神経炎症下におけるエンドカンナビノイドシステムの神経保護および免疫調節作用パート 2
Jul 11, 2024
N-アシル神経伝達物質とリポアミノ酸は、エンドカンナビノイドーム内の別個のクラスターを表しており、このシステムにおける新規の受容体標的を同定する可能性を秘めています。
アシル神経伝達物質は、グルタミン酸とアセチルコエンザイムAから合成される神経伝達物質の一種です。脳内に広く分布し、認知機能、注意、抑制などのさまざまな生理学的および病理学的プロセスに関与しています。アシル神経伝達物質が記憶と密接に関連していることは、さらなる研究で示されています。
まず、アシル神経伝達物質は記憶プロセスにおいて重要な役割を果たします。ニューロン間のシナプス伝達に関与し、ニューロンの興奮性と抑制を調節し、記憶の形成、保存、および検索において重要な役割を果たします。研究によると、アシル神経伝達物質のレベルは記憶力と正の相関があり、アシル神経伝達物質のレベルが上昇すると記憶力も向上することがわかっています。
第二に、アシル神経伝達物質は認知機能と密接に関連しています。認知課題では、アシル神経伝達物質は、シナプス前膜のカルシウムイオンチャネルとシナプス後膜のカルシウムイオン伝達を調節することによりニューロンの興奮性と抑制を調節し、それによって認知機能のパフォーマンスに影響を与えます。アシル神経伝達物質のレベルが低下すると、認知機能も低下することが研究で示されています。
さらに、アシル神経伝達物質は感情の調節にも関連しています。アシル神経伝達物質は、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質のレベルを調節することにより、感情状態や感情の調節に影響を与える可能性があることが研究で示されています。アシル神経伝達物質のレベルが増加すると、感情の安定性も高まります。
つまり、アシル神経伝達物質は記憶、認知機能、感情の調節に密接に関係しています。適切な食事、運動、休息によってアシル神経伝達物質のレベルを高めることができ、それによって記憶力と認知機能の向上が促進され、感情の安定と幸せな精神状態が維持されます。私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。シスタンシェには抗酸化作用、抗炎症作用、老化防止効果があり、脳内の酸化反応や炎症反応を軽減し、健康を守る効果があるため、記憶力を大幅に向上させることができます。神経系。さらに、Cistanche は神経細胞の成長と修復を促進し、それによって神経ネットワークの接続と機能を強化します。これらの効果は、記憶力、学習能力、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発生を防ぐこともできます。
これらの化合物のうち、N-アシルドパミンは CB1 および TRPV1 アゴニストであり、N-アシルセロトニンは TRPV1 アンタゴニストであり、N-アラキドノイル- -アミノ酪酸 (NAGABA) は GPR92 受容体を活性化します。 N-アシル神経伝達物質の分解に続く遊離神経伝達物質の遊離により、その作用はより複雑になります。
3.3.神経病理学への反応におけるエンドカンナビノイドシステムの関与
エンドカンナビノイドと関連する NAE は要求に応じて生成され、代謝プロセス、行動、免疫において重要な調節役割を果たします。健康な状態では、これらの脂質メディエーターは脳に最も豊富に存在し、循環組織や末梢組織にはほとんど見つかりません[55]。
CNSのさまざまな病理学的状態の間、eCBおよびその同族体のプロファイルは、これらの化合物の炎症調節、鎮痛、および神経保護活性に関連する重大な変化を受けます(表2に要約)。
図 3. NAE のシグナル伝達経路と抗炎症作用。アラキドノイルエタノールアミド（AEA）は、カンナビノイド受容体CB1/2、非カンナビノイドGタンパク質共役受容体（GPR）55、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーVメンバー1（TRPV1）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）を介してシグナルを伝達します。そして 。
