統合失調症における記憶エンコーディングの神経サインは抗精神病薬治療によって調節される
Mar 17, 2022
詳細については：ali.ma@wecistanche.com
概要
統合失調症（SZ）の認知障害を改善するための薬理学的治療法はありません。 新しい治療法を効果的に開発するには、記憶処理の根本的な病状を特徴づけることが不可欠です。
この縦断研究では、メモリエンコーディングタスク中にfMRIをプロトンMRスペクトロスコピーと組み合わせて、海馬のグルタミン酸とグルタミン（Glx）を測定しました。 17のSZは、投薬を受けていない状態で、リスペリドンによる治療の6週間後にスキャンされ、6週間間隔でスキャンされた一致する健康な対照（HC）のグループと比較されました。
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投薬を受けていない患者は、海馬を含むいくつかの領域で血中酸素レベル依存（BOLD）応答の低下を示し、正しいメモリエンコーディング中にデフォルトモードネットワーク（DMN）の領域でBOLD応答が大きくなりました。 有意なグループごとの相互作用からの事後の対比は、ベースラインでの海馬BOLD応答の低下と、その後の治療後の増加を示した。 海馬Glxはベースラインでグループ間で差はありませんでしたが、6週目では、海馬GlxはHCと比較してSZで有意に低かった。 最後に、薬を使わないSZでは、海馬のGlxが高いほど、DMNの領域でBOLD応答の非活性化が少ないと予測されました。
2つの脳イメージングモダリティを使用することで、統合失調症の記憶エンコーディング機能障害に関与するさまざまなメカニズムを同時に調査することができました。 記憶の符号化中の海馬の病理は、海馬の動員の減少とDMNの誤った非活性化に起因し、符号化中の海馬の動員は、抗精神病薬治療によって調節することができます。 投薬を受けていない患者の高いGlxは、DMNの非活性化が少ないと予測しました。 これらの結果は、SZの病理学的所見の特徴である誤ったDMN非活性化が達成されるメカニズムを示唆している。
Demet Gurler1、David Matthew White1、Nina Vanessa Kraguljac1、Lawrence Ver Hoef2、
クリントン・マーティン1、ブレイク・テナント1、エイドリアン・キャロル・ラハティ1、*
1アラバマ大学バーミンガム校精神医学および行動神経生物学科
2アラバマ大学バーミンガム校神経内科
キーワード：
エンコーディング; 検索; 海馬; デフォルトモードネットワーク（DMN）; グルタミン酸; 抗精神病薬治療; 機能的MRI; 磁気共鳴分光法（MRS）
序章
統合失調症患者の約75〜85％は、学習と記憶の選択的欠損を伴う認知障害を示します（1）。 重要なことに、エピソード記憶の障害は、IQまたは実行機能の全体的な障害によってのみ説明されるわけではありません（2）。 最近、脳画像技術の組み合わせは、相互情報を利用し、疾患の病理学的特徴の識別を改善するための研究における一般的な慣行になりました（3）。 統合失調症（SZ）患者のエピソード記憶処理の神経相関は、機能的磁気共鳴画像法（fMRI）とともに適切な行動パラダイムを使用して研究することができます（4、5）。 プロトン磁気共鳴分光法（1H-MRS）は、興奮性神経伝達（6）および代謝（7、8）に関与するアミノ酸であるグルタミン酸などの脳代謝物のinvivo測定を可能にします。 認知に関与する主要な興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸の役割（9）と、学習および記憶過程における海馬の役割を考えると、海馬におけるグルタミン酸の測定は、SZにおける学習および記憶障害の病理への洞察を提供する可能性があります。 重要なことに、現在、いくつかのグループが、海馬（12）を含むさまざまな脳領域（10、11）で、薬物療法を受けていないSZまたは薬物療法を受けていないSZのグルタミン酸レベルの上昇を報告しています。
累積的な証拠は、SZの記憶障害が意図的なエンコーディングの障害に関連している可能性があることを示しています（13、14）。 以前の研究では、エンコーディングの成功と海馬の血中酸素レベル依存（BOLD）応答との間に正の関係があることが示され、さまざまな皮質領域からの情報の統合における海馬の役割が示されています（15–17）。 エンコーディング中の海馬および海馬傍回の活性化は、その後の検索の成功を予測することが示されています（18、19）。 いくつかの神経画像研究では、SZ（20）と影響を受けていない親族（21–24）の両方で、海馬と海馬傍回のBOLD信号異常が報告されました。 しかし、これらの研究は矛盾した発見を生み出し、記憶課題中のSZにおけるBOLD反応の増加と減少の両方を示しています（25）。
メモリエンコーディング中のデフォルトモードネットワーク（DMN）領域の抑制は、最適なメモリパフォーマンスを達成する上で重要な役割を果たします（26）。 DMNは、認知的要求の間は抑制されますが、休息中は関与します（27）。 SZでは、認知課題中のDMNの過剰活性化が広く報告されています（28、29）。 神経エネルギー学におけるグルタミン酸の役割と一致して（30）、Hu等。 （31）は、後部DMNの高グルタミン酸濃度とワーキングメモリタスク中のDMN非活性化の減少との間に正の関係があることを報告しました。 さらに、Kapogiannisetal。 後部DMNグルタミン酸（後内側皮質）とDMNの固有の機能的接続性との関係を特定しました（32）。 2つの研究により、健康な対照における前帯状皮質（ACC）グルタミン酸と後部DMNのBOLD応答との関係が特定され、この関係はSZでは反対であることがわかりました（33、34）。 SZにおけるDMNハイパーアクチベーションの神経化学を明らかにする必要があります。
