神経膠細胞老化、シヌクレイノパチー、およびパーキンソン病における老化細胞破壊治療薬の治療可能性パート 1
May 22, 2024
導入
パーキンソン病 (PD) は、主に運動機能の喪失に関連する最も一般的な神経変性疾患です。また、アルツハイマー病に次いで 2 番目に蔓延している神経変性疾患でもあります。
近年の研究により、運動と記憶の間には密接な関係があることが示されています。人々の日常生活のペースが加速し、集中力の高い仕事や学習環境に身を置くようになると、多くの人がスポーツの重要性を徐々に無視していきます。さらに、スポーツの欠如は身体の健康に影響を与えるだけでなく、記憶力にも悪影響を及ぼします。
まず、運動と脳および記憶の健康との関係を見てみましょう。通常、人間の脳はニューロンを生成します。ニューロンは、体全体に信号を伝える細胞です。ニューロン間の接続によって私たちの記憶システムが構成されています。記憶は多くのニューロン間の接続と通信で保存されるため、脳は複雑であり、ライフスタイル、食事、睡眠、運動など、ニューロンに影響を与えるあらゆる要因が脳の機能に影響を与える可能性があります。
次に、生理学的観点から見ると、運動は人体の健康を維持し、血液循環を促進するのに役立ちます。運動中は、血液を通じて大量の酸素と栄養素が脳に運ばれ、脳の健康に非常に役立ちます。同時に、運動は体内でエンドルフィンを放出します。エンドルフィンは気分を改善し、不安を軽減する神経伝達物質であり、人々の記憶力、集中力、創造性の向上に非常に役立ちます。
最後に、大規模な研究により、週に少なくとも 150 分間運動する限り、記憶力と学習効率を効果的に向上させることができることがわかりました。また、水泳、ランニング、登山、サイクリング、ダンスなどのさまざまなスポーツは人間の脳を刺激し、記憶力の向上に非常に役立ちます。
したがって、私たちは運動と記憶の素晴らしい関係を強く信じ、運動が脳に与えるプラスの影響に注目し、身体と脳の二重の健康を達成するために健康的なライフスタイルを積極的に提唱し、実践する必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
PD は主に運動障害であると考えられていますが、膀胱制御障害、睡眠障害、感情障害、便秘などの重度の非運動症状を示す場合があります。
PDのリスクは、年齢、男性の性別、農薬への曝露、黒色腫とともに増加します（Chen et al., 2017; Delamarre and Meissner, 2017; Ye et al., 2020）。逆に、PDのリスクはニコチンの使用、カフェインと逆相関があります。摂取量および尿酸値（Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre and Meissner, 2017; Marras et al., 2019）。
いくつかの遺伝子変異はリスクの増加と関連しています。家族性PDは、SNCA、PRKN、LRRK2、PINK1、FBX07、PLA2G6などの遺伝子に関連している(Blauwendraat et al., 2020)。散発性PD症例は、GBA、ACMSD、STK39、NMD3、STBD1、GPNMB、FGF20、MMP16、STX1B、ITGA8などの遺伝子の遺伝子変異と関連している(Chai and Lim、2013)。
PD の根底にある病態生理学は、酸化ストレスと炎症に関連しています (Hald andLotharius, 2005; Chen et al., 2018)。最近の説得力のある議論では、PD病理におけるリピドパシーの役割も強調されています(Fanning et al., 2020)。しかし、多くの神経変性疾患と同様に、タンパク異常症はこの疾患の病理学的特徴である。
神経変性病態生理学の主な焦点は、歴史的にはミスフォールドされた病原性タンパク質の役割に集中してきました。例えば、アミロイドβペプチドはアルツハイマー病に関係しており、TAR DNA結合タンパク質43は筋萎縮性側索硬化症および前頭側頭葉変性症に関係しており、ハンチンチンタンパク質はハンチントン病に関係しており、α-シヌクレインはPDに関係している(Arrasate and Finkbeiner, 2012; Halliday)ら、2012;Stefanis ら、2013;Cheignon ら、2018）。
さらに、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、PDなど、多くの神経変性疾患にはシータウタンパク質の凝集が関与しています（Spillantiniand Goedert、2013; Eftekharzadeh et al.、2018）。
