神経学的治療薬としてのモノクローナル抗体 パート 1
Sep 02, 2024
抽象的な：
過去 30 年間にわたり、治療におけるモノクローナル抗体の役割は著しく増大し、神経内科を含むほとんどの医療専門分野での治療に革命をもたらしました。
近年、モノクローナル抗体は新しいタイプの生物学的因子として、抗がん、抗炎症、自己免疫疾患の分野で広く使用されています。モノクローナル抗体の研究が深まるにつれて、人々はモノクローナル抗体と記憶の間に密接な関係があることを徐々に発見してきました。
まず、モノクローナル抗体は記憶力の向上に役立ちます。研究では、モノクローナル抗体がニューロンの成長を促進し、ニューロンの接続を強化することで脳機能を改善できることが示されています。モノクローナル抗体は、脳内のシナプスの信号伝達を強化して、学習と記憶を強化することもできます。したがって、モノクローナル抗体の適用は、病気の治療に役立つだけでなく、人間の認知能力と記憶力を効果的に改善します。
第二に、モノクローナル抗体は認知変性を遅らせることができます。年齢を重ねると脳細胞の自己修復速度が徐々に遅くなり、脳細胞間のつながりが徐々に緩んでいきます。これらの変化は最終的に認知能力の低下と記憶力の低下につながります。モノクローナル抗体は、神経細胞の健康とニューロン間の接続を維持することにより、神経変性疾患、特にアルツハイマー病などの認知障害の発生を遅らせることができます。
全体として、モノクローナル抗体の研究はその応用分野を絶えず拡大しており、記憶との関連は人々が深く探求している方向性の 1 つです。将来的には、モノクローナル抗体の研究が認知神経科学の発展をさらに促進し、それによってより多くのより優れた認知リハビリテーションプログラムが人間に提供されると私たちは信じています。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサは、記憶と学習に非常に重要なアセチルコリンや成長因子のレベルを高めるなど、神経伝達物質のバランスも調節できるため、記憶力を大幅に向上させることができます。さらに、カンクサは血流を改善し、酸素の供給を促進するため、脳に十分な栄養とエネルギーが確実に供給され、脳の活力と持久力が向上します。
モノクローナル抗体は、多発性硬化症、片頭痛、神経筋疾患など、多様な病態生理学的メカニズムを伴ういくつかの神経学的症状に対する重要な治療薬です。
さらに、いくつかの標的に対する多数のモノクローナル抗体がさらに多くの神経疾患に対して研究されており、これはこれらの疾患の病因の理解における我々の進歩を反映している。
疾患の分子機構を解きほぐすことで、モノクローナル抗体が優れた標的特異性で疾患経路を正確かつ効率的にブロックし、非特異的影響を最小限に抑えることが可能になります。
一方、経験の蓄積により、モノクローナル抗体はクラス固有のリスクや標的に関連したリスクを伴う可能性があることが示されています。
この記事では、さまざまな種類のモノクローナル抗体とその特徴の概要を示し、神経疾患向けに現在使用されている開発中のモノクローナル抗体をレビューします。
キーワード: モノクローナル抗体。多発性硬化症;片頭痛;視神経脊髄炎スペクトラム障害。重症筋無力症。アルツハイマー病;炎症性筋症;免疫介在性末梢神経障害。パーキンソン病;神経腫瘍学;デュシェーヌ型筋ジストロフィー
1. はじめに
モノクローナル抗体 (mAb) の生成は、ケーラーとミルシュタインがハイブリドーマ細胞から単離する方法を開発した 1975 年に初めて記載されました [1]。
mAbs を生成する能力は抗体研究に革命をもたらし、臨床における驚異的な進歩への道を切り開きました。この発見により、ミルスタインとケーラーは「免疫系の発達と制御における特異性とモノクローナル抗体産生原理の発見に関する理論」により、ニールス・K・ジェルネとともに1984年のノーベル医学・生理学賞を受賞した。
古典的なハイブリドーマ法によれば、マウスを抗原の混合物で免疫し、その抗体産生脾臓B細胞を選択マーカーを持つ不死化腫瘍性B細胞（骨髄腫細胞）と融合させ、融合細胞（ハイブリドーマ細胞）を選択培地で培養した。
目に見えるコロニーが成長したら、その上清を抗体産生についてスクリーニングしました。
こうして初めて、単一の決定基に特異的な無制限の量のモノクローナル抗体をインビトロで産生することができた。
ケーラーとミルシュタインは彼らの方法の特許を取得しなかったが、これにより学者や製薬業界による将来の潜在的な治療法を生み出すためのハイブリドーマ技術の使用が容易になった。
最初は、免疫グロブリン産物を分泌する能力を保持している骨髄腫細胞が使用されました。その後、そのような融合は、融合細胞が主にまたは排他的に所望の特異性の抗体を分泌するように、内在性鎖を 1 つだけ発現する骨髄腫変異体に置き換えられました。