記憶機能の画像研究の大部分は薬用SZを登録していますが、抗精神病薬は安静時（35、36）および認知課題中（37）に脳機能に調節作用を及ぼすことが示されています。 したがって、これらの所見が、病気の固有の特徴ではなく、抗精神病薬治療にどの程度関連しているかは不明です。 さらに、幻覚や妄想などの症状緩和のための抗精神病薬の重要な役割は十分に確立されていますが、認知機能に対するそれらの利点についてはより議論の余地があります（38）。 しかし、CATIE（39）やEUFEST（40）などの多数の被験者を対象とした研究では、第1世代と第2世代の両方の抗精神病薬の多種多様な治療が、認知テストの適度な改善に関連していることが示されています。 私たちの目的に関連して、最近の研究では、抗精神病薬がグルタミン酸レベルを低下させることが報告されています（41–43）。
現在の研究の目的は、健康な対照と効果のないSZ応答を比較するために、縦方向の設計（投薬前、投薬なし、および6週間の抗精神病薬治療後）を使用して、SZの関連するBOLD応答と静止状態の海馬グルタミン酸レベルのエンコードを調べることでした。交絡因子としての薬物療法の効果とSZの脳反応に対する薬物療法の効果を調査します。 SZでは、以前に記憶処理に関連して見つかった領域でのBOLD応答の減少、DMNの領域でのBOLD応答の増加、および治療の結果としての変化の結果を再現すると仮定しました。 以前の調査結果に基づいて、海馬のグルタミン酸レベルは治療前に上昇し、治療後に低下すると仮定しました。 さらに、治療前後のDMNにおける海馬グルタミン酸とBOLD反応の関係を調査しました。
材料および方法
参加者
統合失調症および統合失調感情障害（SZ）の被験者は、アラバマ大学バーミンガム校の外来精神科クリニックおよび緊急治療室から、少なくとも10日間抗精神病薬を服用していないことに基づいて研究に参加するように募集されました（これを満たすために投薬は中止されませんでした）基準）。 それらの中で、17人の患者が2つの時点（ベースライン/非投薬および6週目）で記憶パラダイムのエンコードおよび検索セッションの両方を完了しました。 重大なDSM-IV-TR軸I障害の第一度近親者に個人歴または家族歴のない、17人の健康な対照被験者（HC）が、チラシおよび大学の新聞の広告を使用して募集されました。 除外基準は、主要な病状、画像化から6か月以内の薬物乱用または依存（ニコチンを除く）、以前の頭部外傷、神経障害、2分以上の意識喪失、および妊娠でした。 アラバマ大学バーミンガム校の倫理委員会が研究の承認を提供し、すべての被験者は参加する前に書面によるインフォームドコンセントを与えました。 診断は、被験者の医療記録と遺伝研究のための診断面接（DIGS）を使用して確立されました（44）。 各被験者の一般的な認知機能は、神経心理学的状態の評価のための反復可能バッテリー（RBANS）によって特徴づけられました（45）。
患者は投薬を受けていない状態でスキャンされ、リスペリドン（柔軟な投薬レジメン）を使用して6-週間の試験に参加し、最後に2回目のスキャンを受けました。 症状の重症度は、簡易精神症状評価尺度（BPRS）（46）とその正および負のサブスケールで評価されました。 投薬コンプライアンスは、錠剤数によって監視されました。 HCは6-週間隔で2回スキャンされました。 各スキャンセッションの前に、すべての被験者は尿中薬物スクリーニングを受けました。
タスクの設計と行動分析
エピソード記憶タスク（詳細は（4、47）を参照）は、意図的なエンコードフェーズと、それに続く15-分の遅延後の認識メモリフェーズで構成されていました。 検索パフォーマンスを最大化するために、有生性の決定を利用したディープエンコーディングパラダイムが使用されました。 エンコードタスク中に、参加者は一連の60語を見て、300ミリ秒の間、一度に1つずつ提示され、続いて固定画面が表示されました。 2-秒の刺激前キュー（「生きている？」）は、参加者が次の単語が生きているか生きていないかをボタンを押すことで答えなければならないことを示しました。 15分間隔で、参加者は検索タスクを実行しました。そこでは、以前に見た30語（古い単語）と30個の新しい単語を含む60語が、一度に1つずつ300ミリ秒表示されました。 2- 2番目の警告刺激（「準備完了？」）は、参加者が次の単語が「古い」か「新しい」かをボタンを押すことで答えなければならないことを示しました。 参加者の回答に応じて、これらの項目は、ヒット、ミス、正しい拒否、および誤警報として分類されました。 E-Primeソフトウェア（バージョン1.2; Psychology Software Tools、Inc.、ペンシルベニア州ピッツバーグ）を実行するIFIS-SAシステム（In Vivo Corp.、フロリダ州オーランド）は、刺激の伝達を制御し、応答と反応時間を記録しました。
単語が後続の取得セッションで正常に取得された場合、その単語は正しくエンコードされていると見なされました。 タスクエンゲージメントは、エンコードの試行中にボタンを押すことで計算されました。 プライマリメモリパフォーマンスの測定値として、取得セッション中の情報に基づいて計算されたd-prime（d'）を使用しました。 d'は、信号とノイズの間の距離を標準偏差単位で計算することによる感度の尺度です（d'=z（HITS）− z（FALSE ALARMS））（48）
イメージングパラメータ
