ADHDにおけるワーキングメモリの神経基盤：負荷と複雑さ
Mar 25, 2022
コンタクト：joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp：008618081934791
Prerna Mukherjee a、*、Tadeus Hartanto a、Ana-Maria Iosif b、J。Faye Dixon a、
Stephen P. Hinshaw c、Murat Pakyurek a、Wouter van den Bos d、Amanda E. Guyer e、f、
サミュエル・M・マクルーアg、ジュリー・B・シュバイツァーa、キャサリン・ファスベンダーa、h
カリフォルニア大学デービス校精神医学および行動科学およびMIND研究所、2825 50 th St.、Sacramento、CA 95817、USA
bカリフォルニア大学デービス校、デービス校、CA 95616、米国、公衆衛生科学部
cカリフォルニア大学バークレー校心理学部、3階、バークレーウェイウェストビル、2121バークレーウェイウェスト、バークレー、CA 94720、米国
dアムステルダム大学発達心理学部、Nieuwe Achtergracht 129- B、1018 WSアムステルダム、オランダ
eカリフォルニア大学デービス校人間生態学部、1 Shields Ave、カリフォルニア大学デービス校95616、米国fカリフォルニア大学デービス校、マインドアンドブレインセンター、267 Cousteau Pl、カリフォルニア大学デービス校95618、米国g心理学部、アリゾナ州立大学、テンペ、AZ 85287、米国
h心理学部、ダブリン市立大学、DCUグラスネヴィンキャンパス、ダブリン9、アイルランド
A B S T R A C T
ワーキングメモリ（WM）赤字は注意欠陥多動性障害（ADHD）の鍵です。 それにもかかわらず、WMはADHDで普遍的に損なわれていません。 さらに、ADHDのWM欠損の神経基盤は決定的に確立されておらず、前頭前野、小脳、尾状核などの領域が関係しています。 これらの矛盾は、負荷（情報の量）と運用の複雑さ（保守-リコールまたは操作）など、WM容量の概念化に関連している可能性があります。 たとえば、定型発達（NT）の個人と比較して、複雑なWM操作はADHDで損なわれる可能性がありますが、より単純な操作は免れます。 または、負荷が高くなると、すべての操作が損なわれる可能性があります。 ここでは、WM容量のこれら2つのコンポーネントの影響を比較しました。ADHDとNTの間で、動作と神経の負荷と操作の複雑さです。 WM負荷の影響はADHDの方が大きく、神経の活性化が変化すると仮定しました。 参加者（年齢範囲12〜23歳、ADHD 50人（女性18人、NT 82人（女性41人）））は、機能的磁気共鳴画像スキャン中に3つまたは4つのオブジェクト（負荷）を順方向または逆方向（操作の複雑さ）でリコールしました。 診断とタスクの効果は、パフォーマンスと神経の関与に比較されました。 行動的には、診断と負荷の間、および診断、負荷、複雑さの間に有意な相互作用が見られました。 神経学的には、右線条体の診断と負荷の間、および右小脳と左後頭回の診断と複雑さの間に相互作用が見られました。 ADHDグループは、より高い負荷とより複雑な状況で、NTグループと比較して低活性化を示しました。 これは、ADHD（例：学業成績）および治療的介入（例：WMトレーニング）を伴う青年および若年成人のWMに関連する機能的問題のメカニズムを通知します。
1.はじめに
注意欠陥多動性障害（ADHD）は一般的な早期発症の神経発達障害であり、推定有病率は5〜6％であり、多くの場合、成人期まで持続します（Asherson et al。、2016）。 ADHDの顕著な不足はワーキングメモリ（WM）であり、WMがADHDの中心的な障害である可能性を示唆する研究もあります（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2001）。 WM障害は、ADHDの不注意や多動性などの主要な症状に関連しています（Orban et al。、
2018; Rapport et al。、2009; Campez et al。、2020）。 WM能力とは、知覚入力に続いて、情報を精神的に維持または操作する能力を指します（Baddeley et al。、1974）。 紛れもなく、WM関連の障害は、学業成績（Simone et al。、2018; Fried et al。、2019）、感情処理（Groves et al。、 2020）、社会的関係（Kofler et al。、2011）。 したがって、ADHDにおけるWM関連の障害をより包括的に理解することは重要な意味を持つ可能性があります。
WM研究の複雑な要因の1つは、WM構成の定義の違いです。 一部のWM理論は、メンテナンスと操作を区別し、操作のみを真のWMとして認定し、メンテナンスは単純にリコールされます（Rapport et al。、2013）が、他の理論は、両方をさまざまな複雑さのWM操作と見なします（D'Esposito et al。、1999 ; Rypma et al。、2002; Jolles et al。、2011）。 WMに格納される情報の忠実度は、情報に対して実行される操作の複雑さが増すにつれて低下します（たとえば、保守と操作）。 維持される情報の量（つまり、負荷）が増加すると、WMに対する同様の悪影響が観察されます。 したがって、WM容量は、負荷、運用の複雑さ、またはその両方の影響を受ける可能性があります。
