パーキンソン病におけるニューロメラニン: チロシン水酸化酵素とチロシナーゼ パート 2
Apr 15, 2024
ヒトの皮膚や毛髪の末梢メラニンは、ユーメラニン（EM）と呼ばれる黒色から茶色の色素と、フェオメラニン（PM）と呼ばれる黄色から赤褐色の色素の2つに分類されます。 EMはシステインの非存在下で合成され、PMはシステインの存在下で合成されます。
メラニンは、抗酸化物質、美白など、人体に多くの効果をもたらす天然色素です。最近の研究では、メラニンが記憶力の強化にも役立ち、学習や記憶においてより良い結果を達成できることが判明しました。
まず、メラニンには血行促進作用があり、体の各部位の血液循環がスムーズになり、脳に十分な栄養と酸素が供給されるようになります。 これは記憶力の向上に非常に重要な役割を果たします。 なぜなら、脳は、特に学習と記憶の面で、その正常な機能をサポートするために大量の酸素と栄養素を必要とするからです。
第二に、メラニンは優れた抗酸化物質でもあり、人体のフリーラジカルに効果的に抵抗することができます。 研究によると、フリーラジカルは脳細胞に損傷を与え、それによって記憶に影響を与える可能性があります。 したがって、メラニンは脳細胞を保護し、より健康にし、記憶力を向上させるのに役立ちます。
さらに、メラニンは成長因子の分泌を促進し、ニューロンの接続を促進し、それによって神経ネットワークの接続を強化します。 私たちの記憶はニューラルネットワークに基づいているため、これは学習と記憶の点で非常に重要です。 これらのニューロンが接続されて初めて記憶が形成されます。
要約すると、メラニンは記憶力の向上に非常に重要な役割を果たします。 血液循環を促進し、脳が適切な栄養と酸素を供給できるようにします。 また、フリーラジカルによる損傷に抵抗し、脳細胞の健康を保護することもできます。 最後に、メラニンはニューロンの接続を促進し、神経ネットワークの接続を強化することもできます。 したがって、より良い学習効果と記憶効果を得るために、日常生活でメラニンを適切に摂取する必要があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶力、学習速度、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
DA ニューロンにおける NM 合成はドーパミンキノン (DAQ) を介して行われるのに対し、皮膚および毛髪における末梢メラニン合成は DQ を介して行われます [29-31] (図 4)。
NM と末梢メラニンの合成のもう 1 つの違いは、末梢皮膚および毛髪におけるメラニン合成の律速酵素であるチロシナーゼのメラニン合成の存在と [32-35]、NM 合成におけるチロシンヒドロキシラーゼ (チロシン{{ 3}}モノオキシゲナーゼ (TH))、DA および NE ニューロンにおけるカテコールアミン (DA、NE、およびエピネフリン (EN)) 合成の律速酵素です。
TH は、アニロン含有テトラヒドロビオプテリン (BH4) 依存性モノオキシゲナーゼ [36-39] (図 2)。ヒトの皮膚および毛髪のメラニンは、銅含有酵素チロシナーゼによる L-チロシンの DQ への酸化によって合成されます。ここで、DOPA は自動酵素です。 -アクティベーター [32–35]。
皮膚悪性黒色腫とPDの間で共通の遺伝的感受性が示唆されているため[40-43]、PDにおける皮膚悪性黒色腫遺伝子について稀な変異体の分析が行われた。 非常にまれなチロシナーゼ遺伝子変異体である TYR p.V275F 変異体は、劣性白皮症の非病原性対立遺伝子であり、3 つの独立したコホートにおいて対照よりも PD 症例でより一般的でした。
疾患の発症におけるこれらの遺伝子/変異体の役割を正確に決定するには、より大規模なPDコホートでのさらなる研究が必要である[40、42]。 NM の存在は、通常チロシナーゼ活性が欠如していると考えられている白皮症の被験者 25 人の脳に存在することが報告されています [44]。
