神経膠細胞老化、シヌクレイノパチー、およびパーキンソン病における老化細胞破壊治療薬の治療可能性パート 2
May 22, 2024
パーキンソン病における星状細胞性シヌクレイン症
アストロサイトはCNSで最も豊富な細胞タイプであり、哺乳類の脳の推定20〜40％を構成し、ニューロンの約5倍普及しています（Khakh and Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020） 。
アストロサイトは、脳で重要な役割を果たす細胞です。それらはニューロンと密接に接続して有名な「グリアネットワーク」を形成し、脳のさまざまな機能に関与しています。近年、アストロサイトが記憶と密接に関係しており、私たちの生活におけるさまざまな行動や考え方に影響を与えていることが多くの研究で明らかになっています。
まず、アストロサイトはニューロン間のコミュニケーションを促進します。ニューロンはシナプスを通じて情報を伝達し、アストロサイトとニューロンのシナプス構造は非常に近いものとなっています。その結果、ニューロン間のコミュニケーションが強化され、情報と記憶の処理が向上します。
第二に、アストロサイトは、ニューロンの活動中に生成される代謝老廃物を除去できます。神経細胞の活動により、乳酸やアンモニアなどの老廃物が大量に生成されます。これらの老廃物を時間内に除去できない場合、脳内に蓄積し、ニューロンの正常な活動に影響を及ぼし、記憶力の低下につながります。アストロサイトは老廃物を除去し、良好な記憶力を維持するのに役立ちます。
さらに、星状細胞は BDNF などの神経栄養因子も生成します。これらの要因はニューロン間の結合を促進し、記憶力を高めることができます。研究により、アストロサイトによって分泌されるBDNFは記憶と学習に密接に関連しており、ニューロンの増殖とシナプスの形成を促進することが示されています。
要約すると、アストロサイトは記憶と密接に結びついています。それらはニューロン間のコミュニケーションを促進し、代謝老廃物を除去し、良好な記憶力と学習能力を維持するのに役立つ神経栄養因子を生成します。したがって、脳が健康で幸せに働くことができるように、脳細胞の健康を保護し、前向きなライフスタイルを維持することに重点を置く必要があります。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
成人のヒトCNSには、20を超える異なる構造的および機能的な星状細胞の亜集団が存在します（Miller、2018; VerkhratskyおよびNedergaard、2018）。それらの不均一性にもかかわらず、アストロサイトーシスの最も重要な機能は、ニューロンをサポートし、脳内の恒常性環境を確保するのに役立ちます。この目的に向けて、アストロサイトは多くの機能を実行します。
例えば、それらはBBBの維持に寄与し、正常なシナプス機能を促進し、神経栄養分子を分泌し、必要に応じて微小環境を調節し、神経新生、リポタンパク質分泌、および脳血流の調節に関与している(Ding et al.,2021)。さらに、ミクログリアが除去された、または機能不全になった実験マウスモデルでは、アストロサイトが活性化され、貪食するようになり、ミクログリアの損失を補うのに役立ちました（Konish et al.、2020）。反応状態であっても、アストロサイトは機能的変動を示します。
静止状態 (A0) から、星状膠細胞は、刺激に応答して遺伝子発現プロファイルに基づいて 2 つの極性化された活性化形態のいずれかに入ることができます: A1 または A2。広い意味では、A1 は神経毒性であり、A2 は神経保護的です (Zamanian et al., 2012; Liddelow and Barres, 2017; Ding et al., 2021)。アストロサイトとミクログリアは、反応性と食作用に関して密接な関係を共有しています。簡単に言うと、反応性ミクログリアはトーストトロサイトの反応性を引き起こします（Liddelow et al., 2017）。
実際、慢性神経変性状態中に反応性M1ミクログリアから放出されるサイトカインIl-1、TNF-、およびC1qは、いずれもナストロサイトでA1表現型を生成するために必要かつ十分である(Liddelow et al., 2017)。ミクログリア細胞がA1アストロサイトを活性化する能力をブロックすることは、生体内でのドーパミン作動性ニューロンの生存能力を維持するのに役立ちます（Hinkle et al., 2019）。
A1反応性星状細胞は、シナプス形成を阻害し、ドーパミン作動性ニューロン死を促進する多数の神経毒性因子および炎症促進因子を分泌することによってPD病理に寄与する(Liddelow and Barres、2017)。
逆に、外傷性または虚血性CNS損傷に応答して、M2ミクログリアはアストロサイトの遺伝的上方制御および下方制御を誘導して、神経保護的なA2表現型を発揮する(Hernández et al., 2021)。 A2星状細胞は、ミクログリア分泌IL-1、IL-6、および核因子IA（NFIA）、ならびにmiR-21のサイレンシングに応答して反応性になる（Suet al., 2019; Tchieu et al. .、2019）。
