パーキンソン病とアルツハイマー病における神経病理学的およびバイオマーカーの所見:タンパク質凝集体からシナプス機能不全まで
Aug 29, 2023
抽象的な。
パーキンソン病 (PD) とアルツハイマー病 (AD) が神経病理学的特徴を共有しているという証拠が増えており、同様の種類のバイオマーカーが両方に適用されています。 このレビューでは、特にタンパク質凝集体とシナプス機能不全に焦点を当て、神経病理レベルとバイオマーカーレベルの両方でPDとADの類似点と相違点を調査することを目的としました。 したがって、アルツハイマー型のアミロイドペプチド (A) およびタウ病変は PD でよく見られ、α-シヌクレイン レビー型凝集体は AD で頻繁に見られます。 ルーチンの免疫組織化学に現代の神経病理学的手法を加えれば、タンパク質凝集体を超えて、シナプス前およびシナプス後終末に至るまで、これらの疾患に関する知識がさらに深まり、潜在的なメカニズムや将来の治療への影響をもたらす可能性があります。
近年、科学者たちはシナプス機能不全と免疫の間に強い関係があることを発見しました。 シナプス機能不全は、神経系に発生する病変であり、思考、記憶、感情などの人体の側面に影響を及ぼし、人々の日常生活や仕事に深刻な影響を及ぼします。 免疫とは、さまざまな病原体の侵入に対する体の防御能力を指し、私たちの健康を守ることができます。
研究により、シナプス機能不全と免疫の関係は相互依存しており、相互作用することが示されています。 一方で、免疫系はシナプス機能を調節し、シナプス機能不全の発生率を減らすことができます。 一方で、シナプス機能不全は免疫力に影響を与え、ヒトの感染リスクを高める可能性があります。
免疫系は、一連の調節機構を通じてシナプス機能不全の発生率を減らします。 免疫系には、シナプス内の老廃物や有害物質を除去し、シナプスの正常な機能を維持するマクロファージと呼ばれる免疫細胞が存在します。 さらに、免疫系の特定の分子はニューロン内の分子に結合して、ニューロンの活動を調節し、ニューロンの健康を保護します。
次に、シナプス機能不全は免疫状態にも影響を与える可能性があります。 いくつかの研究では、シナプス機能不全のある人は免疫システムの機能が低下しており、細菌やウイルスによる感染症にかかりやすいことが示されています。 さらに、シナプス機能不全は患者の感情的および精神的不安定を引き起こし、免疫の正常な動作とパフォーマンスに影響を与えます。
したがって、私たちはシナプス機能不全と免疫力の関係に注意を払う必要があり、特にストレスや緊張状態にあるときは、身体の健康に特別な注意を払い、良好な姿勢を維持し、問題に積極的に対処し、健康状態を維持する必要があります。心身のバランスが整い、健康であること。 食生活とフィットネスは子どもたちの健康を促進し、子どもたちとその家族が健康で強い免疫力を持ち、病気から遠ざかります。 記憶力を向上させる必要があることがわかります。 カンカは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬材料であるため、カンカは記憶力を大幅に改善することができ、そのうちの1つは記憶力を改善することです。 ひき肉の効能は、カルボン酸、多糖類、フラボノイドなどを含む、ひき肉に含まれるさまざまな有効成分によるものです。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
神経病理学的な発見を臨床に応用することは依然として困難です。 脳脊髄液 (CSF) および陽電子放出断層撮影法 (PET) の A およびタウ マーカーは、AD の診断に信頼できます。 逆に、α-シヌクレインのCSFマーカーはそれほど一貫していません。 PET マーカーに関しては、α-シヌクレインに利用できる PET プローブはまだありませんが、AD PET マーカーは、その特異性を示す一貫した証拠 (アミロイド イメージング) から、オフターゲット結合による信頼性の不確実性がより大きい (タウ イメージング) まで多岐にわたります。 CSFシナプスマーカーは魅力的ですが、さらに多くの証拠が必要であり、現在、これらのマーカーは疾患進行の非特異的マーカーである可能性が示唆されています。 AD と PD のタンパク質凝集体が体細胞とシナプスの両方に存在するという神経病理学的証拠があると要約できます。 したがって、β-シヌクレイン、タウ、A 以外のいくつかの CSF および PET バイオマーカーは、タンパク質関連神経変性のこれらの異なる側面を捉えている可能性があります。 これらのバイオマーカーの長期的な結果と代替マーカーとしての潜在的な価値がどのようなものであるかはまだわかっていません。