加齢はPD発症の最大の危険因子である(Reeveet al., 2014)。細胞老化の 9 つの典型的な特徴には、ゲノムの不安定性、テロメアの減少、エピジェネティックな変化、プロテオスタシスの喪失、栄養感知の無秩序、ミトコンドリア機能不全、細胞の老化、幹細胞の枯渇、そして最後に慢性炎症に関連する細胞間コミュニケーションの変化が含まれます (López-Otín et al .、2013）。
ジェロサイエンス仮説は、高分子損傷、エピジェネティクス、炎症、ストレスへの適応、タンパク質恒常性、幹細胞と再生、代謝という 7 つの「老化の柱」を特定しています (Kennedy et al., 2014)。
老化細胞は本質的に老化プロセスと関連しています。老化細胞の老化関連分泌表現型 (SASP) は炎症誘発性サイトカインやケモカインを放出し、炎症を促進します (Coppé et al., 2008)。最近開発された基本的な老化メカニズムの統一理論では、老化の細胞の諸側面は非常に密接に関連しているため、細胞老化などの1つの側面を治療標的とすることで、他の側面の多くまたはすべてが軽減される可能性があると説明されています（Tchkonia et al., 2021）。
さらに、基本的な老化メカニズムの統一理論では、線維症の増加、CD38 の増加、NAD+ の減少、ミスフォールドや凝集したタンパク質の蓄積など、その他のいくつかの老化関連の特徴が特定されています (Tchkonia et al., 2021)。老化のメカニズム、老化細胞とタンパク異常症の間には直接的な関係が存在するはずです。
老化細胞に関して行われた研究のほとんどは末梢組織に焦点を当てているため、老化細胞と中枢神経系（CNS）におけるタンパク質障害との関係を探ることは特に興味深い（Baker and Petersen、2018）。ここでは、PDにおけるシヌクレイノパチー、老化アストロサイト、および老化ミクログリアの関係を調査します。さらに、PD における治療のための分析の可能性についても説明します。
-パーキンソン病におけるSYNUCLEINOPTY
タンパク質-シヌクレインは小さく（14 kDa）、可溶性で、本質的に構造化されておらず、SNCA 遺伝子によってコードされています（Uversky、2003）。単量体シヌクレインの本質的に無秩序な性質は安定しており、哺乳動物の細胞タイプ全体で保存されています(Theillet et al., 2016)。 -シヌクレインはCNSシナプス前終末に遍在的に存在する(Jakes et al., 1994)。
α-シヌクレインの正常な機能はよくわかっていないが、神経伝達物質の放出やシナプス可塑性、ドーパミン代謝、膜再構築、DNA修復などのいくつかの調節的役割に関与していることが知られている(Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser)ら、2019)。ヒトで見られる最も一般的なα-シヌクレインアイソフォームは、140アミノ酸長です（Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017）。
通常の生理学的条件下では、α-シヌクレインの構造は凝集に抵抗します。 N 末端領域は両親媒性であり、塩基性 pH を持ち、膜に結合し、脂質に結合すると無秩序な構造からヘリックス構造に変化します (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016)。 N 末端領域はシヌクレインの最初の 60 残基に及び、3 つの家族性 PD 変異、A30P、E46K、および A53T の位置です (Ono、2017)。
N 末端領域には、「KTEKEGV」の 7 つの不完全な反復のストレッチの始まりが含まれています (Dettmer et al., 2015)。 N末端アセチル化は、-シヌクレインを不安定化し、-シヌクレインレベルを上昇させ、-シヌクレインの毒性を増強します(Vinueza-Gavilanes et al.,2020)。中心コアは残基 61 から 95 に広がり、疎水性アミノ酸から構成されます。
中央領域は非アミロイド成分 (NAC) とも呼ばれ、ミスフォールディングと凝集に不可欠な部位です (Ono、2017)。野生型αシヌクレインでは、NACは、N末端とC末端の間の長距離相互作用により細胞質露出から保護されており、これは凝集を防ぐように作用する(Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016)。