図 4. ユーメラニン、フェオメラニン、およびニューロメラニンの生成を導く生合成経路。(DAQ) ダキノン。 (NEQ) ネキノン。 (DAC)ダクローム。 (DHI) 5,6-ジヒドロキシインドール; (5SCDA) 5-システイニルドーパミン; (5SCNE) 5-S-システイニルノルエピネフリン; (DQ) ドーパキノン; (DC) ドーパクロム;(DHICA) 5,6-ジヒドロキシインドール-2-カルボン酸; (5SCD) 5-S-システイイルドーパ; (Tyr)チロシナーゼ; (Tyrp2)チロシナーゼ関連タンパク質 2; (Tyrp1) チロシナーゼ関連タンパク質 1。わかりやすくするために、酵素名を斜体で示します。 （Ｏ）は酸化剤を表す。
システインの非存在下でのヒト皮膚メラニンの生合成では、チロシナーゼによって触媒されてチロシンから形成されたDQがさらにドーパクロム（DC）に変換され、その後5,6-ジヒドロキシインドール（DHI）または5,6-ジヒドロキシインドールを介して変換されます。 -2-カルボン酸 (DHICA)、後者はチロシナーゼ関連タンパク質 2 (Tyrp2、ドーパクロム互変異性酵素) によって触媒されます [45,46]。
チロシナーゼの最適 pH は 7.4 であり、その活性は pH 値が低くなると大幅に抑制されます [47]。 DC の DHI および DHICA への変換、およびその後の DHI および DHICA の酸化による EM の形成に対する pH (5.3 ～ 7.3) の影響が調べられています。 Cu2+ もこのプロセスを触媒することができます [48]。
DHI と DHICA をさまざまな比率で酸化重合すると、黒から暗褐色の EM が生成されます。 DHI の酸化重合はチロシナーゼによって直接、または DQ によって間接的に触媒されますが、DHICA の酸化は、少なくともマウスではチロシナーゼ関連タンパク質 1 (Tyrp1; DHICA オキシダーゼ) によって触媒されるようです [49,50]。
しかし、ヒトホモログ TYRP1 はマウスと同じように作用しない可能性があり [51]、ヒトにおけるその正確な酵素機能はまだ明らかではありません。
システインの存在下では、システインが存在する限り、DQ は 5-S-システイニルドーパ (5SCD) および 2-S-システイニルドーパ (2SCD) に変換されます [52,53]。 CD の酸化は DQ との酸化還元交換によって進行し、テキノン型を形成します。
環化とその転位によりベンゾチアジン中間体が得られ、これが酸化されて PM を形成します [54,55] (図 4)。
皮膚や毛髪のメラノサイトとは対照的に、黒質線条体 DA ニューロンでは、DA を酸化するチロシナーゼの存在については依然として議論の余地がある [56-61]。 一部の研究では、チロシナーゼの免疫反応性がヒトSNニューロンでは検出されなかった[58,61]が、他の研究では、チロシナーゼがヒトの脳で低レベルで発現していることが実証された[57,59,60]。
ある研究では、チロシナーゼのmRNA、タンパク質、酵素活性はすべて存在するが、かろうじて検出できるレベルであることが判明した[60]。上記のように、DAニューロンにおけるNMの前駆体であるDAは、2つの酵素によってチロシンから合成される。 TH によって L-DOPA に酸化され [36,38,39]、L-DOPA は芳香族 L-アミノ酸デカルボキシラーゼ (AADC、DOPA デカルボキシラーゼ (DDC) とも呼ばれます) によって急速に DA に脱炭酸されます。
TH と AADC は両方ともサイトゾル酵素であるため、細胞質内で形成された反応性が高く、容易に自動酸化される DA は、小胞モノアミン輸送体-2 (VMAT-2) によってシナプス小胞に急速に輸送され、安定して保存されます。 。