キーワード:
-シヌクレイン、アルツハイマー病、アミロイド、バイオマーカー、脳脊髄液、レビー型病理学、分子イメージング、パーキンソン病、シナプス機能不全、タウ。
導入
パーキンソン病 (PD) では認知症が非常に一般的であるという事実に部分的に由来しており [1]、PD とアルツハイマー病 (AD) がいくつかの共通の特徴を共有しているという神経病理学的証拠が増えています [2、3]。 従来の死後神経病理学的研究は現在、脳脊髄液 (CSF) の生化学的研究からアミロイド (A) やタウなどのタンパク質沈着の分子イメージングに至るまで、生体内での根底にある病理を反映しているとされるバイオマーカー研究によって補完されています。 どちらのタイプの研究でも、近年、過剰リン酸化タウ、特にA含有凝集体で構成される神経原線維変化型病変がPDによく見られ、認知症の存在とリスク、および認知症のタイミングと関連しているという考えが支持されている[2、3]。 ]。 これらすべては、皮質レビー病理のみがPD認知症の原因であるという20世紀末から21世紀初頭の一般的な概念から離れ、レビー病とアルツハイマー病の両方がPD認知症に関連しているという考えへ、ある種のパラダイムシフトを示唆している。 。 さらに、散発性アルツハイマー病と家族性アルツハイマー病の両方のかなりの割合、特に扁桃体におけるαシヌクレイン含有レビー型凝集体の同時存在に関する一貫したデータも存在する[4、5]。
しかし、死後研究で観察されたレビー病とアルツハイマー病の共存の正確なメカニズムがどのような役割を果たしているかは依然として不明であり、一般的な批判として、これらはほとんどの場合末期症例の所見を反映しているというものがある（早死にした患者の解剖が行われない限り）。無関係な病気の可能性）、そしてこれらは必ずしも症状を引き起こした元の原因を反映しているわけではない可能性があります（この場合、より重要ですが、それだけではありませんが認知症です）。
レビー病とアルツハイマー病の両方の共存に関する in vivo バイオマーカー研究から得られた証拠については、使用されたバイオマーカーが根底にある病理を反映しているのか、それとも他の分子プロセスの結果であるのかがまだ明らかではないため、まだ議論の余地があります。 したがって、CSFバイオマーカーを評価する研究における主な懸念は、これらが非特異的な変化（タウの場合は主に軸索の喪失または神経変性[6]）、または関与するタンパク質の可溶性種に関連する固有のプロセスを反映しているのではないかということである。 （A [7] や -synuclein [8] の場合のシナプス機能不全など）、それぞれの疾患タンパク質の凝集体ではなく。
ここでは、PDおよびAD関連疾患タンパク質（-シヌクレイン、A、タウ）に関連する病理学とシナプス機能不全に焦点を当てた、近年の神経病理学的証拠とバイオマーカー証拠を再検討し、これらを大局的に捉え、将来の方向性を示唆します。
パーキンソン病におけるアルツハイマー病型病理とレビー病理との関連性の神経病理学的証拠
シヌクレイン以前の時代、皮質レビー小体の評価は可能でしたが、より困難で信頼性が低く、一部の研究ではアルツハイマー型病変が PD における認知症の相関関係であることが判明しました [9-12]。 レビー小体、レビー神経突起、その他の病変タイプの重要な構成要素としての -シヌクレインの発見とそれに続く -シヌクレイン免疫組織化学の導入により、流れが変わり、いくつかの研究では皮質レビー病理学が主要なものとして支持されました（そしてほぼ）唯一) PD における認知機能障害の神経病理学的相関。 しかし、過去 10 年間、いくつかの臨床病理学的研究で、アルツハイマー病の併発が、リスクの増加と病気の発症から認知症発症までの時間間隔の短縮の両方の点で、PD の認知機能障害と有意に関連していることが一貫して示されています。 これらの研究はすべて広範囲にレビューされており [2、3]、表 1 にまとめられています [9-32]。 要するに、A沈着は認知症発症のリスクとタイミング[22、28、29]、および疾患期間と関連しているため、皮質のレビー型病理に加えて、プラーク病理もPDにおける認知障害の決定要因であることが、大規模な研究によって特定されている。 [30]。 他の研究者は、タウの病理が認知症への進行の決定要因であると特定している[32]。 A またはタウの主な役割に関するこれらの矛盾は、おそらく方法論的な違いの結果であると考えられます (たとえば、びまん性プラークや成熟プラークなどのすべての A プラーク形態を含める [25, 27] と、神経炎性プラークのみを A 病理として考慮するか) [31])。