さらに、シャペロンはtyr39の周りのN末端に結合することが知られており、これが凝集の防止にさらに役立ちます（Burmannet al.、2020）。 N末端の変異は、N末端とC末端の間の相互作用を破壊し、病的な機能獲得シヌクレイン凝集を促進することが示されている(Bertoncini et al., 2005)。
不完全な「KTEKEGV」反復モチーフの残りは NAD 領域にあります。 C 末端は本質的に無秩序であり、強酸性です (Sukki et al., 2018)。 -シヌクレインの構造を図 1に示します。
ヒトのSNCA遺伝子は、染色体位置4q22.1、長さ114,226塩基対を有し、6つのエクソンを含む(Touchman et al., 2001)。 SNCA転写はベータ-2-アドレナリン受容体（B2AR）によって調節されており、B2ARは拮抗してPDのリスクを高めたり、活性化してPDのリスクを軽減したりすることができる（Mittal et al., 2017）。
ヒトとマウスの間のさまざまなSNCA転写物量の細胞分布パターンを図2に示します。PDに関連することが確認された最初の遺伝子変異は、209番目のヌクレオチドでのGからAへの転移であり、その結果、ヌクレオチドとヌクレオチドの間に位置するSNCA遺伝子のA53T変異が生じます。 KTEKEGV の 4 番目と 5 番目の繰り返し (Goedert、1997; Polymeropoulos et al.、1997; Stefanis、2012)。
家族性の高度に浸透性のA53T変異は常染色体優性様式で遺伝し、徐々に発症するPDと関連している(Puschmann et al., 2009)。
ラットのドーパミン作動性 PC12 細胞では、A53T 変異は、プロテアソーム活性の低下、反応性酸素種 (ROS) の増加、ミトコンドリアの透過性と機能不全の増加、シトクロム C 放出、カスパーゼ 3 の活性増加、カスパーゼ {{4 }}、カスパーゼ-12、そして最後に、小胞体（ER）における-シヌクレインの蓄積による小胞体（ER）ストレス（Tanaka et al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019）。 A53TなどのSNCA遺伝子は、細胞内シヌクレイン凝集の後、ドーパミンが細胞質に蓄積し、ドーパミン作動性毒性の重症度が増加する、シヌクレイン凝集の速度と規模を増加させることが知られている(Tabrizi et al., 2000)。
野生型SNCAareの重複または三重重複は、PD病理、認知症を伴うPD、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症にも関係している(Book et al., 2018)。
SNCAの三重重複は、スウェーデン系アメリカ人の家族であるSpellman-Muenterkindred家、イタリア出身の家族、および他の数人で実証されているように、早期発症の常染色体優性家族性PDおよびPD関連認知症と関連している(Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004)。 ; Olgiatiet al.、2015; Zafar et al.、2018)。 SNCAの三重変異のヒト保因者は、血液および脳組織中に対照レベルの2倍のα-シヌクレインmRNAを有していた(Miller et al., 2004)。
可溶性αシヌクレインタンパク質レベルも、三重のSNCA保因者の血液中では2倍になったが、SNCAのゲノムの三重化により、脳内の不溶性αシヌクレイン凝集体のレベルが増加した(Miller et al., 2004)。
同様にSNCA三重重複を有するPARK4患者由来のヒト人工多能性幹細胞(hiPSC)から分化したDAニューロンは、対照hiPSC由来DAニューロンと比較して、β-シヌクレインレベルの増加を示した(Fukuumi et al., 2021)。
SNCAのゲノム重複もβ-シヌクレインレベルを上昇させ、家族性PDの原因となります(Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004)。 SNCA コピー数、α-シヌクレインの存在量、および PD 表現型の重症度との間には、直接的な関係が十分に確立されています (Singletonand Gwinn-Hardy、2004)。三重化とは対照的に、SNCA重複の症例は遅発性で進行が遅い特発性PDに似ており、認知症を免れる(Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004)。