すべてのイメージングデータは、円偏波の送信/受信ヘッドコイルを備えた3Tヘッドオンリースキャナー（Siemens Allegra、ドイツ、エアランゲン）で2回のセッションで取得されました。 fMRIデータは、勾配リコールエコープラナーイメージング（EPI）シーケンス（繰り返し時間/エコー時間[TR / TE]=2100 / 30ミリ秒、フリップ角= 70度、視野{{6 }}×24cm2、64×64マトリックス、4mmスライス厚、1mmギャップ、26アキシャルスライス）。 高解像度の構造スキャンは、T 1-加重磁化準備ラピッドアクイジショングラディエントエコー（MPRAGE）シーケンス（TR /TE/反転時間[TI]= 2300/ 3.93 / 1100ミリ秒、フリップ角= 12度、256×256マトリックス、1mm等方性ボクセル）。 分光ボクセル配置のために、MRSローカライザーとして機能する一連の矢状、冠状、および軸方向のT1-加重解剖学的スキャンが取得されました。 頭の傾きを制御するために、スライスを解剖学的正中線に合わせました。 ボクセルの配置を容易にするために、矢状画像から見た海馬の長軸に沿って軸方向の画像を取得しました。 ボクセルは、灰白質の量が最大になるように左海馬に配置されました（ボクセルサイズ2.7×1.5×1cm3）。 ボクセル全体のフィールドの均一性を最適化するために手動シミングが実行され、化学シフト選択（CHESS）パルスが水信号を抑制するために使用されました。 スペクトルは、ポイント分解分光シーケンス（PRESS; TR / TE=2000 / 80msでグルタミン酸シグナル（49）を最適化し、高分子の寄与を最小限に抑える; 1200Hzスペクトル帯域幅;1024ポイント;640平均）を使用して取得しました。
統計分析
行動と人口統計—分析はSPSS 20（IBM SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ）を使用して実施されました。 グループ比較は、必要に応じてカイ二乗または分散分析を使用して実行されました。 エンコード試行の応答、正しい試行の反応時間（RT）、正しくエンコードされた単語の割合、およびd'値の分析は、グループの固定効果（HC対SZ）、時間（非投薬対6週目）を比較する線形混合モデルを使用して分析されました。 ）、および相互作用。 ボンフェローニ補正を使用して、必要に応じて事後分析を実行しました。
MRS分析-残留水のピークを除去した後、jMRUI（バージョン3.0）のAMARESアルゴリズム（5 0）を使用して、MRSデータを時間領域で定量化しました。 モデルには、invitroおよびinvivo代謝物スペクトルから得られた事前知識が含まれています（51）。これは、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）、コリン（Cho）、クレアチン（Cr）のピーク、およびグルタミン酸プラスの3つのピークで構成されています。グルタミン（Glx）。 振幅、線幅、および化学シフトは、各ピークに対して最適化されました。 クラメール・ラオ下限（CRLB）（52）は、各ピークについて計算されました。 除外基準は、25パーセントを超えるCRLBでした。 これらの基準に基づいて除外されたデータはありません。 GlxはCrに関して定量化されました。 MRSデータは、ベースラインと6週の両方で1 SZ、ベースラインで2 HC、6週で3 HCで欠落していました。グループ間の差異は、ベースラインと6週で独立したサンプルt検定を使用してテストされました。 .05に設定。
fMRI分析-データ分析は、MATLAB（バージョンR2013b）で実行されているSPM12に実装されました。 fMRIデータの前処理には、スライスタイミング補正、再調整、平均機能ボリュームへの再スライス、ArtRepairを使用したアーチファクト/モーション補正（移動> 1mm）、構造スキャンへの共レジストレーション、およびDARTEL（53）を使用したMNI空間への正規化が含まれます。 {4}}mmFWHMガウスカーネル平滑化。 アーティファクトとモーションの修正中にデータの33％以上が修復された場合、参加者はそれ以上の分析から除外されました。
サブジェクトレベルの統計分析は、イベント関連のGLMと、次のリグレッサーで構成されていました。主効果をエンコードし、正しい試行をエンコードし、誤った試行をエンコードします。 単語が後続の取得セッションで正常に取得された場合、その単語は正しくエンコードされていると見なされました。 すべてのイベントは、標準的な血行力学的反応関数を使用してモデル化され、データはハイパスフィルター処理されました（カットオフ= 256秒）。 グループレベルでは、エンコード中のBOLD信号の統計的パラメトリックマップが生成され、2サンプルのt検定を使用してグループ間の比較が行われました。 多重比較補正の場合、クラスターサイズのしきい値は、ガウス確率場理論に基づいて、SPM12内で、pを持つ連続するボクセルの数として定義されました。< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">
DMNに固有のグループ間の違いを特定するために、ウェイクフォレスト大学ピックアトラス内のAALアトラスを使用して、内側前頭回、後帯状皮質、楔前部、海馬、下頭頂小葉を含む複合関心領域（ROI）を構築しました。バージョン2.4（55）。 デフォルトのネットワークマスクの解剖学的相関は、Bucknerと同僚に基づいていました（56）。 少量補正（SVC）p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">