異なるWM構造の神経基盤を説明するために発散モデルが提案されています。 WMの1つのモデルは、維持と操作が前頭葉と頭頂葉の異なるネットワークに依存していることを示しています。 維持はより腹側のネットワークを動員すると考えられているが、操作はさらに背側の領域に依存している（D'Esposito et al。、1999; Crone et al。、2006）。 ただし、より高い負荷では、メンテナンスが背側ネットワークに関与することも実証されています（Rypma et al。、2002; Miller、1956; Braver et al。、1997; Tan et al。、2006; Jaeggi et al。、2009; Zarahnetal。 al。、2005）。 したがって、操作は、専用の脳ネットワークを備えた分離可能なコンポーネントではなく、高負荷のWMタスクとして認識される可能性があります。 高負荷でのメンテナンスと操作を直接比較してこれをテストした研究はほとんどありません（Jolles et al。、2011; Veltman et al。、2003; Cannon et al。、2005）。 そのような2つの研究では、背外側前頭前野（DLPFC）（Veltman et al。、2003; Cannon et al。、2005）を含む、より高い負荷での維持が操作と同様の領域を動員することがわかりましたが、別の研究では、操作のためのDLPFCの動員は見つかりませんでした（Jollesetal。 、2011）。 他の研究は、WM能力、特に操作を実行する能力が、対応するDLPFC活性化によってサポートされ、年齢とともに増加することを示しています（Jolles et al。、2011; Crone et al。、2006; Federico et al。、2014）。
WMの赤字はADHDの鍵です（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2001）。 WMはADHDの症状に関連しており（Rapport et al。、2009）、WMの欠損は成人期まで持続します（Alderson et al。、2013）。 それにもかかわらず、WMはADHDで普遍的に損なわれているわけではありません（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2008; Gathercole and Alloway、2006; Vance et al。、2013; Kofler et al。、2019; Nigg、2005）。この不均一性は完全には理解されていません。 他の複雑な要因には、ADHDのWM障害がモダリティ固有である可能性が含まれる場合があります。 空間WMは、口頭よりも影響を受ける可能性があります（Martinussen et al。、2005）。 しかし、最近のメタアナリシスでは、口頭のWMがADHDに影響を与えることがわかりました（Ramos et al。、2020）。 他の理論は、不注意な症状のある個人ではWMがより影響を受ける可能性があることを示唆していますが（Martinussen and Tannock、2006）、WMの不足は活動亢進/衝動性の症状にも関連しています（Kofler et al。、2019）。
現在の研究では、WMのADHD関連の変更は、WM容量が負荷および/または複雑さによって定義されているかどうかに依存する可能性があることを提案します。 したがって、操作などの複雑なWM操作はADHDで影響を受ける可能性があり、パーキンソン病などの状態のように、メンテナンスリコールなどのより単純な操作は影響を受けにくい可能性があります（Lewis et al。、2003）。 あるいは、統合失調症で観察されるように、より高い負荷での操作と維持の両方が損なわれる可能性があります（Cannon et al。、2005; Hill et al。、2010）。
ADHDのWM欠損の神経基盤は、ADHDのWM障害に関する所見の不均一性にさらに寄与する可能性があります。 神経型（NT）の個人のWMをサポートする脳ネットワークは広く研究されており、前頭前野（PFC）、頭頂葉（PC）、補足運動野（SMA）、上側頭回（D'Esposito et al。、 1999）は古典的にWMに関連しており、最近の研究では、小脳（Tomlinson et al。、2014; Steinlin、2007）と線条体領域（O'Reilly and Frank、2006; Darki and Klingberg、2015）がWM処理において重要な役割を果たしていることが示唆されています。 線条体はPFCのゲーティング情報にリンクされており（Chatham and Badre、2015; McNab and Klingberg、2008）、これは小脳が複雑さを増している間（たとえば、メンテナンス）WM容量にとって重要です（Marvelおよび
デズモンド、2012年）（例えば、操作）。 尾状核（Vaidya、2012; Valera et al。、2007; Hoogman et al。、2017）と小脳（Steinlin、2007; Vaidya、2012; Valera et al。、2007;Baldaçaraet。 al。、2008; Berquin et al。、1998; Giedd et al。、2001; Casey et al。、2007）NTと比較して、ADHDのWM障害の主要なレビューは、前線条体-小脳ネットワークが再生できることを示唆していますADHDのWM欠損における重要な役割（Martinussen et al。、2005; Giedd et al。、2001; Castellanos et al。、2002; Durston、2003; Bollmann et al。、2017）。 したがって、ADHDのWM障害は、前頭葉ネットワークに関連する線条体または小脳系の動員の違いを介して、負荷または複雑さの増加によって引き起こされる可能性があります。 したがって、WMパフォーマンスの違いを調査することに加えて、ADHDのWM障害の神経基盤を調べることで、負荷または複雑さのどちらが原因であるかにかかわらず、ADHDのWMの違いの場所を特定できます。
ADHDにおけるWM容量のさまざまな定義の影響を直接比較するために、ADHDとNTコントロールグループ。 NTグループと比較してADHDではWMパフォーマンスが損なわれ、このパフォーマンスの違いにはWM関連の神経活性化の変化が伴うと仮定しました。 さらに、ADHDにおけるWM負荷の影響を調べた以前の行動研究の結果に基づいています（例えば、Bollmann et al。、2017; Weigard and Huang-Pollock、2017）; ADHDのある個人の場合、負荷の増加は、複雑さに関係なく、NTと比較してWMパフォーマンスの不均衡な低下をもたらし、これは前線条体-小脳ネットワークの動員の増加を伴うと仮定しました。