A1星状細胞表現型は、α-シヌクレイン凝集体で処理された培養星状膠細胞で観察されている（Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018）。さらに、培養破壊細胞は、隣接する共培養ニューロンから直接分泌されたβシヌクレイン凝集体を容易に取り込み、A1表現型を採用する(Lee et al., 2010)。
神経細胞から分泌されたα-シヌクレインは、アストロサイトのトール様受容体（TLR）に結合し、TLRシグナル伝達の活性化を通じて神経炎症反応の増加を促進します（Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015;Booth et al., 2015）。 、2017;VerkhratskyとNedergaard、2018）。
α-シヌクレイン凝集体と反応性A1星状細胞との直接的な関係は、ヒトα-シヌクレインを発現するトランスジェニックマウスモデルを通じて生体内でも観察されている(Lee et al., 2010)。さらに、死後のPD患者の脳では、シヌクレイン凝集体の封入体が発見されている。アストロサイトおよびニューロンにおいても同様である（Wakabashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017）。
変異αシヌクレインがマウス星状細胞で選択的に発現されると、星状細胞はA1表現型を発現し、神経炎症が増加し、小膠細胞が活性化し、マウスは麻痺を発症する(Gu et al., 2010)。
α-シヌクレインによって誘導される反応性アストロサイトの有害な影響にもかかわらず、アストロサイトは変異α-シヌクレインの分解と除去にも寄与しており、ニューロンよりも効率的です(Tsunemi et al., 2020)。
パーキンソン病における脳細胞老化
細胞老化の概要
非常に老化した、または損傷した細胞には、老化、アポトーシス、またはオートファジーという 3 つの運命が最終的に待ち受けます (Vicncio et al., 2008)。オートファジー (自己食べる) は主に、古い細胞構成要素または損傷した細胞構成要素のリソソーム破壊による恒常性維持機構であり、細胞のリサイクルを可能にします。しかし、最近の証拠は、オートファジーが哺乳類の細胞死において重要な役割を果たしているという見解も支持している(Jung et al.,2020)。
アポトーシス（自己死滅）は、形態学的に独特で、遺伝的にプログラムされた細胞死です。それは、細胞の適切なレベルを維持するために、発達、老化、および萎縮において重要な役割を果たします（Elmore、2007）。また、免疫系機能において多くの重要な役割を果たします (Nagata andTanaka、2017)。
細胞はまた、損傷した細胞の増殖を緩和し、腫瘍性形質転換を防ぐためのさまざまなストレス因子に対する恒常性応答として、老化状態（安定した細胞周期停止）に入る可能性があります（Kritsilis et al.、2018）。
老化細胞は、死んでリサイクルされる運命にある細胞とは異なり、代謝的に活性で、安定しており、生存可能です。古典的な理解は、G0で停止する静止細胞とは異なり、末梢の有糸分裂的に活性な細胞のみがG1期で停止することによって老化に入ることができるということである(Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008)。
しかし、中枢神経系の有糸分裂後の細胞は老化する可能性があることが現在認識されています (Baker and Petersen、2018)。これら 3 つの細胞運命状態間のクロストークと共有制御された経路の証拠はいくつかありますが、それらの相互の関係については現在理解されていないことが多くあります (Abate et al., 2020)。
また、現在、グリアおよびCNSニューロンの有糸分裂後の状態についていくつかの議論がある。老化細胞は、産生速度の増加とクリアランス速度の低下の両方により、老化中に蓄積する(Karin and Alon, 2021)。老化細胞の蓄積は年齢の増加と関連していますが、年齢には依存しません。老化は、p53/p21WAF1/CIP1 および p16INK4A/pRB 腫瘍抑制経路などの多くの生化学的経路が関与する動的かつ状況特異的な状態です (McConnell et al. 、1998;クマリとジャット、2021）。
癌遺伝子の活性化、炎症、DNA損傷などによる、人生の初期段階でのストレスに反応して形成される老化細胞は、腫瘍抑制、創傷治癒、組織損傷の伝播の防止、胚形成などの保護機能に貢献します（Storer and Keyes、2014;オヴァディアとクリジャノフスキー、2018)。
非病理学的状態では、老化細胞は免疫系を引き寄せて除去されます (Langhi Prata et al., 2018)。最近提案された「老化細胞負担の免疫閾値理論」 (Tchkonia) によって説明される、老化細胞がその除去を妨げる生理学的閾値が存在します。ら、2021)。