エピトープ特異的免疫ブロッティング、免疫蛍光、免疫組織化学などの研究および診断用途に多大な影響を与えることに加えて、mAb は治療において重要な役割を果たし、がん、自己免疫疾患、感染症の治療に貢献しました。ヒトでの使用が FDA によって承認された最初の mAb は、マウス抗 CD3 モノクローナル抗体、ムロモナブ (OKT3)、臓器移植拒絶反応の治療に使用されます [2]。
しかし、マウスの mAb 関連アレルギー反応 (異なる種のタンパク質に対する免疫反応) により、1984 年にキメラ抗体が開発されました [3]。
キメラマウス-ヒト抗体は、組換えDNA技術を使用して、マウス抗体の抗原特異的ドメイン全体をヒト抗体の定常ドメインに移植することによって産生されました[3]。
B 細胞系譜マーカー CD20 に対するマウス-ヒトキメラ mAb であるリツキシマブは、1997 年に再発または難治性、CD20- 陽性、B 細胞、低悪性度、または濾胞性非ホジキンリンパ腫 [4]。
マウス mAb のヒト化は、CDR グラフト法を使用して 1980 年代後半に達成されました [5]。その後、可変領域 (Fab) と定常領域 (Fc) の両方が 100% ヒトである完全ヒト モノクローナル抗体の開発が、in vitro ファージ ディスプレイ技術の出現とヒトの抗体を発現するさまざまなマウス系統の生成によって可能になりました。可変ドメイン。
ファージディスプレイ、親和性成熟、単一 B 細胞抗体技術、ヒト抗体マウスなどの高度な抗体工学技術は、Lu et al. によって詳細に説明されています。 [6]。バイオシミラー mAbs の開発により、多くの場合、治療費が削減されました。
あらゆるタイプの抗体 (マウス、キメラ、ヒト化、およびヒト) が、食品医薬品局 (FDA)、欧州医薬品庁 (EMA)、およびその他の国家機関によっていくつかの疾患の治療用に承認されています。
OKT3 の承認以来、mAb の使用は神経学を含むあらゆる医学分野で治療法を徐々に支配するようになりました。現在神経学で使用されている mAb の多くは、血液腫瘍 (アレムツズマブ、オファツムマブ、リツキシマブなど) またはリウマチ疾患 (トシリズマブなど) に対する元の適応症から再利用されています [4、7-9]。
他のモノクローナル抗体は、もともと神経疾患のために開発されたものです（例、多発性硬化症用のオクレリズマブまたは片頭痛予防用のモノクローナル抗体）。 16 種類の市販 mAb が神経学において主に神経免疫学的症状および片頭痛に使用されています (表 1)。
それにもかかわらず、神経免疫学的および神経変性疾患向けにさらに多くの mAb が開発中です (表 2)。このレビューでは、mAb のいくつかの重要な特徴について説明し、神経疾患に使用される mAb の概要を提供します。
2. 命名法
mAb の命名法は、提案されたターゲット、元の宿主、修飾、他の分子への結合などの特徴を反映しています。 2014 年と 2017 年に WHO によって発行された International NonproprietaryName (INN) ガイドラインには、mAb 名の分類が記載されています [140,141]。
mAb 名は、プレフィックス、2 つのサブステム (2017 年の文書では 1 つのサブステムに縮小)、およびサフィックスで構成されます。このプレフィックスは「ランダム」と呼ばれます。固有の薬剤名を提供することを目的としています。
部分語幹は標的 (例: 心血管の「ci」、骨の「so」、腫瘍の「tu」) および抗体が最初に産生されたソース (宿主) (例: マウスの「-o-」、「-xi」) を指定します。 -」はキメラ、「-zu-」はヒト化、「-nu-」は完全なヒト）。
2 番目のサブステム (抗体の供給源と、それがヒト化されているかキメラであるかを指定する) は 2017 年に削除されました [8]。この変更は、2017 年以降に作成された mAb にのみ適用されます。すべての mAb の接尾辞は「mab」です。
バイオシミラー mAb は、参照薬物の後に、4 つの固有の意味のない小文字からなる 4 文字の接尾辞が続き、参照名からハイフンで区切られて命名されます [142]。
3. モノクローナル抗体の基本カテゴリー
3.1.ネズミ抗体
マウス抗体は完全にマウスタンパク質から生成され、最も初期に開発された mAbs です。それらの産生源により、それらは同種異系タンパク質として認識され、その結果、通常、最初の注入から 2 ～ 3 週間後にポリクローナルヒト抗マウス抗体 (HAMA) 反応が引き起こされる [143]。 HAMA は頻繁に中和作用を有し、急速なマウス抗体の不活化を引き起こしたり、血漿除去の促進を促進する薬物動態に影響を与えたりしました [144,145]。現在神経学で使用されているマウス mAb はありません。
3.2.キメラ抗体
マウス抗体は臨床使用に重大な制限を課すため、ヒトの成分を含む新製品の開発が必要でした。最初に、抗体の機能を決定する抗体分子の Fc 部分がヒト定常部分と化学的に交換され [146]、キメラモノクローナル抗体が生じました。