ADHDがWMの能力に与える影響の特異性（複雑さ対負荷）を理解することで、WMの難しさのどの側面がADHDの人にとって課題となるかを解明することができます。 さらに、WM運用の特定の側面に向けた取り組みを指導することにより、パーソナライズされたWMトレーニング介入の設計に情報を提供することができます。 以前の研究で示唆されたように、外部ストレージ、キューを使用するか、新しい情報を段階的に追加すると、WMの負荷が軽減され、これらの側面に焦点を当てた介入がより有益になる可能性があります（Martinussen et al。、2005）。
フラボノイドのテスト
1.材料と方法
1.1。 参加者
1.1.1。 参加者の詳細
78人の青年および若年成人（AYA）から、78人の青年および若年成人（AYA）から画像データ（画像パラメーターおよび募集の詳細については次のセクションを参照）を収集しました。ADHD（すなわち、不注意と多動性/衝動性の両方の症状の上昇を示す）および縦断研究の一部である86NTAYAの比較グループ。 カリフォルニア大学デービス校（UCD）、MIND Instituteベースの被験者募集システム、UCD、地域外来の精神障害および神経発達障害クリニック、UCDキャンパス掲示板、およびコミュニティから、チラシやソーシャルメディアに的を絞った広告を通じて参加者を募集しました。 ADHDの20人の参加者と4人のNTの参加者は、行動の正確性が低いために除外されました（すべての参加者とすべての条件の平均パフォーマンスより2標準偏差未満として定義されます）。ADHDスキャン中の過度の頭の動きによる参加者（ボリューム間の動きの制限である1 mmを超えたために25％を超えるボリュームが省略されたと定義されます）。 50人のADHDと82人のNT参加者を含む残りの参加者からのMRIデータを分析しました。
参加者は12〜23歳で、NTおよび18/32の女性/男性が含まれていました。ADHDそれぞれグループ（表1）。 ADHD参加者のうち、28人は現在覚醒剤（12メチルフェニデート、16アンフェタミン）と2つの非覚醒剤を処方されていました。 薬を処方された参加者は48〜96時間かかりました
*コナーズの評価尺度で確認–3。
**ウェクスラー個別達成テスト。 NTおよびADHDグループが表示され、その後にグループ間の差のt統計量とp値が続きます。 数字は、特に明記されている場合を除き、平均値と標準偏差（SD）を表します。
機能的磁気共鳴画像法（fMRI）スキャンの前の投薬休暇。処方された医師の承認を得て、処方された投薬の5つの半減期に対応します。 参加者の社会経済的状況については、補足情報のセクションを参照してください。
2.1.2。 診断手順
私たちのチームの2人の資格のある心理学者（JBSとJFD）は、精神障害の診断と統計マニュアル–第5版（DSM 5）に基づいて、スクリーニングデータを評価して研究の適格性を判断しました。 親（Conner -3親の評価尺度– CPRS -3）と教師の評価尺度（Conners -3教師の評価尺度– CTRS -3）（Conners、2008）が完成しましたが、大人の参加者はコナーズアダルトを持っていましたADHD親、配偶者、または親しい友人（主にこれらは親によって完成された）が参加者のCAARSのオブザーバーフォームに記入する評価尺度（CAARS）。 の子供の頃の存在ADHD成人ADHD参加者については、バークレー成人の両親によって完成された遡及的評価尺度によっても確認されました（またはNTの不在）。ADHD評価尺度-IV（BAARS-IV）。 私たちのチームの資格のある心理学者は、必要に応じて診断（またはその不在）を明確にするために両親にさらにインタビューしました。 学術的学習障害のスクリーニング手順については、以下を参照してください。
chology Software Tools、Inc.、ペンシルベニア州シャープスバーグ）。
1.1。 パラダイム
参加者はPictureOrderのバージョンを実行しましたメモリーイベント関連の設計ベースの実験パラダイムを使用したパラダイム（Crone et al。、2006）（図1.1）。 このタスクでは、4回の実行のそれぞれが4000ミリ秒の固定期間とそれに続く15回の試行で構成されていました。 各試行は、1000ミリ秒間隔で表示される4つの画像で構成されるエンコーディングブロックから始まりました。 負荷は、参加者が無視するように指示された3回の負荷試行で4番目の画像をアスタリスクに置き換えることによって変化しました。 この後に5000ミリ秒の命令ブロックが続き、その間、参加者は提示された順序（つまり、順方向; F）または逆の順序（つまり、逆方向; B）でアイテムをリコールするように指示されました。 これは、オブジェクトが維持される（順方向）または操作される（逆順）ときであったため、主な関心のある期間でした。 固定期間（1000ミリ秒）の後、プローブブロックが発生し、その間に参加者は8000ミリ秒の期間にわたって以前に提示されたオブジェクトを思い出しました。 各試行の後に、4000ミリ秒、6000ミリ秒、8000ミリ秒（平均6000ミリ秒）の試行間隔が続きました。 条件は実行内でランダムに分散されました。
1.2。 行動パフォーマンス分析
SASバージョン9.4を使用しました。 （SAS Institute Inc.、ノースカロライナ州ケアリー）行動パフォーマンスを分析します。 3項目（3Fと3B）、4項目（4Fと4B）、順方向（3Fと4F）、および逆方向（3Bと4B）の試行の平均精度と反応時間を導き出しました。 分析は、混合効果線形モデル（Laird and Ware、1982）を使用して実行されました。これは、タスク条件（複雑さと負荷）全体で個人ごとにデータが繰り返し収集されたためです。 このアプローチの利点は、（グループまたは条件全体で）不均一な分散を直接モデル化できることです。 テストした