アルツハイマー病におけるレビー型病変の共存の神経病理学的証拠
PDにおけるAD型病理の共存と同様に、ADにおいてもレビー型病理が広く研究されている。 興味深いことに、いわゆるプラークの非アミロイド成分（NACP）に関する研究[33]は、α-アミロイドが同定されるずっと前に始まっていたため、ADにおける特定のレビー病理が実際に発見される前に、レビー病理とアルツハイマー病との関係が研究者の関心を集めていた。レビー小体の主成分としてのシヌクレイン [13]。 その後、いくつかの研究が一貫して、散発性アルツハイマー病と遺伝的に決定されたアルツハイマー病（PSEN1 家族性アルツハイマー病やダウン症候群など）の両方において、表 2 にまとめられているように、特に扁桃体だけでなく嗅球にもレビー病がよく見られることを示しています。 34–38]。
パーキンソン病とアルツハイマー病における共病理学の概要
扁桃体や嗅球などの構造におけるアルツハイマー病とレビー病の同時発生は、両方の状態（つまりPDとAD）で一般的に影響を受けますが、科学的に興味深いものであり、前述のアルツハイマー病とレビー病の共存と同様に、これは、病理学的相乗作用を裏付ける実験的証拠と一致しています。 したがって、これらのタンパク質はクロスシードし、互いの凝集を促進することができます [39]。おそらくすべての場合ではありませんが、特にいくつかのタンパク質株が存在する場合に起こります [40]。 これらの実験研究には批判がないわけではありませんが（主に、ヒトや病気で起こることにどの程度解釈できるかについて）、これらのタンパク質がどのように病気に関連する凝集体を形成し、最終的には特異的な抗ウイルス物質をテストするかを理解するためのさらなる研究の基礎を提供します。 -タンパク質凝集剤。 このような実験研究についての議論はこのレビューの範囲を超えており、他の場所で発表されたレビューを参照します[3]。
PDおよびADにおけるシナプス機能不全の神経病理学的証拠
シナプス機能不全は、制限がないわけではないものの、免疫組織化学が強力なツールを提供するタンパク質凝集ほど簡単に評価できないため、この分野では比較的新しいプレーヤーです。
レビー小体型障害は、真に異なる症状のグループではなく、PD、PD 認知症 (PDD)、およびレビー小体型認知症 (DLB) を含む臨床病理学的スペクトルと考えることができます。 このスペクトル全体にわたって、非従来型の光学顕微鏡技術の使用により、シナプス前シヌクレイン凝集体の高感度かつ選択的な検出と、シナプス後樹状突起スパインの視覚化と半定量が可能になりました。 たとえば、パラフィン包埋組織 (PET) ブロットとタンパク質凝集体濾過 (PAF) アッセイを適用した研究で、Kramer と Schulz-Schaeffer は、PET ブロットで大量の非常に小さなシヌクレイン凝集体を観察しました。 PAF アッセイでは、シナプス前終末で最も頻繁に見つかりました。 この所見は、特にPDDおよびDLBで見られる認知障害の重篤度と比較して、比較的少量の皮質レビー小体とは顕著な対照をなす、シナプス後樹状突起スパインのほぼ完全な喪失によって反映されている[41]。 したがって、これらの著者は、レビー関連障害における神経変性の重大な事象として、シナプス前シヌクレイン凝集と樹状突起スパインの喪失を提案した[41、42]。