DA ニューロンにおける DA からの NM の合成には 2 つの仮説があります。 一般的な仮説は、TH および AADC によって DOPA を介してチロシンから合成される DA は、おそらくチロシナーゼによって触媒される EM および PM 合成と同様の経路で鉄または銅のトゥメラニック NM (euNM) およびフェオメラニック NM (pheoNM) による触媒作用により、自動酸化によって非酵素的に変換されるというものです [23, 61,62]。
システインの存在下では、DA が Fe2+/Fe3+ または Mn2+ によって酸化されて、システイニル ドーパミン (CDA) 異性体および関連代謝産物が形成されることが報告されています [63]。 Cu2+ は DA を酸化することもあります [62,64]。 これらの遷移金属に加えて、触媒酸化、スーパーオキシデアニオンなどの活性酸素種 (ROS) [65]、ヒドロキシルラジカル [66]、およびペルオキシダーゼ [67] の存在下での過酸化水素は、DOPA の酸化を促進して { {10}}S-システイニルドーパ (5SCD) および 2- S-システイニルドーパ (2SCD)。
もう 1 つの仮説は、pheoNM 合成にチロシナーゼが存在することを前提としています (前述のとおり)。 これに関連して、CDA の主要な異性体である 5SCDA が 1985 年に初めて人間の脳で検出されました [68]。 その後、DA の存在下で調製されたラット肺のホモジネートから検出されました [69]。 モルモットの線条体では 5SCDA レベルの上昇が検出され、そのレベルは年齢とともに増加します [70]。
これは、SN で DA 酸化が起こり、最終的に NM (pheoNM) の形成につながることを示しています。 L-DOPA は、インビトロ活性アッセイにおいて SH 化合物の存在下で TH の基質であることが報告されています。
理論的には、TH による L-DOPA の酸化は NM (pheoNM) の形成に寄与している可能性があります [71]。システインが存在しない場合、DAQ はドーパミンクロム (DAC) に変換され、その後 5,{{3} を介して変換されると考えられています。 }ジヒドロキシインドール (DHI) (図 4) から euNM へ。
興味深いことに、ショウジョウバエにおいて、DAC から DHI への変換を触媒する酵素が最近精製され、同定された [72]。 したがって、DACはタンパク質への結合を通じて神経毒性を示すようであるため、この互変異性化活性がSNに存在するかどうかは興味深いであろう[62,64]。
システインの存在下では、DAQ は 5SCDA および 2SCDA に変換され、その後 pheoNM に変換されると考えられています [25、27、73]。 LCのNEニューロンでは、NEおよびシステイニル-NEがそれぞれeuNMおよびpheoNMに組み込まれると考えられている[31]。
ヒト NM の表面酸化電位は、PM コアと EM 表面を備えた球状構造を明らかにしています [74]。 NM のこの特別な配置は、euNM が十分に存在する限り、周囲の保護的 euNM によって神経毒性 pheoNM を保護する可能性があります。euNM は光保護抗酸化剤として作用し、pheoNM は光毒性促進剤として作用すると考えられています [74]。
NM は、酸化 DA 生成物、タンパク質、脂質の複雑な凝集体と一緒に構成されており、これらは SNpc に最も豊富に含まれています [27、75、76]。 NM 色素は、脂肪滴およびタンパク質マトリックスとともに二重膜細胞小器官内に含まれています [77]。
主な脂質成分はドリコールとドリコ酸です。 かなりの数の糖脂質、グリセロリン脂質、グリセロ脂質、およびスフィンゴ脂質も NM で見つかっています [78,79]。
これらの NM 含有細胞小器官は、オートファジー性液胞との融合に由来する特定の種類のリソソームです [80]。 神経メラニンを含む細胞小器官は、ニューロンの生存期間中の代謝回転が非常に遅く、他のシステムによって分解されない多数の分子の最終目的地の細胞内区画を表します[81]。
3. ニューロメラニン (NM): パーキンソン病の原因?