図1.実験パラダイムと行動パフォーマンス。 1.1。 実験パラダイム。 4回の実行のそれぞれの前に4000ミリ秒の固定期間があり、その後に15回の試行が続きました。 各試行は、4組の固定からなるエンコーディングブロックで始まり、その後にアイテムが1000ミリ秒間続きました。 負荷は、参加者が無視するように指示された3回の負荷試行で4番目の画像をアスタリスクに置き換えることによって変化しました。 この後に5000ミリ秒の命令ブロックが続き、その間、参加者は提示された順序（つまり順方向）または逆順（つまり逆方向）でアイテムをリコールするように指示されました。 これは、オブジェクトが維持される（順方向）または操作される（逆順）ときであったため、主な関心のある期間でした。 固定期間（1000ミリ秒）の後、8000ミリ秒のプローブブロックが続き、その間に参加者は以前に提示されたオブジェクトを思い出すように求められました。 4000ミリ秒、6000、8000ミリ秒の試行間隔（平均
6000ミリ秒）各試行に続いて。 1.2。 行動パフォーマンス。 診断、複雑さ、および負荷の間の相互作用は重要でした（p=0 .048）。 診断と負荷の間に有意な相互作用が見つかりましたが（p=0。04）、診断と複雑さの間にはありません（p=0。62）。 ADHDの人は、条件を超えて、NTと比較してより多くのエラーを生成します。 両方のグループは、負荷の増加（4対3）または複雑さの増加（後方対前方、または操作対保守）のいずれかにより、より困難なタスクに対してより正確に応答しませんでしたが、ADHDは、NTグループと比較して、負荷の増加により、より大きなドロップの不正確さを示しました。
複雑さ（操作とメンテナンス）、負荷（4と3）、および診断（ADHDとNT）を要因とする精度の違い。 モデルには、診断、負荷、複雑さ、年齢（平均中心）、負荷、複雑さ、診断の間の相互作用、負荷と診断、複雑さと診断、負荷と年齢、複雑さ、および年齢の固定効果が含まれていました。 また、年齢の2次効果についても調べました。 各参加者のランダム効果も含まれています。
1.1。 画像解析
1.1.1。 前処理
FSLとAFNIを使用してfMRIデータを分析しました（Cox、1996）。 各スキャンの最初の2つのボリュームは、信号の安定化のために破棄されました。 ランは、個人のT 1-加重構造MR画像に位置合わせされ、モントリオール神経研究所（MNI）空間に変換される前に、非脳除去を受けました。 登録には、FMRIBの線形画像登録ツールを使用しました（Greve and Fischl、2009）。 半値全幅（FWHM）のガウスフィルターを4 mm使用して平滑化し、以前の研究（Fassbender et al。、2011）と同様に正規化を実行しました。 ボクセルサイズは2mm3でした。 1 mmを超えるボリューム間の動きを超えるボリュームは、以降の分析から除外されました。 ボリュームが25％以上省略された参加者は除外されました。
1.1.2。 回帰分析
一般線形モデル分析は、各状態の開始時間を使用して、ボックスカー活性化関数を使用して血行力学的反応を適合させます。 動きのパラメータも迷惑変数として含まれていました。 リグレッサは、エンコーディング、命令、リコール、および操作の期間をモデル化しました。
1.1.3。 グループ内およびグループ間分析
年齢の影響を考慮して、各グループのWMの複雑さと負荷のために採用された脳領域を特定するために、AFNIの3dLMEによって実装された線形混合効果モデリング分析を全脳レベルで実行しました。 モデルの固定効果は、診断、複雑さ、および負荷でした。 診断、複雑さ、負荷、診断と複雑さ、診断と負荷、年齢と負荷、年齢と複雑さ、年齢と診断の間の相互作用を含めました。 参加者はランダムな傍受として扱われました。 年齢は共変量として含まれていました。
モンテカルロシミュレーションを実行して、ボクセルレベルのp値が0。0 05の多重比較を修正しました。その結果、0.05の有意な確率を達成するために必要な最小クラスターサイズは182ボクセルになりました。偶然に生き残ったクラスター。 シミュレーションは、自己相関関数（ACF）を備えた3dClustSimを使用して計算され、ガウスノイズ分布に関する仮定を回避しました（Cox et al。、2017）。 年齢を考慮して、グループとタスク条件の違いを表すために、ANCOVAから得られた重要なクラスターからのパラメーター推定値が抽出され、プロットされました（デモンストレーションのみ）。
グループの違いが頭の動きの影響を受けないようにするために、独立したサンプルのt検定（2つ-裾の等しい分散
想定されていません）。 有意なグループの違いは見つかりませんでした（t=-0 .12、df=102。26、p=0。90）。
2.結果
2.1。 行動
表2と図1.2は、複雑さと負荷が精度に与える影響をテストする動作分析の結果をまとめたものです。 表が示すように、診断、複雑さ、および負荷の間の相互作用は重要でした（p0。048）。 診断と負荷の間に有意な相互作用が見つかりましたが（p 0.04）、診断と複雑さの間にはありません（p
{{0}}。62）。 年齢の有意な影響が見つかりました（p 0。03）。 年齢と負荷の相互作用の影響は有意でした（p <0.001）。 また、パフォーマンスに対する年齢の2次効果についてもテストしましたが、有意ではありませんでした（p="">
表2
グループ間の精度に関する線形混合効果モデル分析からのパラメーター推定（NT対ADHD）、複雑さ（操作対保守、または後方対前方）、および負荷（4対3）、共変量としての年齢。 参照カテゴリーは、診断のための定型発達、複雑さのための維持、および負荷のための3つの項目でした。
0。06）したがって、fMRIデータ分析の用語として含まれていませんでした。
1.1。 脳の活性化
1.1.1。 タスク条件の影響