ColomCadenaらはDLB症例のサンプルにも焦点を当て、アレイトモグラフィー（超薄組織切片と免疫蛍光を組み合わせてシナプスなどの小さな構造を可視化し定量化する）と呼ばれる顕微鏡技術を適用して、シナプス前リン酸化- -シヌクレインを評価した。 5 人の DLB 症例から帯状皮質と線条体を抽出し、それらを 5 つの AD 症例および 5 つの対照症例と比較しました。 これらの著者らは、リン酸化シヌクレイン凝集体の19%から25%がシナプス前終末に存在し、シナプス終末がこれらの小さな凝集体と共局在し、そのような凝集体のない末端よりも大きいことを発見した。 リン酸化されたシナプス-シヌクレイン凝集体の存在下にも勾配があり、シナプス前に存在するそれらの存在が大きいことは、シナプス前コンパートメントの主要な役割を示唆している[43]。
他の著者は、付随的なレビー小体の研究を使用して、前臨床PDにおける最適以下のエネルギー代謝や酸化的および小胞体ストレス損傷などの他のシナプスの変化を評価することを目的としている[44]。 最後に、レボドパがPDにおけるシナプス機能不全にどの程度影響するかについては依然として議論の余地があり、何十年もの間、多くの人がレボドパが有害であるという概念を裏付ける観察を行ってきた[45]一方、そうでない人もいる[46]。
シナプス機能障害も AD の病態生理学で考慮されます。 この点で、樹状突起スパインの喪失はシナプス機能の喪失と相関している[47-49]。 興味深いことに、A は、その不溶性 (より大きな凝集体、フィラメント) とその可溶性 (オリゴマー) の両方の形態において、実験および病理学的研究において、スパイン形成の低下、安定性、可塑性（長期増強の阻害と長期抑圧の強化）、シナプス足場タンパク質の異常および細胞小器官輸送の障害 [50-56]。 タウの過剰リン酸化とミクログリアの活性化は、アミロイドカスケード仮説によれば、A病理に続発する現象であり、ADにおける脊椎不全にも寄与しているようである[57]。 最近、AD の脳組織ではシナプス後タンパク質のニューグラニンが減少しています [58]。
したがって、保存されたシナプススパインは神経変性に対する回復力と関連しているため、PD、DLB、およびADにおけるシナプス機能不全は、疾患メカニズムの知識の向上と新しい治療法の開発の両方にとって魅力的な標的であると思われる[59]。 シナプス不全仮説が成立すれば、理論的にはシナプス機能不全を元に戻すことが可能となる。 ただし、A およびタウの病理とは異なり、神経病理学的な評価は前述の高度な方法論を必要とするため、単純ではありません。 バイオマーカー (次のセクションを参照) に関しては、利用可能なバイオマーカー (A、タウ、α-シヌクレインなど) をシナプス機能不全の間接的な指標として使用できるか、それともより特異的なマーカー (適切なシナプスタンパク質として) を使用する必要があるかについては議論の余地があります。 したがって、これまでのシナプス機能不全はまだ研究段階であり、特にPDとADの間でシナプス機能不全が持つ可能性のある類似性に関して、神経病理学的およびバイオマーカーの両方でさらなる研究が待たれている。
PDにおける根本的なタンパク質変性症とシナプス機能不全のバイオマーカー証拠
PD や AD などの神経変性疾患におけるバイオマーカー研究の主な目的の 1 つは、終末期の情報を提供することが多い従来の死後神経病理学的評価とは対照的に、疾患プロセスの初期段階で生体内での根底にある神経病理学に関する情報を取得することです。段階的な病気。 PD と AD の両方のバイオマーカーにはいくつかの異なる種類とソースがありますが、根底にある病理を最も直接的に反映する (または少なくとも反映することを目的とする) ものは、CSF および陽電子放出断層撮影 (PET) バイオマーカーです。
PD では、CSF または PET マーカーとしての明らかな選択は -シヌクレインです。 過去 10 年間にわたり、CSF 中のさまざまな α-シヌクレイン種 (主にトータルおよびオリゴマー) のレベルに関する研究の数が急速に増加しました。ただし、顕著な矛盾はありますが、これはおそらくいくつかの分析前および分析因子に関連していると考えられます。 しかし、全体的な傾向として、CSFの総シヌクレインレベルは対照および他の神経変性状態と比較してPDおよび他のシヌクレイノパチーでは低下し[60、61]、CSFのオリゴマーシヌクレインレベルではその逆が起こる[62]。