この理論によれば、老化細胞の飽和が老化細胞存在量の閾値を超えると、細胞老化の広がりがそれらを除去する免疫系の能力を上回り、細胞老化は「自己増幅」し、加齢に関連した疾患の一因となる(Tchkonia et al., 2021)。 。
老化細胞蓄積の年齢に関連した性質と老化細胞負荷の閾値理論により、これは進化的拮抗性多面発現性の明確な例になります(Mitteldorf, 2019)。
老化細胞は、不可逆的かつ永続的な細胞周期停止、SASP、正常なミトコンドリアの形態と機能の破壊、代謝変化、ゲノムDNA損傷、テロメアの消耗、エピジェネティクスの変化、DNA修復機構の障害、プロテオスタシスの変化、活性酸素種(ROS)の増加などによって特徴付けられる特徴的な表現型を持っています。 ）生成と ROS 媒介被害の増加（Martínez-Cué および Rueda、2020）。
老化細胞が受ける表現型の変化により、細胞はSASPを通じてその周囲の環境に影響を与えることができ、また細胞周期の停止を確実にすることができる(Birch and Gil、2020)。過剰分泌表現型 SASP は、老化細胞の重要な特徴です。
SASP の組成には、IL-6 や IL-8 などの炎症促進性サイトカインと、老化促進および腫瘍抑制特性を持つインスリン様成長因子 IGFBP3、IGFBP4、IGFB7 が含まれています (Özcan et al .、2016; Soto-Gamez と Demaria、2017)。サイトカインおよび成長因子に加えて、SASPにはケモカイン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、および他の多くの構成要素も含まれます(Cuollo et al., 2020)。
SASP の正確な構成は、老化細胞の種類、老化の推進力、細胞の状況に応じて動的かつ不均一です (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020)。
老化に関連する分泌表現型は、自己分泌老化プロセスを通じてその原因の細胞老化を強化するとともに、傍分泌老化を介して非老化の隣接細胞に老化を広げるように機能します（Hoare and Narita、2013; Borodkina et al.、2018）。 SASP はさまざまな方法で活性化されますが、DNA 損傷が主な上流要因であると主張されています (Kumari and Jat、2021)。
NF-κBおよびJAK2/STAT1経路はSASPの主要な調節因子である(Gao et al., 2021)。
したがって、SASP 発現は、哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) 経路、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) シグナル伝達、ホスホイノシチド 3 キナーゼ (PI3K) 経路、 DNA 損傷応答 (DDR)、および GATA4/p62- 媒介オートファジー (SotoGamez および Demaria、2017; Birch および Gil、2020)。
パーキンソン病におけるミクログリアの老化
老化ミクログリアは活性化ミクログリアとは異なります。ミクログリアは、高齢に関連して老化状態に至る非病理学的変化を起こし、同義的にジストロフィーと呼ばれることもありますが、ジストロフィーは通常、老化ミクログリアの形態学的変化のみを指します (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova and Brown, 2019) ;シャヒデポウレット著、2021）。
老化ミクログリアの劇的な形態的ジストロフィーは、マウスの脳では見られませんが、ヒトでは観察されます（Streit et al.、2014）。
老化ミクログリアは、年齢に関連した形態学的、機能的、分布的変化が顕著に起こります（Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021）。例えば、老化したミクログリアは、球状体細胞の膨張、断片化してビーズ状の細胞質、分枝の減少（突起の非常に短縮、突起数の減少、突起あたりの分岐数の減少）を経験します（Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021）。
老化ミクログリアも均一な分布の変化を経験し、その結果、場所特異的な密度が増加します（Sikora et al.、2021）。
総数も年齢とともに増加しますが、これには議論の余地があるようです (Kodama and Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021)。機能的には、老化ミクログリアは軽度の活性化状態に似ています (Lopes et al., 2008; Streitら、2014;ロドリゲスら、2015）。