ニューロイメージング分析では、参加者全体の負荷と複雑さの主な影響をテストすることから始め、腹外側および背外側PFC、線条体、小脳など、以前はWMに関連していた領域を特定しました。 負荷と複雑さの主な影響の共同分析により、後頭葉、頭頂葉、中側頭回、中心前回、DLPFC、小脳、および線条体の大部分が両側で特定されました。 さらに、複雑さの主な影響には、内側PFC、両側楔前部、および小脳の大きなクラスターが含まれていました。 負荷の主な影響には、両側後頭回、線条体、左VLPFC、および右中心前回がさらに含まれていました。 診断の主な効果には、小脳のクラスターが含まれ、活動のピークは低下しました。 年齢の主な影響は、左レンズ核にピークがあり、両側尾状、ブドウ膜および下前頭回に広がる両側小脳、両側下前頭回（IFG）、中心前回、中前頭回、および両側下を含む、大きくて有意なクラスターを示した。中心前回（図2.1、表3.1）。
1.1.2。 グループ内効果
両方のグループ内で、負荷と複雑さの影響のテストにより、外側PFC、頭頂皮質、線条体、小脳などの標準的なWM領域で両側に有意な活性化が確認されました（図2.2、表3.2）。
1.1.3。 相互作用：グループタスク条件
有意な3方向の交互作用効果（グループ負荷の複雑さ）は見つかりませんでした。 グループと複雑さの有意な相互作用効果は、右小脳と左舌状回で見られました。 また、右尾状核におけるグループと負荷の有意な交互作用効果を発見しました（図3、表3.3）。
1.1.4。 相互作用：年齢タスク条件
左中心傍小葉では年齢と負荷、右尾状核では飼料と複雑さの有意な相互作用効果がありました（表3.4）。
1.1.5。 相互作用：年齢層
年齢とグループの有意な相互作用効果はありませんでした。
2.ディスカッション
WMの赤字は広く報告されていますADHD（Alderson et al。、
図2.主な効果とグループ内効果–すべての画像は、脳の画像に重ねられた信号変化の割合（ベータ値に相当）を示し、p<><0.05。 接続詞を除くすべてのアクティベーション画像は、ヒートマップを使用して、赤から黄色までさまざまな強度の正のアクティベーションと青の色合いの負のアクティベーションを示します2.1。="" 負荷（4対3）、複雑さ（後方対前方）、および2つの主な効果の組み合わせの主な効果。="">
マップは、負荷を黄色で、動作をシアンで、2つの主な効果の重なりを緑色で示しています。2.2。 NTの場合は個別に負荷（4対3）の影響、ADHDの場合は個別に負荷の影響（4対3）、NTの場合は個別に複雑さの影響（後方対前方）、および個別に複雑さの影響（後方対前方） ADHDの場合。 （この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの記事のWebバージョンを参照してください。）
2013）、症状（Rapport et al。、2009）および機能的転帰（Simone et al。、2018; Fried et al。、2019; Kofler et al。、2011; Orban et al。、 2018; Rapport et al。、2009; Campez et al。、2020）。 WM障害は、成人期まで持続することも示されています（Alderson et al。、2013）。 それにもかかわらず、ADHDにおけるWM関連の障害の卓越性にもかかわらず、これらのWMの赤字が、WMの負荷の増加または運用の複雑さ、あるいはその両方によって引き起こされているかどうかは不明です。 ADHDとNTでは、操作の複雑さに対応する脳の活性化と比較して、WM負荷の増加に伴う神経の活性化の変化も不明です。
私たちの結果は、すべての条件で、ADHDの人はNTと比較してより多くのエラーを生成することを示しています。 どちらのグループも、負荷の増加（4対3）または複雑さの増大（後方対前方、または操作対保守）のいずれかにより、より困難なタスクに対して精度が低くなりました。 ただし、ADHDグループでは、負荷の増加はNTグループと比較してWMのパフォーマンス精度に大きな影響を及ぼしました。
The神経データすべての参加者が、PFC、PC、SMA、上側頭回（D'Esposito et al。、1999）、小脳（Tomlinson et al。、2014; Steinlin、2007）など、通常WMに関連する脳領域を動員したことを示しました。 、および線条体領域（O'Reilly and Frank、2006; Darki and Klingberg、2015）。 これらの領域でのアクティビティは、負荷の増加と複雑さの増加の両方で増加し、重要な共有を示唆していますニューラルWM容量のこれらの側面間のアーキテクチャ。 私たちの結果は、以前の研究（Veltman et al。、2003; Cannon et al。、2005）のように、増加した負荷でのメンテナンスと操作が両方のグループでDLPFCに関与したことを示唆しています。 また、小脳と舌状回の操作の複雑さとグループの間、および線条体の負荷とグループの間の有意な相互作用効果を発見しました。 より単純な条件、負荷または複雑さでは、NTグループはADHDグループと大幅に異なるアクティベーションを持ちませんが、より高い負荷またはより複雑な場合、NTグループはこれらの領域でのアクティベーションをADHDグループよりも大幅に増やします。 パフォーマンスと脳の活性化の違いを合わせると、ADHDの人は、タスクの難易度が上がるにつれて、特定の主要な脳領域で脳の活性化を高めることができないことがわかりますが、これには、NTと比較して、行動パフォーマンスの低下が伴います。 WMロード。 これは、負荷がADHDのWMの複雑さよりも大きな影響を与える可能性があることを示唆しています。 したがって、行動の正確さのためにグループ、負荷、および複雑さの間に有意な相互作用も見つかりました。これは、2つのグループ間の負荷と複雑さの効果のこの違いを反映している可能性がありますが、脳の活性化に対応する相互作用の効果は見つかりませんでした。
グループ全体で、高齢の参加者はすべての状態に対してより正確に反応し、WMは年齢とともに改善するという一般的な発見と一致していました（Jolles et al。、2011; Crone et al。、2006）。 さらに、両方のグループで、若い参加者と比較して年配の参加者のタスク負荷の増加に応じて、タスクの精度が低下しませんでした。 両側の尾状核、小脳、およびいくつかの前頭葉と下頭頂葉を含むいくつかの脳領域は、年齢の影響を示しました。 左中心傍小葉では負荷と年齢の間に、右尾状核では複雑さと年齢の間に有意な相互作用が見られました。 グループおよび年齢との有意な相互作用を示した地域はありませんでした。これは、この分析では2つのグループが年齢によって異なる影響を受けていないことを示しています。