しかし、最近、SNCA重複を有する男性が、進行性の進行と急速な認知機能低下を伴う早期発症型PDを発症した単一症例が報告されている(Kielb et al., 2021)。不溶性凝集体へのリン酸化-シヌクレインの異常な蓄積は、レビー小体およびレビー神経突起の特徴である。これは、シヌクレイノパチーの決定的な病理組織学的特徴です。
3 つの主要なシヌクレイン病には、PD、レビー小体型認知症 (LBD)、および多発性系統萎縮症 (MSA) が含まれます (McCann et al., 2014)。最も一般的なシヌクレイノパチー疾患は PD です (Grazia および Goedert、2000)。
レウィニューライトはほとんどの場合、粗く、薄く、細長い外観を持っています(Braak et al.、1999)。それらは細胞質に存在し、レビー小体よりも数が多く、特に線条体と扁桃体に存在します (Volpicelli-Daley et al., 2014)。それらはまた、背側迷走神経核、CA2/3海馬領域、およびメイナート基底核にも多く分布している(Kon et al., 2020)。
レビー神経突起は、Rab7 および TrkB 受容体を含むオートファゴソームおよびエンドソームの軸索輸送を損なうことが示されています (Volpicelli-Daley et al., 2014)。レビー小体は、ミスフォールドされたα-シヌクレインおよびその他の成分で構成される、明確に定義された球状のタンパク質集合体です。これらは、少数の特異な家族性症例を除いて、PD 患者に存在します (Johansen et al., 2018)。
レビー小体は神経細胞質に位置し、脳幹、辺縁領域、および新皮質脳領域全体に分布していることが見出されている(Rezaie et al., 1996; Spillantini and Goedert, 2000)。レビー小体の蓄積は、加齢および認知症の重症度と相関関係がある(Saito et al., 2004)。同様に、レビーボディのβ-シヌクレインはリン酸化およびニトロ化されており、その形成に酸化ストレスが固有であることを示しています (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014）。
神経変性の原因として広く認識されているが、レビー小体が細胞内で保護的な役割を果たすのか、レビー小体の形成過程が神経変性を促進するのか、それともレビー小体自体が神経変性を促進するのかについては議論がある (Ono, 2017;Iqbal et al., 2020) ;Mahul-Mellier et al.、2020)。これら 3 つの仮説はすべて、部分的には真実である可能性があります。
さらに、レビーボディ組成は最近再び注目を集めており、α-シヌクレインとα-シヌクレインの両方の成分の役割が再評価されています。対象となるβ-シヌクレイン成分には、ユビキチン、断片化したミトコンドリアなどの損傷した細胞小器官、および脂質が含まれる(nakamura et al.,2011; Lashuel, 2020)。
フィラメント中心の定説に反して、-シヌクレインがレビー小体の最も豊富な構成要素ではないことを示唆する証拠があることに注意することが重要です(Lashuel、2020)。神経変性疾患におけるミスフォールドタンパク質は、細胞内と細胞外の両方に存在することが示されています(Peng et al.、2020)。 PDでは、α-シヌクレイン凝集体が疾患の進行において最も早く第10脳神経の嗅球および背側運動核に位置することが見られる(Peng et al.,2020;Wakabashi,2020)。
その後、病的なβシヌクレインは脳幹、中脳、前脳を通って吻側に広がり、最終的には皮質に達します (Braak and Del Tredici、2017)。シヌクレインは、ニューロン間を、ニューロンからミクログリアまで、ニューロンからアストロサイトまで、アストロサイト間を通過し、血液脳関門（BBB）を通過することが示されている（Fellner et al., 2013; Loria et al., 2017; Rostami et al., 2017） ; Bogale et al.、2021)。
パーキンソン病におけるミクログリア-シヌクレイノパチー