たとえば、マウスの中年または若い脳と比較して、自発的 Ca{0} 過渡状態を経験する高齢者の脳では老化ミクログリアの割合が増加しています (Del Moral et al., 2019)。
神経変性損傷は依然として、老化したミクログリアによる、その上昇したベースライン活性化レベルをブーストしようとする試みを誘発する。たとえば、アルツハイマー病の高齢マウスモデルでは、老化のみによって見られるものよりも、老化ミクログリアにおける細胞内Ca2+の一過性がより高度に発生します(Brawek et al., 2014)。
さらに、老化ミクログリアは損傷領域への移動速度が低下し、損傷に向けたプロセス移動速度が低下します（Wong, 2013; Brawek et al., 2021）。さらに、高齢のマウスはミクログリアの貪食能力が損なわれている（Ritzel et al., 2019）。老化したミクログリアの割合が加齢または加齢に関連した疾患を蓄積するにつれて、最終的には健康なミクログリアの数を上回り、若い脳と比較して損傷に対する神経炎症反応が強化されます（Sugama）ら、2003;Wasserman および Schlichter、2008;Luo ら、2010）。
まとめると、これらの観察は、老化した脳における老化ミクログリアの機能障害という概念を裏付けるものである。脳は老化するにつれて、慢性的な低レベルの酸化ストレスとその後の炎症を経験する(Streit et al., 2014)。
老化は、神経保護ミクログリアから老化ミクログリアへの切り替えを促進し、SNpc における老化ミクログリアの濃度を増加させます (Angelova and Brown、2019)。 CNSの加齢に伴う炎症環境の一部として、老化ミクログリアはIL-6、IL-8、IL-1、TNF-などの炎症誘発性サイトカインを慢性的に分泌します(Sierra et al., 2007; Wong、2013; Sikora et al.、2021）。
また、放出される抗炎症サイトカインの量が減少し、Nox-2 に依存する ROS レベルが増加します (Angelova and Brown, 2019; Genget al., 2020)。
老化ミクログリアの炎症促進性分泌物は、活性化ミクログリアの炎症促進性分泌物に似ています。しかし、老化状態と一致して、老化ミクログリアはゲノムDNAおよびミトコンドリアDNAの損傷、ならびにテロメア短縮も有する(Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021)。
老化ミクログリアは、Bcl-2、老化関連ガラクトシダーゼ（SA- -gal）、p16INK4a、p21WAF1/CIP、リポフスシン、H2AX[pS139]などの老化マーカーの発現も上方制御されています（Ritzel et al., 2019）損傷に対する老化ミクログリアの反応は遅延し、長期化するため、PD の慢性的でゆっくりと進行する性質を形成するのに役立ちます (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011)。
PD病理における老化したミクログリアを伴う老化したCNSの重要性は、マウスモデルで明確に実証されています。例えば、低用量の殺虫剤ロテノンは、老ラットにおいてSNpcドーパミン作動性ニューロンの数を最大30%減少させたが、若いラットに与えた場合には良性であった(Phinney et al.,2006)。
同様に、加齢に伴う老化ミクログリアを有する老マウスは、MPTP注射に応答して、新生仔マウスよりも著しく重篤なドーパミン作動性ニューロン濃度の低下を経験した(Sawada et al., 2007)。 PDの研究における毒素げっ歯類モデルの価値にもかかわらず、その適用可能性にはいくつかの制限があることに注意してください(Harms et al., 2021)。
パーキンソン病は疫学的に鉄への曝露と関連している(Angelova and Brown、2019)。死後のPD患者からのSNpc組織の分析でも、対照と比較して鉄濃度が上昇していることが明らかになった(Angelova and Brown、2019)。
脳内に鉄を貯蔵する主要な細胞型ではないにもかかわらず、老化ミクログリアはフェリチンのレベルが増加しており、これにより鉄関連の酸化ストレスへの内部曝露が増加します（Lopes et al., 2008; Angelova and Brown,2019; Galaris et al., 2019）。
ミクログリアの酸化ストレスは、鉄レベルの上昇によるものであろうと、鉄に富むニューロメラニンを含む変性ニューロンの異化によるものであろうと、老化ミクログリアの炎症促進因子の分泌を促します。したがって、老化やシヌクレイノパチーに加えて、細胞内の鉄は老化セクレトームに寄与しています。男性と女性のミクログリアの間には形態学的および生理学的差異があります。