舌状回は、複雑な画像（Machielsen et al。、2000）または単語（Mechelli et al。、2000）のエンコードに関連付けられています。 以前のfMRI
表3
複雑さ（操作対メンテナンス、または後方対前方）と負荷（4対3）について、グループ間（NT対ADHD）の脳活動を、AFNI 3.1の3dLMEによって実装された反復測定ANCOVAを使用して、共変量として年齢と比較します）メイングループ、負荷、複雑さ、および年齢の影響。 3.2）グループ内の負荷と複雑さ。 3.3）グループ間の相互作用効果。 3.4）年齢との相互作用の影響。
注：DLPFC背外側前頭回、VLPFC腹外側前頭回、VMPFC腹内側前頭回、MFG中前頭回、IFG下前頭回、ITG下側頭回、MTG中側頭回、STG上側頭回、IPL下前頭回ジャイラス、ADHDにおけるWMのSPL上側頭回研究は、舌側頭回の活性化の違いを示しています。 ただし、違いの方向はまちまちです。これは、使用するタスクの違いが原因である可能性があります。 私たちの結果は、尾状核と小脳が、それぞれ負荷と複雑さのために、ADHDのWM障害に重要な役割を果たす可能性があることを示しています。 線条体と小脳のWMへの寄与は、以前の研究で強調されています（Tomlinson et al。、2014; O'Reilly and Frank、2006; Lewis et al。、2004; Middleton and Strick、1994; Watson et al。、 2014）。 線条体はWMへの情報の流れを制御すると仮定されており（O'Reilly and Frank、2006）、fMRI WMタスクは尾状核（Lewis et al。、2004）と小脳（Tomlinson et al。、2014）の動員を示しています。 小脳の損傷は、WM障害にも関連しています（Tomlinson et al。、2014）。 さらに、（Buckner et al。、2011）によって示されるように、小脳クラスターの機能的パーセレーションを調査しました。ここでは、Yeo -7ネットワークフレームワーク（Yeo et al。）を使用して、主要な脳ネットワークへの接続に基づいて小脳がパーセル化されました。 、2011）。 私たちの小脳の結果のピークは、ほとんどの部分でした
図3.グループ間（NT対ADHD）とWMの複雑さ（操作対メンテナンス）およびグループ間と負荷（3対4）の脳活性化に対する相互作用の影響–すべての画像はパーセント信号変化（ベータ値に相当）をオーバーレイで示しています脳画像では、p<><0.05で修正されます。>
接続詞を除くアクティベーション画像はヒートマップを使用し、正のアクティベーションは赤で、負のアクティベーションは青で表示されます。 グラフは、デモンストレーション目的でのみ抽出およびプロットされた、重要なクラスターからのパラメーター推定値を示しています。 右小脳と左舌状回のグループと複雑さの間の重要な相互作用、およびAFNIの3dLMEを使用して導出された右島と尾状核のグループと負荷。 大きなクラスター、特に尾状核を横切って島のピークから伸びているクラスターの範囲を示すために、一連の隣接するスライスを表示しました。 （この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの記事のWebバージョンを参照してください。）
覚醒ネットワークに高度に接続されています。 ただし、この大脳辺縁系、視覚、感覚運動ネットワークおよび前頭頭頂制御ネットワークにもこの大きなクラスターが広がっていました。 大脳辺縁系、視覚、および感覚運動ネットワークは、感情的、視覚的、および運動処理に関連付けられています。 覚醒ネットワークは、顕著な刺激の優先順位付けにリンクされており、適切な機能的ネットワークを採用します（Menon and Uddin、2010; Bressler and Menon、2010）。 前頭頭頂制御ネットワークは、目標をサポートするためにタスクや他のネットワークと相互作用して管理する制御ネットワークです（Marek and Dosenbach、2018）。
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WMへの情報のゲーティングにおける線条体の提案された役割のために（Chatham and Badre、2015; McNab and Klingberg、2008）、我々の結果は、ADHDグループが負荷で線条体活動を増加させることができないことを示しています-スケーリングの失敗を示している可能性があります-パフォーマンスを向上させます。 小脳はより複雑なWMのタスクの実行にリンクされているため（Marvel and Desmond、2012）、ADHDグループの複雑さを高めるために小脳の活性化を低くすると、この領域の動員をより複雑に一致するようにスケールアップできない可能性があります。 ただし、これがパフォーマンスに反映されていることはわかりません。これは、すべての参加者にとって、特に高負荷での操作タスクによってもたらされるより大きな困難によって引き起こされる可能性があります。