ミクログリアはCNSに常在する免疫マクロファージであり、恒常性の脅威を監視し、必要に応じて介入します。他のグリア集団と同様に、ミクログリアは神経解剖学的位置と機能可塑性に基づいて非常に多様であり、局所環境の合図によって影響を受けることが示唆されています（Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020年）。
たとえば、ミクログリアの健康なマウス大脳基底核領域は、領域特異的な形態、細胞密度と数、リソソーム含有量と分布、膜静止電位、トランスクリプトームを持っていました（De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021）。
さらに、ミクログリア経験は、PD患者からのサイトカインまたは脳脊髄液（CSF）に応答するなど、環境に基づいて細胞内βシヌクレインレベルを変化させた（Bick et al., 2008;Schiess et al., 2010）。
黒質緻密部（SNpc）のミクログリアは、腹側被蓋野（VTA）のミクログリアとは異なります（Shaerzadehet al.、2020）。おそらく、局所的なミクログリアの違いが、VTA ではなく SNpc における PD に関連したドーパミン作動性ニューロンの喪失を部分的に説明している可能性があります。ドーパミン作動性ニューロン喪失のこの局所的選択性の理由はまだ完全には理解されていない(Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020)。
しかし、ミクログリアの活性化が役割を果たしているという合理的な仮説のように思えます。例えば、ＣＮＳ全体で野生型ヒトαシヌクレインを過剰発現しているマウスは、生後１ヶ月の早い段階で線条体において活性化されたミクログリアおよびＴＮＦ－アルファのレベルが増加し、次いで生後５ヶ月の時点で黒質において増加したが、他の脳領域では増加しなかった（Ｗａｔｓｏｎｅｔ ａｌ． 、2012）。
α-シヌクレインレベルの増加に対する領域特異的な活性化されたミクログリア反応は、モニタリングが行われている限り、14ヶ月以上持続した(Watson et al., 2012)。ヒトPD患者では、PETイメージングと死後脳分析により、中脳、前頭皮質、側頭葉皮質の局所的に活性化されたミクログリア細胞が示された（Gerhard et al., 2006;Garcia-Esparcia et al., 2014）。
サルにおけるPDの1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）とα-シヌクレインの両方の過剰発現モデルも、領域特異的かつ長期的な影響を示したSNpc におけるミクログリアの活性化 (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012)。
したがって、α-シヌクレインレベルの上昇により、ミクログリアが迅速かつ持続的に活性化され、ミクログリアからの神経炎症性分泌物の増加につながります。
ＰＤのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏモデルの中で、α−シヌクレインは、ミクログリアを急速に活性化し、α−シヌクレイン源に移動させ、その後、貪食活性および炎症促進活性を増加させる（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。 、2015;マヴロイディとキシロウリ、2021）。
細胞外シヌクレインは、最近発見され「シヌクレインファジー」として造語されたプロセスにおけるTLR4-NF-kBシグナル伝達によって媒介される、活性化されたミクログリアの飲み込みとオートファジーによって除去されます（Choi et al., 2020）。
しかし、ミクログリアの食作用活性は年齢とともに低下します（Bliederhaeuser et al., 2016）。ミクログリア活性化のレベルは、野生型αシヌクレインタンパク質と比較してαシヌクレイン変異体の存在下でより大きく、おそらくそれぞれの関連する病状の重症度を反映している（Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016）。
実際、PD関連-シヌクレインA53T変異は、細胞培養およびマウスSNpcにおけるミクログリアCXCL12の産生を増加させることが示されている(Li et al.,2019)。 PD患者の死後脳組織でも、α-シヌクレインとCXCL12レベルとの間に直接の相関関係が示されている(Li et al., 2019)。
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