投薬の効果を評価するために、完全な階乗分析を実施し、正しい試行のエンコード中にグループ×時間の相互作用に敏感な脳領域を特定しました。 正しい試行をエンコードする主題とパラメーターの推定値は、SPMの「完全な階乗モデル」を使用してランダム効果分析に入力されました。 要因は時間（ベースライン/非投薬、6週目）とグループ（HC、SZ）でした。 この全脳分析では、多重比較のクラスターサイズのしきい値は、1000回のシミュレーションでp=.05のボクセルレベルのしきい値を使用したモンテカルロシミュレーションによって定義されました。 説明のために、6mmのROIを持つREX（CIBSRスタンフォード大学、カリフォルニア州）を使用して重要な領域から信号を抽出し、抽出された最初の固有変量信号を各時点および各グループについてプロットしました。 さらに、有意なグループ×時間の相互作用が特定された地域と記憶能力との関係を調査するために、抽出された最初の固有変量を各参加者の関連するd'プライム値に対してプロットしました。
DMN BOLDと海馬Glxの関係を調べるために、DMN ROIの「エンコードが正しい」コントラストの最初の固有変量をREXを使用して抽出し、抽出したデータと海馬Glx測定値の間にSPSSを使用して二変量相関を実行しました。 GlxとBOLDの関係は、ピアソン相関によって分析され、フィッシャーのrからZへの変換を使用して比較されました。
結果
行動と海馬グルタミン酸
グループは、年齢、性別、親の社会経済的地位、および喫煙に関してよく一致していました（表1）。
HCとSZはどちらも、グループ（F1、32= 2 .778; p=.105）、時間（F1、32= 0。001; p {{ 8}} .98）またはグループごとの相互作用（F1、32= 0 .001; p=.98）。 SZの平均反応時間はHCと比較して長かった（HC、1100ms; SZ、1459ms; F1、29=11。141; p=.002）が、時間の有意な影響、またはグループごと時間の相互作用（HCベースライン、1103ms、6週目、1096ms; SZベースライン、1530ms、6週目、1389ms; F1、29=2。294; p=.141）は観察されませんでした。 正しくエンコードされた単語の割合（HC、85パーセント、SZ、67パーセント、F1、32=11。141、p=.002）にはグループ間で有意差があり、時間に有意差はありませんでした。 、またはグループごとの相互作用（HCベースライン、86パーセント、6週目、84パーセント; SZベースライン、66パーセント、6週目、67パーセント; F1、32= 0。306; p {{ 55}} .584）。グループと時間にわたるd'値の比較により、グループの重要な主効果が明らかになりました（HC、2.1; SZ、1.44; F1、32=7。02; p=.012）時間ではなく、時間ごとの相互作用（HCベースライン、2.14、6週目、2.07; SZベースライン、1.43、6週目、1.44; F1、32=0。152; p=.699 ）。
海馬Glxレベルは、ベースラインではグループ間で有意差はありませんでしたが、6週目では、HC海馬GlxレベルはSZよりも有意に高かった（ベースライン、t=0 .425、nHC=15、nSZ {{4} }、p= 0。675;week6、z=2。46、nHC=14、nSZ=16、p=0。02）。
fMRIの結果
ベースラインの比較と投薬の効果
全脳分析は、HCとSZの両方が、正しい試行をエンコードしている間、島、背側および腹側前頭前野および頭頂皮質、上および中側頭皮質、視床、および被殻で両側に有意なBOLD応答を示したことを示した。 HCと比較して、薬を使わないSZは、右島、海馬、下前頭回、側頭皮質でBOLD反応の低下を示しました（表2、図1、上のパネル）。 DMNマスクを使用すると、楔前部（ボクセルレベルのピークMNI座標：x=0、y=−63、z=27、z=3。07）および後帯状回（ピークボクセルレベルのMNI座標x=-3、y=-51 z=24、z= 2。 89）HCと比較してSZで観察された。
完全な階乗分析により、上および中側頭皮質、ヘシュル脳回および島の左半球における有意なグループ×時間の相互作用が明らかになりました。 右半球、海馬傍回、海馬、扁桃体、および中側頭皮質（表3、図2）。 これらの地域では、事後コントラストにより、ベースラインでのBOLD応答の低下と、その後のSZでの6週目の増加が明らかになりました（図3A）。
これらのパターンがパフォーマンスに影響を与えるかどうかを調べるために、重要なグループ×時間の相互作用が特定された地域とメモリパフォーマンスとの関係を調査しました。 HCでは、SZではなく、これらの領域でのより多くのアクティブ化がパフォーマンスの向上にリンクされていました。 これらの領域での活性化とd'の間の相関分析は、扁桃体の6週目ではなく、ベースラインでHCとSZの間で有意に異なっていました（ベースライン、z=1 .75、nHC=17、nSZ {{ 4}}、p= 0。04; week6、z=-1.36、nHC=17、nSZ=17、p= 0。 1）、そしてトレンドレベルでは、海馬傍回（ベースライン、z=1。54、nHC=17、nSZ=17、p=0。06;週6、z=−0.43、nHC=17、nSZ=17、p =0。33;図3B）。
グルタミン酸とBOLDシグナルの関係
海馬GlxとDMNBOLD応答の関係を調べるために、これらの変数間の相関分析を実施しました。 ベースラインでは、HCではなくSZで、SZが活性化の増加を示した後部DMNの領域で測定された海馬GlxとBOLD応答の間に有意な相関がありました（r {{0}} .49、n { {2}}、p=0 .03）。 DMNの領域（完全なDMNマスクを使用）のBOLD信号と海馬Glxの関係は、グループ間で大幅に異なりました（z=-1.62、nHC=15、nSZ=16 、p=0。05）ベースラインで（図4）。 したがって、これらの地域では、より高いグルタミン酸レベルは、SZにおけるDMNの活性化の増加に関連していた。 6週目では、海馬のGlxレベルとデフォルトモードネットワークの相関は有意ではなく、HCと有意差はありませんでした（z=-0.19、nHC=14、nSZ=16、p { {19}}。42）（図4）。
