は 2 週間ごとではなく 8 週間ごと) という利点を生かして、全身性 MG で試験されています [138]。 MG のもう 1 つの有望なターゲットは CD{4}}CD40L 相互作用です。 CD40に対する完全ヒト非細胞枯渇性mAbであるイスカリマブは、ネオ抗原とリコール抗原の両方に対するT細胞依存性の抗体反応をブロックします[202]。

しかし、一般化MGを対象とした二重盲検プラセボ対照第II相試験では、イスカリマブ群とプラセボの間でQMGスコアに統計的に有意な差は示されなかった[203]。

新生児のFcRn受容体を遮断することは、MGの治療のためのさらに別の新しい戦略である。 FcRn は、抗 AchR 抗体や抗 Musk 抗体を含む IgG に結合し、その分解を防止して力価の増加につながります。ロザノリキシズマブ、ニポカリマブ、およびバトクリマブはすべて、FcRn に結合するヒト mAb であり、自己抗体力価の低下につながります。

ランダム化二重盲検プラセボ対照試験である第2a相では、ロザノリキシズマブの週1回皮下注入は、抗AchRレベルの低下にもかかわらず、ベースラインから29日目までのQMGの有意な変化を実証できなかった。

それにもかかわらず、事前に指定された一連の臨床有効性尺度（QMG、MG-ADL、およびMGC）を考慮すると、データは、ロザノリキシズマブが中等度から重度の全身性MG患者に臨床利益をもたらす可能性があり、忍容性も良好であることを示唆しています[140] 。

ニポカリマブ（M281）も全身性MGの第II相試験を良好な結果を得て完了しており、テバトクリマブ（HBM9161）の第II相試験は現在募集中である[119,132,204]。

Efgartigimodis は、新生児 Fc 受容体 (FcRn) を標的とする治験中の抗体フラグメントであり、全身性 MG の完了した第 II 相および第 III 相試験で肯定的な結果が得られています [125,126]。

第 II 相試験では、efgartigimod で治療を受けたすべての患者が抗 AChRauto 抗体レベルの急速な低下を示し、efgartigimod で治療を受けた 12 人の患者のうち 9 人が有効性の 4 つの尺度すべてにおいて急速かつ長期にわたる改善を示しました（重症筋無力症、日常生活の活動、定量的筋無力症）重症筋無力症および重症筋無力症の複合疾患重症度スコア、および改訂された15-項目重症筋無力症の生活の質スケール) [125]。

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