ADHDにおける前線条体-小脳ネットワークの重要性は、モダリティ全体で繰り返し強調されています（Martinussen et al。、2005; Valera et al。、2007; Hoogman et al。、2017; van Ewijk et al。、2012; Giedd etal。 。、2001; Casey et al。、2007; Castellanos et al。、2002）。 具体的には、小脳（Valera et al。、2007;Baldaçaraetal。、2008; Berquin et al。、1998; Wyciszkiewicz et al。、2017; Seidman et al。、2005）および尾状核（Valera et al。、2007; Castellanos et al。、2002; Seidman et al。、2005; Frodl and Skokauskas、2012）; NTと比較して、ADHDの子供における前線条体-小脳ネットワーク（Nagel et al。、2011）の白質の完全性が低いことに加えて。 機能的には、ADHDの子供（Martinussen et al。、2005）と大人（Alderson et al。、2013）の両方のWM研究は、前線条体-小脳ネットワークの動員に違いがあります。 fMRI研究では、小脳（Mackie et al。、2007）、尾状核（Martinussen et al。、2005; Fassbender et al。、2011; Roman-Urrestarazu et al。、2016）またはその両方（Massat et al。、2012）NTと比較したADHDの子供。 ADHDの成人では、陽電子放出断層撮影法を使用して、NTと比較して、小脳を含むより分布した領域で局所脳血流が増加することを以前に示しました（Schweitzer et al。、2004）。 成人ADHDを対象とした別のWM研究では、WMパフォーマンスの低下は見られなかったものの、小脳の活性化不足が報告されました（Mechelli et al。、2000）。 したがって、尾状核と小脳における私たちの発見は、ADHDとWMにおけるそれらの重要性の以前の兆候によって裏付けられています。 研究間の結果の違いは、参加者の年齢、パフォーマンス、およびタスクの難しさによる可能性があります。
私たちの研究の強みは、ADHDグループの臨床症状の相対的な均一性をもたらした私たちの選択基準にありました。 すべての参加者は、他のADHD症状に加えて、臨床的に障害のある衝動性を示す必要がありました。 この研究の潜在的な制限は、パフォーマンスの低い参加者を除外するという厳しい基準です（つまり、正しい試行が少なすぎる）。これにより、ADHDのパフォーマンスの高い個人に結果が偏り、臨床的影響が制限される可能性があります。 このトレードオフは、私たちの人口の大多数について脳の活性化をより確実に比較するために必要でした。 この研究は縦断研究の一部であるため、参加者が成熟し、全員が成人期に達したときに、負荷が参加者のパフォーマンスを向上させる余地を与える条件（つまり、4負荷）のタスクを使用することも選択しました。アイテムタスクは、天井効果のあるパフォーマンスをもたらす可能性があります。 私たちの現在のデータは横断的であるため、将来の作業では、ADHDの実行機能と前線条体小脳システムとの関係が、作業記憶やその他の重要な機能に関して発達とともに縦方向にどのように変化するかについても調査する必要があります。 長期的なデータセットが大きくなるにつれて、将来これらの質問を調査することを目指しています。
私たちのグループ間で知的機能に有意差があり、ADHDグループはNTグループよりも低い知的レベルでテストしました。 この障害は認知能力の低下に関連しており、フルスケールの知能指数（FSIQ）は、ADHDでは定型発達の対照よりも有意に低いことがよくあります（Frazier et al。、2004）。 IQテスト中に注意を必要とするワーキングメモリやその他のプロセスはIQスコアを下げる可能性があり、したがってそれを制御すると統計モデルのADHDの制御を超える可能性があるため、これは驚くべきことではありません。 重要なことに、ADHDとNTの両方の参加者のグループIQは平均から高い平均範囲にあり、したがって、知的機能の違いがADHDグループに大きな不利益をもたらす可能性はないと考えています。
WMの赤字はADHDの鍵です（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2001）。 WMはADHDの症状に関連しており（Rapport et al。、2009）、WMの欠損は成人期まで持続します（Alderson et al。、2013）。 それにもかかわらず、WMはADHDで普遍的に損なわれているわけではありません（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2008; Gathercole and Alloway、2006; Vance et al。、2013; Kofler et al。、2019; Nigg、2005）。この不均一性は完全には理解されていません。 他の複雑な要因には、ADHDのWM障害がモダリティ固有である可能性が含まれる場合があります。 空間WMは、口頭よりも影響を受ける可能性があります（Martinussen et al。、2005）。 しかし、最近のメタアナリシスでは、口頭のWMがADHDに影響を与えることがわかりました（Ramos et al。、2020）。 他の理論は、不注意な症状のある個人ではWMがより影響を受ける可能性があることを示唆していますが（Martinussen and Tannock、2006）、WMの不足は活動亢進/衝動性の症状にも関連しています（Kofler et al。、2019）。
ADHDにおけるWM研究の注目すべき注意点は、ADHDにおけるWM欠損の所見の不均一性です（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2008; Gathercole and Alloway、2006; Vance et al。、2013; Kofleretal。 、2019; Nigg、2005）。 WMでの以前の研究の大部分はADHDの欠陥を発見しましたが（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2001）、いくつかの研究は障害を発見できませんでした（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2008 ; Gathercole and Alloway、2006; Vance et al。、2013; Kofler et al。、2019; Nigg、2005）。 