討論
私たちの知る限り、これは、記憶の符号化中のBOLD応答と、統合失調症患者の6-週間コースの前後の海馬グルタミン酸との関係を評価するために、縦断的デザインと対照群を利用した最初の研究です。リスペリドンによる治療の。 私たちの調査結果は次のとおりです。1）薬を服用していない患者では、海馬を含むいくつかの領域でBOLD応答が低下し、正しいメモリエンコーディング中にDMNの領域でBOLD応答が大きくなります。 2）右側頭葉を含む、両側の側頭皮質における時間相互作用による有意なBOLD応答グループ。 ただし、DMNの地域ではありません。 3）ベースラインでの海馬の異常なBOLD変調。これは、6週目に正常化するように見えます。 さらに、海馬BOLDとベースラインでのパフォーマンスとの関係に有意なグループ差がありましたが、6週目ではそうではありませんでした。 HCへ; 4）ベースラインでは、海馬のGlxが高いほど、HCではなくSZのDMNの領域でBOLD応答のより大きな活性化（またはより少ない非活性化）が予測されました。 6週目では、この関係にグループ差はありませんでした。
薬を使わないパターンとBOLDに対する薬の効果
SZでの海馬の機能は、PET、SPECT、動脈スピンラベリング、fMRIなどのさまざまな画像技術を使用して調査されています。 局所脳血流量（rCBF）（57–59）、ボリューム（60–63）、およびBOLD信号（64、65）の異常が一貫して報告されています。 研究の大部分が薬用患者を登録したことを考えると、薬用でない被験者を評価することが重要でした。 これは薬を飲んでいない患者のグループです。正しい記憶の符号化中に海馬の低活性化が観察され、海馬のBOLDと健康な対照とは有意に異なるパフォーマンスとの相関関係が観察されます。 これらの結果は、統合失調症（65-67）での記憶能力の低下を報告する大多数の研究と一致しており、これには最初のエピソードの精神病（68）も含まれます。 この機能不全は健康な兄弟でも確認されており（23、24）、これは遺伝性の形質であり、中間表現型の良い候補であることを示唆しています。 HCでの我々の結果は、エンコーディング中の海馬および海馬傍回の活性化がその後の検索の成功を予測することを示す他の研究とも一致しています（18、19）。 現在のグループと重複する非投薬患者のグループでは、休止状態中の海馬と他の皮質領域の間の有意な機能的接続障害（69）、およびグレンジャー因果性法を使用して測定された、両側海馬と前頭前野の間の異常な有効接続を報告しましたメモリ検索タスク中の領域（4）。
HCと比較したSZの前頭および他の側頭領域における異常なBOLD反応も報告されています（64、65）。 ベースラインでは、後帯状皮質および楔前部のHCと比較してSZでより大きなDMNBOLD応答が観察されました。 私たちの結果は、さまざまな認知課題にわたるSZでのDMNの過剰活性化に関する以前の発見と一致しています（70–73）。
海馬、海馬傍回、扁桃体を含む領域での時間的相互作用により、有意なBOLD応答グループを特定しました。 これらの地域では、事後コントラストにより、ベースラインでのBOLD応答の低下が明らかになり、その後6週目に増加し、治療による正規化されたパターンが示唆されます。 さらに、この領域での薬物効果をさらに示唆するように、BOLD応答とパフォーマンスの関係は、ベースライン時のように、健康な対照の関係ともはや有意差はありませんでした。 これらの結果は、安静時およびタスクパフォーマンス中の抗精神病薬治療による海馬rCBFの有意な調節を示した以前のPET研究の結果と一致しています（58）。 さらに、抗精神病薬治療の1週間後、患者が薬を服用していないときに見られる海馬と前頭前野の間の異常な有効な接続性の正常化を報告しました（4）。
海馬でBOLD応答の変調を観察したにもかかわらず、患者の記憶スコアの経時的な有意な改善は観察されませんでした。 他の人は、BOLD反応と抗精神病薬による認知の両方の改善を報告しています。 認知制御課題の間、薬を服用している患者は、薬を飲んでいない患者と比較して、背外側前頭前野の活性化が高く、行動能力が優れていることを示しました（74）。 私たちの研究では、グループの相互作用による時間はDMNの領域での投薬の効果を示唆していませんでしたが、縦断研究では、8週間の抗精神病治療が行動パフォーマンスを改善し、SZでのDMNの機能的接続性を調節することがわかりました。ワーキングメモリタスク（75）。 統合失調症の記憶障害の治療のための新規薬剤の同定につながる可能性のあるバイオマーカーを提供する可能性があるため、この研究で観察された変化が記憶過程の改善に関連しているかどうかを確認することが重要です。
抗精神病薬は海馬の機能をどのように改善できますか？ 非定型抗精神病薬は、シナプスタンパク質のレベルを上昇させ、樹状突起の成長を促進することがわかっています（76）。 これらのタンパク質の1つである脳由来神経栄養因子（BDNF）は、グルタミン酸作動性ニューロンによって保存および放出され、シナプス伝達の重要な調節因子です。 BDNFはシナプス可塑性にも不可欠であり、アポトーシスからの保護に役立ちます（77、78）。 さらなる証拠は、BDNFが脊椎密度レベルの増加に関連していることを示しています（79）。 フェルナンデスらによる7000人以上の被験者を含む大規模なメタアナリシス。 は、SZが低レベルのBDNFと関連しており、これらのレベルが抗精神病薬治療で増加したことを示しています（80）。 特に非定型抗精神病薬は、皮質の外層の樹状突起アポトーシスを逆転させるか、少なくとも緩和するのに役立つという優先順位があります（81）。