ミクログリアの性差は PD リスクの性差に対応します。男性は女性よりもPDを発症するリスクが1.5倍から2倍高い（Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019）。さらに、エストロゲンはPDに対して神経を保護します(Lee et al., 2019)。
ミクログリアの性差は、エストロゲンプライミングの結果であると考えられています (Cerri et al., 2019)。たとえば、PDのメスの6-OHDAマウスモデルはオスよりも高いレベルのエストロゲンを有しており、これにより活性化されたミクログリアがオス優位の炎症誘発性M1表現型ではなく神経保護M2表現型に偏向するよう促されるという証拠がある(Siani et al .、2017）。
エストロゲン活性による脳炎症反応、PDリスク、ミクログリア生理学における性差はヒトでも確認されている（hanamsagar et al.,2017; Villa et al.,2018; Acosta-Martínez, 2020）。
パーキンソン病における星細胞老化
老化と反応性は星状細胞の異なる運命ですが、いくつかの共通の特徴を共有しています。最近のトランスクリプトーム研究により、SA- -gal、IL6、IL8、IL1A、IL1B、CDKN1A、p53/p21WAF1およびp16INK4A/pRB経路、CYR61、CCND1、IGFNP5、およびIGFBP2（Simmnacher et al.、2020）。
老化星状細胞はまた、神経栄養因子および核層タンパク質ラミンB1の発現低下に加えて、高移動度グループB（HMGB）タンパク質の上方制御、ビメンチンおよびグリア原線維酸性タンパク質（GFAP）の産生増加を経験する（Han et al., 2020）。上方制御された炎症マーカー遺伝子の一部は、反応性星状細胞と老化星状細胞の間で共有されています。
たとえば、両方の州の星状細胞は、炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ、および成長因子の上方制御を経験します（Maciel-Barón et al., 2016; Cohen and Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020）。老化アストロサイトの形態は、平坦化および拡大し、空胞化したリソソームを有するように変化する（Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019）。
正常な老化は、DNAの損傷やテロメアの短縮などの星状細胞の老化誘発因子を引き起こします（Bhate al., 2012; Kang et al., 2015）。老化星状細胞の蓄積は神経変性疾患でも起こります（Limbad et al.,2020）。対照組織と比較して、5人の死後PD患者からのSNpc組織は、p16INK4aおよびSASP成分MMP-3、IL-6、IL1、およびIL-8のレベルの大幅な増加を示した。ラミンB1の核レベルの低下(Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018)。
興味深いことに、核ラミンB1レベルの低下はアストロサイトでのみ観察されましたが、PD SNpcとコントロール組織の間のアストロサイト隣接組織では核ラミンB1レベルは変化しませんでした（Chinta et al.、2018）。
これらの結果は、アストロサイトがPDにおいて老化することに対する感受性が独特に高いことを示唆している。さらに、複数の研究は、培養されたヒトおよびげっ歯類のアストロサイトが線維芽細胞よりも毒素誘発性老化に対してより感受性であることを示している（Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018）。 。
しかし、ある研究では、ラットの初代皮質細胞の長期培養中のニューロンが神経膠よりも前に老化することが示された(Moreno-blas et al., 2019)。この異常な結果は、加齢に関連したオートファジーの機能不全によるものと考えられています (Morenoblas et al., 2019)。
老化したアストロサイトもグルタミン酸トランスポーターの発現が低下しているため、グルタミン酸毒性とその後の周囲のニューロンの死滅を促進します(Limbad et al., 2020)。パラコートは広く使用されている有毒除草剤であり、ドーパミン作動性神経毒MPTPに似た化学構造を持っています(Wang et al., 2020)。 al.、2017)。
パラコートへの慢性的な職業曝露がヒトのPDの原因であるかどうかは議論されている。過去にはパラコートとヒューマンシャのPDとの関係は強いように見えたが、より最近の見方では相関関係は弱いと考えられている(Weed, 2021)。それにもかかわらず、パラコートはPDの動物モデルに使用され、SNpcニューロンにおけるα-シヌクレインレベルの増加やα-シヌクレイン凝集などの疾患の重要な特徴を再現し、ドーパミン作動性ニューロンの喪失と運動障害を引き起こすという疾患の重要な特徴を再現することに成功している（Cristóvão et al., 2020）。