それにもかかわらず、CSF マーカーの解釈は、PD 関連の認知障害の観点からはより困難であると思われます。 したがって、オリゴマーシヌクレインのCSFレベルもPDDおよびDLBで増加する傾向があることを発見した研究はほとんどない[63、64]（つまり、診断マーカーとしての傾向と一致する）が、CSFの総シヌクレインは矛盾する結果を示している。いくつかの横断的および縦断的研究により、CSF総β-シヌクレインの（低いのではなく）高いことが認知障害と相関している可能性さえ示唆されている[64-66]。 これらすべての発見は、CSF総α-シヌクレインの低さが、ニューロン内凝集体内でのα-シヌクレインの隔離、またはシナプス恒常性を維持するためのタンパク質の代償的再取り込みのいずれかの状況における診断マーカーである可能性があるという推測につながった。 逆に、病気が進行し、神経損傷や細胞死が大きくなると、細胞内空間からCSFへのタンパク質の漏出によりレベルが増加します。
これがPDにおけるAD関連タンパク質（タウおよびA）のCSFレベルとどのように関係するかは単純ではありません。 CSFの総シヌクレインは、CSF AおよびCSFタウレベルの両方と正の相関があることが報告されている[63、66]が、CSF Aが低いことは一貫して認知転帰の不良と関連している[67-69]が、CSFタウは疾患の初期段階では正常または低 [63] ですが、後期段階の PDD 症例の割合では増加しました [70、71]。 したがって、PDにおけるCSF Aレベルの低さは、ADと同様に、細胞外実質A沈着（老人斑）におけるAの隔離を反映している可能性があるが、CSFの総シヌクレインレベルは、CSFタウで起こっていることと並行して、ニューロンの増加を反映して低値から増加までの範囲となるであろう。損失。
あるいは、これらすべての傾向と相関関係は、これらのタンパク質の凝集と沈着、および細胞内または細胞外空間からCSFへのそれらの輸送とは無関係であり、むしろ、前述したように、他のプロセス、たとえばシナプス機能不全を反映している可能性があります。 しかし、この見解は、A [72] とタウ [73] については利用可能でかなり信頼できる PET マーカー研究によって異議を唱えられるだろうが、α-シヌクレインについてはまだそうではない。 したがって、これまでに発表されたPDおよびDLBにおけるAイメージングに関する研究のデータは、PDにおけるごくわずかな取り込みおよびDLBにおける結合の適度な増加[74、75]から、AイメージングおよびCSF Aレベルと認知転帰との長期的な相関関係をより一貫して示しているものまで多岐にわたる。 PD [76、77]。 より最近では、2つの独立した研究でPDとDLBのタウについて同様のデータが明らかになったが、タウのPET取り込みがアミロイドイメージングと相関したのは一方の研究のみで、もう一方の研究では相関しなかった[78、79]。 したがって、A とタウの分子イメージングにより、PD と DLB 患者の脳に A とタウの病変があることが解剖学的に示され、PET と CSF の所見が有意に相関している場合、CSF と PET の A とタウのマーカーが反映していると推定するのは合理的です。 、少なくとも部分的には、根底にある病理。 以前にCSFまたはPET検査を受けた患者の解剖所見についての報告はほとんどなく、この概念を裏付けるものである[68、80、81]が、最近の解剖報告ではタウの存在が示されているため、タウ画像処理には依然として注意が必要である。 - タウ PET トレーサー 18F-AV-1451 の標的結合 (ニューロメラニン、脈絡叢、出血) [82]。
要約すると、これまでに発表されたCSFおよびPET研究は、顕著な割合のPD患者がレビー病とアルツハイマー病を併発しており、これらが臨床的に認知障害と相関しているという点で、これまでに発表されたCSFおよびPET研究は全体として前述の神経病理学的研究と一致している。
このことは、PDにおけるシナプス機能不全の特異的マーカーに関する疑問を残したままである。 この分野では、証拠は非常に限られており、現在までに入手可能な情報はプロテオミクスアプローチと仮説に基づく研究からのものである[83–86]。 CSFプロテオミクス研究では、他のタンパク質の中でも特にシナプスマーカーが、異なる形態の非定型パーキンソニズム、PD、および対照間で異なることが検出された[83]。 その後の27件のプロテオミクス研究のメタアナリシスでは、合計500個の発現差のあるタンパク質が見つかり、SNAP25などの小胞膜融合に関与するシナプス前タンパク質はPDのバイオマーカーとして使用できる可能性があると結論づけられた[84]。 これに関連して、死後研究では、DLBおよびADの認知機能低下と、下頭頂葉のRab3Aレベルおよび前頭前皮質のSNAP25レベルとの関連がそれぞれ発見された[85]。 同じ研究グループは最近、CSF中のこれらのタンパク質の研究を発表し、認知症状および運動症状の重症度と相関するSNAP25およびニューグラニンのCSFレベルの増加を発見した[86]。