グルタミン酸
ベースラインでは、Glxレベルに有意なグループ差はありませんでした。 我々は以前、健康な対照の対応するグループと比較して、27人の非投薬患者のグループで海馬Glxレベルの上昇を示しました（12）。 したがって、私たちの研究はグループの違いを示す力が不足していた可能性があります。 治療の6週間後、HCと比較して薬用患者の海馬Glxが有意に低いことが観察されましたが、薬なしのベースラインとは比較されませんでした。 グルタミン酸作動性代謝物に対する短期抗精神病薬治療の効果を評価する縦断研究は限られています。 薬を洗い流した慢性患者では、Szulcは、さまざまな抗精神病薬による4週間の治療後に側頭葉Glxの減少を報告しました（43）。 薬物療法を受けていない/最小限の治療を受けた最初のエピソードの精神病患者において、エガートンはアミスルプリドによる治療の4週間後に前帯状皮質グルタミン酸の減少を報告しました（41）。 健康な対照と比較した薬物療法を受けていない最初のエピソードの精神病の被験者では、de la Fuente-Sandovalは、リスペリドン治療の4週間後に、より高いベースライン線条体グルタメートと線条体グルタメートの有意な減少を観察しました（42）。 したがって、グルタミン酸レベルが抗精神病薬によって調節されているという強い兆候があります。 サンプルのサイズには限りがあり、より大きなサンプルサイズでこれらの質問に対処する必要があることを認識しています。
グルタミン酸/BOLDシグナル
ベースラインでは、Glxが高いほど、SZのDMNの領域ではBOLD応答の非アクティブ化が少ないと予測されましたが、HCでは予測されませんでした。 この関係は6週目には存在しませんでした。健康な対照において、Hu等。 後部DMNの高グルタミン酸濃度とワーキングメモリタスク中のDMN非活性化の減少との間に正の関係があることを報告しました（31）。 また、健康な対照において、カポジャンニスは、後部DMNグルタミン酸（後内側皮質）とDMNの固有の機能的接続性との間に関係があることを発見しました（32）。 ここでは、海馬のGlxと、Glxが測定される領域の外側の領域であるDMNの領域でのBOLD応答との間に相関関係があることを発見しました。 局所的な神経化学的濃度は局所的な神経活動に影響を与えると考えられますが、それらが遠方の投射領域の活動に寄与する可能性が高いと主張することもできます。 これには、複雑なシナプス伝達が含まれる可能性があります。 現在、グルタミン酸が測定された場所から離れた地域で、グルタミン酸とBOLD信号との相関関係を示すいくつかの研究があります（33、47、82–84）。
より高いグルタミン酸レベルは、薬物療法を受けていないSZまたは薬物療法を受けていないSZで一貫して見られるため（10–12）、薬物療法を受けていない患者のより高いGlxレベルは、抑制に対する興奮の局所比とニューロン投射の調整を変化させる病的状態を表すと推測できます。投影領域のBOLD信号に大きな影響を与えます。 興味深いことに、以前の研究（82、85）と同様に、BOLD応答とSZのGlxとの間の異常な関連が後部DMNで観察されました。 後部DMNは、一貫して成功した想起と関連している（Vincent et al。、2006）。 さらに、それは他のハブ地域と密に相互接続され、一緒に豊かなクラブを形成する主要なハブ地域です（86）。 6週目に、SZのGlxレベルが低下したにもかかわらず、この関連性はもはや重要ではありませんでした。
結論
統合失調症では認知が損なわれ、今日までそれを改善するための薬理学的治療法はありません。 新しい治療法を効果的に開発するには、病気の記憶処理の特定の根本的な病状を特徴づけることが不可欠です。 2つの脳イメージングモダリティを使用することで、統合失調症の記憶エンコーディング機能障害に関与するさまざまな推定メカニズムを同時に調査することができました。 記憶符号化中の海馬の病理は、海馬動員の減少とDMNの誤った非活性化に起因し、記憶符号化中の海馬動員は、BOLDとタスクパフォーマンスの関係のその後の正常化を伴う抗精神病薬治療によって調節されることを確認しました。 最後に、投薬を受けていない患者の高いGlxは、DMNの非活性化が少ないことを予測することを示しました。 より大きなグループで再現する必要があるこれらの結果は、SZの病理学的所見の特徴である誤ったDMN非活性化が達成されるメカニズムを示唆しています。
参照
1. Saykin AJ、Gur RC、Gur RE、Mozley PD、Mozley LH、ResnickSMなど。 統合失調症における神経心理学的機能。 記憶と学習における選択的障害。 アーチゲン精神医学。 1991; 48（7）：618–24。 [PubMed：2069492]
2. Kopald BE、Mirra KM、Egan MF、Weinberger DR、GoldbergTE。 統合失調症のエピソード記憶に対する実行機能とIQの影響の大きさ。 バイオル精神医学。 2012; 71（6）：545–51。 [PubMed：22265665]
3. Sui J、Yu Q、He H、Pearlson GD、CalhounVD。 統合失調症におけるマルチモーダル融合法の選択的レビュー。 フロントハム神経科学。 2012; 6：27。 [PubMed：22375114]