アストロサイトに分化してパラコートに曝露されたhiPSCは増殖を停止し、SA- -gal、p16INK4a、IL6のレベルが増加し、老化状態を示しています（Chinta et al., 2018）。 hiPSC由来の星状細胞は、SASP発現を刺激するDNA損傷シグナル伝達の上方制御により53BP1病巣の数も増加していた(Chinta et al., 2018)。
殺虫剤ロテノンや 2,3,7,8- テトラクロロジベンゾピディオキシン (TCDD) など、PD に関連している他の環境毒性化学物質も、用量依存的にヒトのアストロ サイトに早期老化を引き起こすことが示されています( Wan et al.、2014; González-Barbosa et al.、2017; Simmnacheret al.、2020)。
神経変性疾患、非病理学的進行、および環境毒素への曝露に関連する酸化ストレスおよびその後の炎症は、老化星状細胞レベルの上昇を引き起こす(Bitto et al., 2010; Si et al., 2021)。
例えば、アンジオテンシン II ホルモンは、細胞内フリーラジカルの生成、酸化ストレスの増加、ミトコンドリア機能不全の促進、および老化に関連する炎症の促進に関与していると考えられています (Benigni et al., 2010)。
アンジオテンシン II は、スーパーオキシド酸化ストレスを生成することにより、濃度依存的に培養ヒト星状細胞の老化を引き起こすことも示されています (Liu et al., 2011)。一過性の酸化ストレス曝露により老化したヒト胎児星状細胞のトランスクリプトームが特徴付けられている。
当然のことながら、神経の発達と分化に関連する遺伝子は下方制御され、損傷反応に関連するいくつかの遺伝子は下方制御されたのに対し、炎症誘発性遺伝子は上方制御されました(Crowe et al., 2016)。
パーキンソン病におけるSYNUCLEINOPATHYと神経膠細胞老化の間の相互作用
自己増幅的な悪循環
老化神経膠症とニューロン-シヌクレイノパチーの発症との間の生理学的関係は、フィードフォワード酸化ストレスと炎症カスケードです。
脳は代謝が非常に活発な器官であり、人間の基礎酸素の約 20% を消費します (Cobley et al., 2018)。フリーラジカルは脳内に豊富に存在し、多くの中枢神経系機能にとって重要な繊細な酸化還元シグナル伝達に必要です（Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020）。しかし、酸化バランスが細胞ストレスに有利になると、細胞損傷が生じます。
老化のフリーラジカル理論によれば、寿命にわたる好気性代謝の結果は、老化プロセスを引き起こす酸化的損傷である(Harman、1956)。中枢神経系の酸化ストレスは、神経膠細胞の老化を誘発することが示されている。
老化状態をもたらすニューログリアに対する特定の酸化ストレスの影響には、形態学的変化、ミトコンドリア機能の破壊、細胞シグナル伝達の変化、細胞代謝の変化、DNAの損傷、テロメアの短縮、クロマチン構造の変化、タンパク質恒常性の変化、およびDDR障害が含まれる(Correia-Melo and Passos, 2015; Vasileiou et al.、2019;Martínez-Cué および Rueda、2020)。
老化星状細胞およびミクログリアの炎症誘発性SASPは、CNS老化に関連する軽度の慢性炎症に寄与している（Norden and Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué and Rueda, 2020） 。 CNS炎症は、PDにおけるαシヌクレイン障害を引き起こすβシヌクレイン毒性の一因となります。
神経炎症は、疾患プロセス自体の単なる副産物ではなく、PD病理の主な原因の1つとしてますます認識されつつある(Harms et al., 2021; Hirsch and Standaert, 2021)。PDにおける神経炎症には、自然免疫系と適応免疫系の両方が関与する。 PD関連BBB侵害は末梢免疫細胞のCNSへの進入を促進するため、このシステムはそうである(de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021)。
2つのNod様受容体(NLR)タンパク質、NLRP3およびNLRC4は自然免疫系の一部であり、小膠細胞および星状細胞におけるインフラマソーム活性化因子であり、カスパーゼ-1を活性化します(Freeman et al.,2017)。
ROSによるミクログリアにおけるNLRP3の活性化は、炎症誘発性サイトカインIL-1およびIL-18の放出を引き起こす(Kam et al.,2020)。 ROS は星状細胞の NLRC4 を活性化し、IL-1 および IL-18 の放出も促すことができます (Lim et al., 2019)。
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