PD の病態生理学は依然として不明です。 PD における 2 つの組織病理学的特徴に基づいて、DA ニューロンの細胞死については 2 つの仮説、すなわち、-シヌクレイン仮説 (-シヌクレイン症) と NM 仮説が存在します (図 1)。
DA ニューロン insPD のニューロン死の考えられる分子機構に関する -シヌクレイン仮説は次のように要約できます: さまざまな外因性または内因性因子によるミトコンドリアの酸化ストレスは、ミトコンドリアの機能不全、特に複雑な欠陥 [82-87]、細胞質における DA の酸化 [82-87] を引き起こす可能性があります。 64,88,89]、酸化DAの蓄積、特に有毒な3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（DOPAL）の形成、有毒なROSの形成、α-シヌクレインオリゴマーの細胞毒性のある線維状凝集体の蓄積、マイトファジー/オートファジーの機能不全、および神経炎症[90 -97]。
DOPALは、PDのSNでDOPALをDOPACに酸化する低アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性によりPDに蓄積すると考えられており[98]、DOPALは神経毒性の原因物質となる可能性のある反応性中間体を生成する[99,100]。1990年代以来、レビー小体が存在することが判明した。主にα-シヌクレインタンパク質で構成されており、タンパク質の誤った折り畳みによって生成される線維状オリゴマーは神経毒性があり、DA細胞死の原因に関連している可能性がある[95,101,102]。
1997 年に、α-シヌクレイン遺伝子 (SNCA) の変異が家族性 PD (PARK1) を引き起こすことが判明しました [9,10]。 β-シヌクレインのプリオン様特性は、Braak によって提案されました (Braak 仮説)。 腸または嗅球で生成されるシヌクレインは、迷走神経または嗅覚経路を介して細胞間伝達によって中脳および大脳基底核に広がる可能性がある[103-105]。 -シヌクレイン凝集体はニューロンからニューロンへ広がり、明らかに脳を通して病気のプロセスを伝達する可能性があります。 しかし、このようにα-シヌクレイン凝集体がどのように蓄積し拡散するのか、正確にはまだわかっていません。
もう1つの疑問は、-シヌクレインはPDに特異的ではなく、レビー小体病(LBD)や多系統萎縮症(MSA)にも見られるということである[106]。 異なるシヌクレイノパチー、PD および MSA における α-シヌクレインの凝集体は、α-シヌクレインの異なる立体構造株を表すと提案されています [107]。
−シヌクレイン仮説に関するこれらの疑問はあるものの、−シヌクレインはＰＤにおけるＤＡニューロン死に関して広範囲に調査されてきた。 p62 タンパク質は通常、細胞が潜在的に有害なタンパク質凝集体を除去するのを助ける老廃物管理システムであるオートファジーを助けます。 PD の細胞および動物モデルでは、影響を受けたニューロンにおいて p62 が異常に高いレベルで S-ニトロシル化されます。
この p62 の変化はオートファジーを阻害し、α-シヌクレイン凝集体の蓄積を引き起こし、その結果、影響を受けたニューロンによる分離物の分泌を引き起こし、これらの凝集物の一部は近くのニューロンに取り込まれる[108]。
in vitro、特に細胞培養系におけるα-シヌクレインの細胞毒性効果を裏付ける参考文献は数多くある[10、20、95]。小型化され最適化された細胞内ライブラリー由来ペプチドは、脂質結合に影響を与えることなくα-シヌクレインの一次核形成と毒性を防止する[109]。
ヒトのPDと同様に前駆症状を伴うPDの動物モデルが報告されている[110]。
α-シヌクレイン遺伝子 SNCA は、sPD のリスク遺伝子です。 SNCAとその遺伝子発現調節領域を保持し、α-シヌクレインの本来の発現パターンを維持する細菌性人工染色体トランスジェニックマウスは、運動症状を伴わずにRBDや嗅覚障害などのヒトPDの前駆症状を示した[110,111]。 このマウスモデルはヒトの sPD に類似しており、-シヌクレイン単独でも PD を引き起こす可能性があることを示しています [110]。
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