4. Hutcheson NL、Sreenivasan KR、Deshpande G、Reid MA、Hadley J、WhiteDMなど。 抗精神病薬の投与前後の統合失調症参加者におけるエピソード記憶回復中の効果的な接続性。 ハムブレインマップ。 2015; 36（4）：1442–57。 [PubMed：25504918]
5. Ragland JD、Gur RC、Valdez J、Turetsky BI、Elliott M、KohlerCなど。 統合失調症における単語の符号化および認識中の前頭側頭型活動のイベント関連fMRI。 J精神医学です。 2004; 161（6）：1004–15。 [PubMed：15169688]
6.ペトロフOA。 人間の脳のGABAとグルタミン酸。 神経科学者。 2002; 8（6）：562–73。 [PubMed：12467378]
7.マジストレッティPJ、ペレリンL.脳エネルギー代謝の細胞メカニズム。 機能的脳イメージングおよび神経変性疾患との関連性。 アンNYAcadSci。 1996; 777：380–7。 [PubMed：8624117]
8. Moffett JR、Ross B、Arun P、Madhavarao CN、NamboodiriAM。 中枢神経系におけるN-アセチルアスパラギン酸：神経診断から神経生物学まで。 ProgNeurobiol。 2007; 81（2）：89–131。 [PubMed：17275978]
9.ロビンズTW、マーフィーER。 行動薬理学：グルタミン酸受容体と認知に焦点を当てた、40年以上の進歩。 TrendsPharmacolSci。 2006; 27（3）：141–8。 [PubMed：16490260]
10. de la Fuente-Sandoval C、Leon-Ortiz P、Favila R、Stephano S、Mamo D、Ramirez-Bermudez J、etal。 統合失調症の前駆症状のある被験者および初回エピソード精神病の患者の連想線条体における高レベルのグルタメート。 神経精神薬理学。 2011; 36（9）：1781–91。 [PubMed：21508933]
11. Kegeles LS、Mao X、Stanford AD、Girgis R、Ojeil N、XuXなど。 プロトン磁気共鳴分光法を用いてinvivoで測定された統合失調症における前頭前野γ-アミノ酪酸およびグルタミン酸-グルタミンレベルの上昇。 アーチゲン精神医学。 2012; 69（5）：449–59。 [PubMed：22213769]
12. Kraguljac NV、White DM、Reid MA、LahtiAC。 統合失調症の非投薬患者における海馬グルタミン酸および体積欠損の増加。 JAMAサイキアトリー。 2013; 70（12）：1294–302。 [PubMed：24108440]
13. Cairo TA、Woodward TS、NganET。 統合失調症におけるエンコーディング効率の低下。 バイオル精神医学。 2006; 59（8）：740–6。 [PubMed：16229823]
14. Cirillo MA、Seidman LJ 統合失調症における言語による宣言的記憶機能障害：臨床評価から遺伝学および脳のメカニズムまで。 Neuropsychol Rev. 2003; 13（2）：43–77。 [PubMed：12887039]
15. Preston AR、EichenbaumH.記憶における海馬と前頭前野の相互作用。 CurrBiol。 2013; 23（17）：R764–73。 [PubMed：24028960]
16.プレストンAR、ショハミーD、タミンガCA、ワーグナーAD。 海馬機能、宣言的記憶、および統合失調症：解剖学的および機能的神経画像の考慮事項。 Curr Neurol NeurosciRep。2005;5（4）：249–56。 [PubMed：15987607]
17.ショハミーD、ワーグナーAD。 人間の脳における記憶の統合：重複するイベントの海馬-中脳エンコーディング。 ニューロン。 2008; 60（2）：378–89。 [PubMed：18957228]
18. Brewer JB、Zhao Z、Desmond JE、Glover GH、Gabrieli JD 記憶を作る：視覚体験がどれだけよく記憶されるかを予測する脳活動。 化学。 1998; 281（5380）：1185–7。 [PubMed：9712581]
19.ジャクソンO3位、シャクターDL 前内側側頭葉のエンコーディング活動は、その後の連想認識をサポートします。 ニューロイメージ。 2004; 21（1）：456–62。 [PubMed：14741683]
20. Jessen F、Scheef L、Germeshausen L、Two Y、Kockler M、Kuhn KU、他 統合失調症患者の単語の符号化および認識中の海馬の活性化の低下。 J精神医学です。 2003; 160（7）：1305–12。 [PubMed：12832246]
21. Achim AM、Bertrand MC、Sutton H、Montoya A、Czechowska Y、MallaAKなど。 最初のエピソードの精神病における記憶形成中の海馬活動の選択的異常調節。 アーチゲン精神医学。 2007; 64（9）：999-1014。 [PubMed：17768265]
22. Goldberg TE、Torrey EF、Gold JM、Bigelow LB、Ragland RD、Taylor E、et al。統合失調症における神経心理学的障害の遺伝的リスク：一卵性双生児の障害に一致しない研究。 Schizophr Res.1995; 17（1）：77-84 [PubMed：8541253]