公表されているα-シヌクレインマーカーの感度と特異性の概要を補足表1に示します。
ADにおける根本的なタンパク質変性症とシナプス機能不全のバイオマーカー証拠
AD においても PD と同様に、α-シヌクレイン病理のバイオマーカーの蓄積された証拠は確かに CSF 研究に限定されています。なぜなら、既に論じたように、α-シヌクレインに特異的な検証された PET プローブがまだ存在しないからです。 現在までに入手可能な研究でも、CSF の総シヌクレインに関する矛盾が示されています。 したがって、一部の研究では、シヌクレイノパチー（PDおよびDLB）とADの間でCSF総シヌクレインに差異は見出されなかった[87-89]が、ADにおける低いCSF総シヌクレインレベルと、以下のような全体的認知テストのスコアとの関連を示した研究もある[87-89]。これはミニ精神状態検査テストとして行われ、これがシナプス喪失の一般的なマーカーを構成することを示唆しています[8]。 しかし、いくつかの出版された報告は、アルツハイマー病におけるCSF総シヌクレインのレベルの増加を指摘しており[90-93]、CSFのタウおよび{{12の高レベルと同様に、この症状における進行性の神経変性との関連性を指摘している。クロイツフェルト・ヤコブ病やアルツハイマー病そのものに見られるような、侵襲的な神経細胞死の状況におけるタンパク質。
AD におけるシナプス機能不全の CSF 指標に関しては、PD について前述したものと部分的に重複するシナプスタンパク質が、PD で調査される前に AD で広範に評価されていました。 したがって、いくつかの研究は、根底にあるアルツハイマー病の生物学的証拠を伴う軽度の認知障害に反映されるように、アルツハイマー病の臨床症状段階と前駆段階の両方で、ニューログラニン[94-96]、シナプトタグミン[97]、およびコンタクチン[98]のCSFレベルの増加を報告した。 （つまり、CSFのタウとAの異常）、これらはADの独立した相補的なバイオマーカーである可能性があることを示唆している[99-101]。したがって、最近のメタ分析では、ADバイオマーカーのパネルにニューログラニンを含めることが推奨されている[102]。 それにもかかわらず、タウなどのタンパク質で起こるように、ニューグラニンのCSFレベルの増加は、クロイツフェルト・ヤコブ病などの侵襲的な状態における神経損傷を単に反映しているだけである可能性があるため、特異性に関して未解決の問題が存在する[103]。
PDにおけるシナプスCSFメーカーに関しては、最近パーキンソン病におけるニューグラニンのCSFレベルが評価され、これらはADおよび対照と比較してPD、PDD、MSA、およびPSPで減少しており、運動または認知の測定とは相関していないことが判明した。ただし[104]。 対照的に、別の研究では、ニューログラニンCSFレベルの増加はCSF Ain PDの減少を反映しており、この場合、認知（MMSEによって測定）との有意な相関が報告されている[105]。 したがって、変性パーキンソン病におけるこれらのシナプスマーカーの実際の関連性を解明するには、さらなる研究が必要です。
現在、これらのマーカーはCSFだけでなく血液エキソソームでも研究されており、CSFと比較してより入手しやすいソースを提供すると考えられる[106]。
τ マーカーと A マーカーの公開されている感度と特異性の概要を補足表 1 にまとめます。
ADおよびPD研究におけるその他のバイオマーカー