この不均一性は完全には理解されていません。 結果の不一致の理由の1つは、WMとADHDの両方が複雑で不均一な構造であり（Martinussen and Tannock、2006; Castellanos et al。、2002; Fosco et al。、2020）、認知課題の詳細がさまざまなサイズ。 たとえば、一部の研究では、WM障害がADHDの不注意な症状とより関連していることがわかりましたが（Martinussen and Tannock、2006）、他の研究では、多動性/衝動性の症状とより関連していることがわかりました（Kofler et al。、2019）。 さらに、WMはマルチコンポーネントシステムであり、WMの最も重要なモデルの1つには、実行する操作を制御するドメイン一般の中央エグゼクティブコンポーネントと、ドメイン固有のストレージコンポーネント（音韻対視覚空間）が含まれます（MartinussenおよびTannock、2006; Castellanos et al。、2002; Fosco et al。、2020）。 中央幹部のサブコンポーネントを調べた最近の研究：ADHDでの並べ替え、更新、および二重処理は、更新および二重処理能力がADHDのほとんどの個人で平均的または優れている間、並べ替えで最も顕著な障害を発見しました（Foscoetal。 、2020）。 それにもかかわらず、Foscoらは、ADHDの症状の重症度が中央の幹部の能力に関連していることも発見し、中央の幹部のサブコンポーネント間で共有されるプロセスの重要性を強調しました（Fosco et al。、2020）。 これは、WMモダリティによってさらに複雑になります。 独創的なレビューで示唆されているように、ADHDでは空間的WMが言語的WMよりも影響を受ける可能性があります（Martinussen et al。、2005）。 しかし、メタアナリシスでは、口頭のWMがADHDに影響を与えることがわかりました（Ramos et al。、2020）。 現在の研究では、注意力のない症状と活動亢進の症状の両方を特徴とする、プレゼンテーション診断を組み合わせた個人の口頭WMに焦点を当て、単純なメンテナンスではなくWMに保持されている情報の操作として定義されるWMの複雑さの影響を比較しました。 WM負荷、WM負荷としての情報量に関する。 ADHDを理解するためにWMのどの次元が関連しているかを正確に明らかにすることはまだ初期段階ですが、私たちの仕事は、異常および正常なWM機能の領域を描写することを目的とした成長した文献に適合します。
結論として、WMはADHDに影響を与えますが、ADHDとWMの関係の性質に関する文献はまちまちです（Martinussen et al。、2005; Rapport et al。、2008）。 つまり、すべてのWM操作がより高い負荷で影響を受けるのか、それとも操作などのより複雑な操作のみが影響を受けるのかは不明でした。 ADHDにおけるWMのほとんどの以前の研究、特に脳画像研究は維持に焦点を合わせており（Martinussen et al。、2005; Roman-Urrestarazu et al。、2016; Massat et al。、2012）、直接比較したものはありません。同じ実験内のメンテナンスと操作および異なる負荷。 ADHDを使用するAYAでは、操作などのより複雑な操作だけでなく、より高い負荷でのメンテナンスもADHDに影響を与えることがわかりました。 確かに、ADHDでは、行動的に大きな負荷の影響が複雑さの増加以上のものであることを示していますが、どちらも神経的に影響を示しており、ADHDグループはより複雑な小脳を活性化せず、より高い負荷のために尾状核を活性化します。 これらの調査結果は、WMの難しさのどの側面がADHDの人にとってより挑戦的であるかを解明することにより、ADHDにおけるWMの欠陥についての私たちの理解の特異性を高めます。 これは次に、是正介入の設計に情報を与える可能性があります。
ヘスペリジンは使用します
資金調達
この作品は、国立精神衛生研究所の助成金R01 MH091068（シュバイツァー）とU54 HD079125（アベドゥート）によってサポートされていました。
財務情報の開示
ヒンショウ博士は、オックスフォード大学出版局とセントマーチンズ出版局から著作権使用料を受け取ります。 ハルタントさんと博士 Mukherjee、Fassbender、Iosif、van den Bos、Guyer、Pakyurek、McClure、およびSchweitzerは、競合する利益を報告していません。
CRediTオーサーシップ貢献声明
Prerna Mukherjee：概念化、方法論、ソフトウェア、正式な分析、データキュレーション、調査、執筆-元のドラフト、執筆-レビューと編集、視覚化、プロジェクト管理。 Tadeus Hartanto：調査、ソフトウェア、データキュレーション。 Ana-Maria Iosif：正式な分析、執筆-レビューと編集。 J.フェイディクソン：調査、執筆-レビューと編集。 スティーブン・P・ヒンショー：執筆
-レビューと編集。 Murat Pakyurek：調査。 Wouter van den Bos：執筆-レビューと編集Amanda E. Guyer：執筆-レビューと編集。 サミュエルマクルーア：概念化、方法論、執筆-レビューと編集、監督。 Julie B. Schweitzer：概念化、調査、執筆-レビューと編集、監督、資金調達、プロジェクト管理。 キャサリンファスベンダー：概念化、方法論、調査、執筆-レビューと編集、視覚化、監督、プロジェクト管理。
謝辞
Catrina A. Club、Erin Calfee、Lauren Boyle、Laurel Cavallo、Maria BE Bradshaw、Jessica Nguyen、Steven J. Riley、Dr。J. Daniel Raglandに加えて、すべての研究参加者の親切なサポートに感謝します。 。
付録A.補足データ
この記事の補足データは、https：//doiでオンラインで見つけることができます。 org / 10.1016/j.nicl.2021.102662。