23. Pirnia T、Woods RP、Hamilton LS、Lyden H、Joshi SH、AsarnowRFなど。 統合失調症における宣言的記憶符号化中の海馬機能障害および遺伝的責任の影響。 Schizophr Res.2015; 161（2-3）：357-66。[PubMed：25497222]
24. Rasetti R、Mattay VS、White MG、Sambataro F、Podell JE、Zoltick B、et al。刺激エンコーディング中の海馬傍回機能の変化：統合失調症の遺伝的責任の潜在的な指標。 JAMA Psychiatry.2014; 71（3）：236-47。[PubMed：24382711]
25.Kraguljac NV、Srivastava A、Lahti AC。統合失調症の記憶障害：機能的磁気共鳴画像法（FMRI）研究の選択的レビュー。BehaySci（Basel）.2013：3（3）：330-47。 [PubMed：25379242]
26.Anticevic A、Repovs G、Shulman GL、Barch DM。少ない場合：エンコード中のTPJおよびデフォルトネットワークの非アクティブ化により、ワーキングメモリのパフォーマンスが予測されます。 ニューロイメージ。 2010; 49（3）：2638-48。 [PubMed：19913622]
27.ライクルME。 脳のデフォルトモードネットワーク。AnnuRevNeurosci.2015;38：433-47。 [PubMed：25938726]
28. Anticevic A、Repovs G、Barch DM。統合失調症におけるワーキングメモリのエンコーディングとメンテナンスの欠陥：活性化と非活性化の異常の神経的証拠。 Schizophr Bull 2013; 39（1）：168-78。 [PubMed：21914644]
29.ホイットフィールド-ガブリエリS.サーメノスHW。 MilanovicS.TsuangMT。 ファラオネSV。 マッカーリーRW、他。 統合失調症および統合失調症の人の一等親血縁者におけるデフォルトネットワークの多動性および多動性。ProcNatlAcadSciUS A.2009; 106（4）：1279-84。 [PubMed：19164577]
30. Shulman RG、Rothman DL、Behar KL、Hyder F.脳活動のエネルギー基盤：神経画像への影響。 Trends Neurosci.2004; 27（8）：489-95。 [PubMed：15271497]
31. Hu Y、Chen X、Gu H、Yang Y.安静時グルタミン酸およびGABA濃度は、デフォルトモードネットワークでのタスク誘発性の非活性化を予測します。 J Neurosci.2013; 33（47）：18566-73。 [PubMed：24259578]
32. Kapogiannis D、Reiter DA、Wiltte AA、MattsonMP。 後内側皮質グルタミン酸とGABAは、デフォルトモードネットワークの固有の機能的接続性を予測します。 Neuroimage.2013：64：112-9。 [PubMed：23000786]
33.Falkenberg LE、Westerhausen R、Craven AR、Johnsen E、Kroken RA.EM LB、etal。統合失調症の神経反応と認知能力に対するグルタミン酸レベルの影響。 NeuroimageClin。 2014; 4：576-84。 [PubMed：24749064]
34.最初のエピソードの統合失調症におけるグルタミン酸とBOLDストループ効果のオーバービークGの関係。 2018年に投稿された原稿。
35. Lahti AC、Weiler MA.Holcomb HH、Tamminga CA、CropseyKL。辺縁系回路の変調は、抗精神病薬に対する治療反応を予測します。 統合失調症における機能的画像研究。 Neuropsychopharmacology.2009; 34（13）：2675-90。 [PubMed：19675535]
36. Kraguljac NV、White DM、Hadley JA、Visscher K、Knight D、ver Hoef L、etal。統合失調症の非投薬患者における大規模機能ネットワークの異常とリスペリドンの影響。 Neuroimage Clin.2016; 10：146-58。 [PubMed：26793436]
37. Honey GD、Bullmore ET、Soni W、Varatheesan M、Williams SC、SharmaT.統合失調症患者の典型的な抗精神病薬の代わりにリスペリドンを使用した後のワーキングメモリタスクによる前頭皮質活性化の違い。 Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96（23）：13432-7。 [PubMed：10557338]
38.ミンツェンベルクMJ。 カーターCS。 統合失調症の認知障害の治療法の開発。 Trends Cogn Sci.2012; 16（1）：35-42。[PubMed：22178120]
39、Keefe RS.Bilder RM、Davis SM、Harvey PD、Palmer BW、Gold M、et al.CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007; 64（6）：{ {4}}。 [PubMed：17548746]
40. Davidson M、Galderisi S、Weiser M、Werbeloff N、Fleischhacker WW、KeefeRSなど。 最初のエピソードの統合失調症および統合失調症様障害における抗精神病薬の認知効果：a