このレビューの範囲には含まれていませんが、AD と PD の両方におけるバイオマーカーとしての神経フィラメントと神経炎症のマーカーに対する関心が高まっていることにも言及する必要があります。 ニューロフィラメントは、多発性硬化症[107]から筋萎縮性側索硬化症[108]までのいくつかの神経学的状態、そして重要なことに、AD[109]とPD[110]の両方において、疾患進行のマーカーまたは予後マーカーとして同定されている。 このバイオマーカーの研究における画期的な進歩は、血漿中のそのレベルがCSF中のレベルと有意に相関することを実証したことであり[111]、このバイオマーカーはより利用しやすいバイオマーカーとなった。 神経炎症のマーカーに関しては、AD および PD の診断および進行バイオマーカーとして、神経特異的マーカー (YKL-40 [112]) と非特異的マーカー (サイトカイン [113]) の両方に関する研究が行われています。
結論
アルツハイマー型のAおよびタウ病変がPDでは一般的であり、その逆に、α-シヌクレイン・レビー型凝集がADでは頻繁に所見されるという点で、PDとADが神経病理学的特徴を共有しているという説得力のある証拠がある。 日常的な免疫組織化学的手法の限界を克服する現代の非従来的手法は、これらの疾患に関連するタンパク質性凝集体の影響に関する我々の知識をニューロンの体細胞を超えて、シナプス前末端およびシナプス後末端にまでさらに発展させ、潜在的な機構的、さらには将来の治療的意義をもたらすものとして期待されている。
さらに大きな課題は、この知識を臨床に応用することです。 A とタウの CSF および PET マーカーは AD 領域ではかなりうまく機能しますが、PD におけるそれらの対応物は同等の信頼性からはほど遠く、新しい有望なアプローチは、リアルタイム震動誘起変換 (RT-QuIC) などのアグリゴメトリー技術によるものです。 ）[114]。 PET マーカーに関しては、α-シヌクレインに利用できる PET プローブがまだ存在しないという事実に加えて、AD PET マーカーは、その特異性を示す一貫した証拠 (アミロイド イメージング) から、オフターゲット結合 (タウ) による信頼性の大きな不確実性まで多岐にわたります。イメージング）。 CSF シナプス マーカーは魅力的ですが、証拠はまだ不足しており、おそらくこれらは疾患進行の非特異的マーカーであるでしょう。 これらの CSF および PET マーカーのすべてについて、「マーカーが常に作成者であるわけではない」ことを覚えておく必要があり、したがって、関連性を原因として解釈する場合には注意が必要です。
要約すると、このレビューのタイトルで提起された質問（PDとADの間に関連する類似点は何ですか？タンパク質凝集体？シナプス機能不全？あるいはその両方？）に戻りますが、神経病理学的な観点から、タンパク質凝集体は両方に存在します。ソーマとシナプス。 したがって、いくつかの CSF および PET バイオマーカーは、タンパク質関連神経変性のこれらの異なる側面を捉えている可能性があります。 より具体的には、CSF-シヌクレイン、タウ、およびAのレベルは、下にあるタンパク質凝集体に加えて、シナプスレベルでのこれらのタンパク質の可溶性画分も反映している可能性があります（表3）。
謝辞
YC の機関は、カタルーニャ州政府 (カタルーニャ州バルセロナ) の CERCA プログラムから支援を受けています。 TR は、Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions からの研究助成金によってサポートされています (助成金コード: 512385)。 この研究は、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン病院（UCLH）、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）に拠点を置く国立衛生研究所（NIHR）のクイーン・スクエア認知症生物医学研究ユニットによって部分的に支援された。 表明された見解は著者の見解であり、必ずしも NHS、NIHR、または保健省の見解ではありません。
利益相反
著者らには報告すべき利益相反はありません。
補足資料
補足資料は、この記事の電子版: https://dx.doi.org/10.3233/JPD-202323 で入手できます。
参考文献
[1] Aarsland D、Andersen K、Larsen JP、Lolk A、KraghSørensen P (2003) パーキンソン病における認知症の有病率と特徴: 8- 年間の前向き研究。 アーチニューロル 60、387-392。