キメラ mAb は抗体の可変領域に 34% のマウスタンパク質を含むため、マウス mAb と比較して HAMA 反応の発生率が低くなります。
さらに、キメラ mAb は、幅広い抗原特異性、細胞毒性の増加、有益な薬物動態学的および薬力学的プロファイル (半減期の延長と抗原に対する親和性の増加) を備えています [147]。リツキシマブとインフリキシマブは、現在神経学で使用されている唯一のキメラAbです（表1）。
3.3.ヒト化抗体
分子生物学の手法の進歩により、90% がヒトタンパク質であり、わずか 10% がマウスタンパク質であるヒト化 mAb が開発されました。ヒト化 mAb は、キメラ mAb と比較して免疫原性がさらに低くなります。
分子技術を使用して、抗原の結合に関与しないマウス免疫グロブリン鎖の領域をさらに除去し、対応するヒト配列で置き換えた。
重鎖と軽鎖の両方の可変領域内の相補性決定領域 (CDR) は、抗体の結合特異性において非常に重要です。
CDR に対応する DNA 断片は、分子法を使用してヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワークに移植されました [5]。さらに、定常領域のいくつかのアミノ酸残基をマウスの「親」モノクローナル抗体の対応するアミノ酸で置換すると有利であることが判明した[148]。
ヒト化抗体は、「親」マウス mAb の特異性と結合親和性を保持しながら、免疫原性が低く、選択した生物学的機能を獲得します [149]。神経学的適応症のために使用または開発されている mAb の大部分は、ヒト化 mAb です (表 1 および 2)。
3.4.完全ヒトモノクローナル抗体
末梢血リンパ球またはナイーブ免疫ドナー由来の単細胞を使用して、免疫グロブリン遺伝子を単離し、重鎖および軽鎖のcDNAを含むプラスミドのライブラリーを調製した。
コンビナトリアルライブラリーを使用して細菌をトランスフェクトし、次にこれを適切な薬剤を添加した寒天培地に播種し、活性抗体を産生するコロニーを検出して単離した[150]。
ファージディスプレイおよびトランスジェニックマウス技術により、100% ヒト mAbs の生産が可能になりました [6]。マウス成分を完全に除去すると、ほとんど免疫原性の低い mAb が生成され、多くの場合、薬物動態プロファイルが改善され、血漿からのクリアランスが遅くなりました [147]。
エレヌマブおよびオファツムマブは、現在、それぞれ片頭痛予防および多発性硬化症に適応されている完全ヒトモノクローナル抗体です（表 1）。マウス、キメラ、ヒト化、およびヒト mAb のヒトおよびマウスのコンポーネントを図 1 に模式的に示します。
4. 作用機序
MAb はいくつかの直接的および間接的なメカニズムを通じて作用する可能性があり、一部の MAb はターゲットに複数の作用メカニズムを付与します [15
4.1.直接的なメカニズム
直接作用には、可溶性リガンドまたは受容体の拮抗作用、細胞間相互作用の遮断、標的細胞内の特定のシグナル伝達経路を活性化する表面受容体に対する作動作用、または細胞死の誘導が含まれる[152,153]。
抗体活性の最も単純な形態は、抗体が可溶性リガンド、細胞結合リガンド、または細胞受容体に結合し、リガンドの受容体への結合をブロックし、それによってその受容体-リガンド相互作用によって媒介される下流のシグナル伝達を妨害するときに発生します。
この活性の例は、オフレマネズマブ、ガルカネズマブ、およびエプチネズマブがカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）に結合し、CGRP およびアミリン-1 受容体を介したシグナル伝達を妨げることです [154,155]。別のアプローチは、細胞受容体への結合です。抗CGRP受容体mAbであるエレヌマブの場合のように、非アゴニスト的な方法でリガンド結合と下流シグナル伝達経路の活性化をブロックします[155]。
最後に、細胞結合リガンドと別の細胞上の細胞結合受容体との間の細胞間相互作用は、リンパ球VLA-4 (CD49d)および内皮血管細胞接着分子 (VCAM) への結合を防ぎます [55]。
アゴニスト性 mAb は、通常のリガンドの活性を模倣します [151,156]。アゴニスト活性は、抗体が天然のリガンドの結合を模倣する方法で受容体に結合すると発生し、その結果、抗体媒介の下流シグナル伝達が引き起こされる[156]。
あるいは、mAb は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド (TRAIL) 受容体などの受容体に対してアゴニスト活性を発揮し、プログラムされた細胞死を開始します [157]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