[2] Irwin DJ、Lee VM、Trojanowski JQ (2013) パーキンソン病認知症: α-シヌクレイン、タウ、およびアミロイド β の病態の収束。 Nat Rev Neurosci 14、626-636。
[3] Compta Y、Parkkinen L、Kempster P、Selikhova M、Lashley T、Holton JL、Lees AJ、Revesz T (2014) パーキンソン病の進行および関連する認知症におけるα-シヌクレイン、アミロイド、およびタウの病理の重要性。 神経変性疾患 13、154-156。
[4] リッパ CF、フジワラ H、マン DM、ジャッソン B、ババ M、シュミット ML、ニー LE、オコネル B、花粉 DA、セント ジョージ-ヒスロップ P、ゲッティ B、ノクリン D、バード TD、ニュージャージー州ケアンズ、 Lee VM、Iwatub T、Trojanowski JQ (1998) レビー小体には、プレセニリンおよびアミロイド前駆体タンパク質遺伝子に変異がある多くの家族性アルツハイマー病患者の脳内に、変化したαシヌクレインが含まれています。 J パソル 153、1365-1370 です。
[5] Hamilton RL (2000) アルツハイマー病におけるレビー小体: α-シヌクレイン免疫組織化学を使用した 145 症例の神経病理学的レビュー。 脳病理 10、378-384。
[6] Otto M、Wiltfang J、Tumani H、Zerr I、Lantsch M、Kornhuber J、Weber T、Kretzschmar HA、Poser S (1997) クロイツフェルト・ヤコブ病患者の脳脊髄液中のタウタンパク質レベルの上昇。 Neurosci Lett 225、210-212。
[7] Zahs KR、Ashe KH (2013) - 老化とアルツハイマー病におけるアミロイド オリゴマー。 フロントエイジングニューロサイエンス5、28。
[8] Ohrfelt A、Grognet P、Andreasen N、Wallin A、Vanmechelen E、Blennow K、Zetterberg H (2009) 神経変性疾患における脳脊髄液α-シヌクレイン - シナプス喪失のマーカー? Neurosci Lett 450、332-335。
[9] Hakim AM、Mathieson G (1979) パーキンソン病における認知症: 神経病理学的研究。 神経学 29、1209- 1214。
[10] Boller F、Mitsutani T、Roessman U、Gambetti P (1980) パーキンソン病、認知症、およびアルツハイマー病: 臨床病理学的相関。 アン・ニューロル 7、329-335。
[11] Jendroska K、Lees AJ、Poewe W、Daniel SE (1996) アミロイド ベータ ペプチドとパーキンソン病の認知症。 Mov Disord 11、647-53。
[12] Mattila PM、Roytt ® M、Torikka H、Dickson DW、Rinne JO ® (1998) パーキンソン病患者における皮質レビー小体とアルツハイマー型変化。 アクタ ニューロパトール 95、576-582。
[13] Spillantini MG、Crowther RA、Jakes R、長谷川 M、Goedert M (1998) パーキンソン病およびレビー小体型認知症によるレビー小体の糸状封入体におけるα-シヌクレイン。 Proc Natl Acad Sci USA 95、6469-6473。
[14] Mattila PM、Rinne JO、Helenius H、Dickson DW、Roytta M (2000) α-シヌクレイン免疫反応性皮質レビー小体は、パーキンソン病における認知障害と関連しています。 アクタ ニューロパトール 100、285-290。
[15] Hurtig HI、Trojanowski JQ、Galvin J、Ewbank D、Schmidt ML、Lee VM、Clark CM、Glosser G、Stern MB、Gollomp SM、Arnold SE (2000) α-シヌクレイン皮質レビー小体はパーキンソン病における認知症と相関する。 神経学 54、1916-1921。
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