パルミトイルエタノールアミド (PEA) は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ (FAAH) を阻害し、GPR55、TRPV1、および PPAR-α を介してシグナルを伝達することが示されていますが、CB1/2 結合については依然として議論の余地があります。
オレオイルエタノールアミド (OEA) は TRPV1 および PPAR- を活性化しますが、ステアロイルエタノールアミド (SEA) は FAAH を阻害し、PPAR- を活性化します。リノレイルエタノールアミド (LEA) は TRPV1、GPR119 を活性化し、FAAH を阻害することが示されていますが、ドコサヘキサエノイルエタノールアミド (DHEA) シグナル伝達には GPR110 の活性化が関与しています。
4. グルタミン酸受容体媒介神経毒性
4.1.哺乳類の主要な興奮性神経伝達物質としてのグルタミン酸と潜在的な神経毒
シナプス後神経伝達物質受容体の活性化とシナプス後終末への Ca2+ の流入は、eCB および関連化合物の合成を誘導します。この活性に依存した eCB の産生は、神経伝達の微細な調節に不可欠です。
哺乳類の脳では、グルタミン酸は学習と記憶の形成に関与するとされる主要な興奮性神経伝達物質です。グルタミン酸作動性神経伝達はシナプス可塑性を媒介し、それによってイオンチャネル型および代謝調節型（mGluR）グルタミン酸受容体が主な役割を果たします。
量子的な神経伝達物質の放出の間に、シナプス間隙のグルタミン酸レベルは次のように推定されます。<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66].
この輸送系は原形質膜を横切る Na+ および K+ 勾配に依存しているため、ATP 枯渇に対して非常に脆弱になり、その後のグルタミン酸取り込みの阻害やトランスポーターの逆転が起こります [67]。
シナプス間隙からのグルタミン酸除去の効率に影響を与える別の要因は、EAATの翻訳制御またはトランスポーター分子の翻訳後修飾であり、これは活性トランスポーターのレベルに影響を与えます。グルタミン酸は、ΔμH+ 勾配を使用して小胞グルタミン酸トランスポーター VGLUT を介してシナプス小胞にさらに蓄積されます。
グルタミン酸の高いエネルギー依存性の区画化と、シナプスボタン全体、つまりシナプス小胞 (約 200 mM [68]) からシナプス間隙 (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage.
シナプス間隙における長期的なグルタミン酸上昇とシナプス外グルタミン酸の流出の根底にある病態生理学的条件は、外傷性脳損傷、虚血、および低酸素症、脳卒中、酸化ストレスのその他の原因であり、グルタミン酸が減少すると、EAAT の重要な部分が逆モードに移行します。サイトゾルから細胞外空間に放出されます。グルタミン酸媒介神経毒性は、イオンチャネル性グルタミン酸受容体、主に N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体の過剰刺激と、シナプス後末端への大量の Ca2+ 流入から始まります。
グルタミン酸の高い細胞外濃度は、シナプスおよびシナプス外（非シナプス部位に局在する）NMDA受容体の長期にわたる同時活性化、グルタミン酸媒介神経毒性[70]を引き起こし、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因に関与します。 Ca2+の透過性とグルタミン酸に対する高い親和性により、NMDA受容体は興奮毒性の発症に関与する主要な分子標的の1つです。
静止膜電位では、NMDA 受容体のチャネルを通る電流は Mg2+ によってほぼ完全にブロックされ、刺激間のコンダクタンスが妨げられます。量子的な神経伝達物質の放出中に、NMDA 受容体を介した Ca2+ 流入の 2 つの条件が満たされます。* グルタミン酸濃度が急速に上昇し、** シナプス膜の脱分極により NMDA 受容体チャネルから Mg2+ ブロックが除去されます。
アルツハイマー病の治療に使用されるNMDA受容体拮抗薬メマンチンの治療濃度(1～10μM)は、同じニューロン内のNMDA受容体を通るシナプス電流ではなくシナプス外電流を優先的に遮断する[71]。
メマンチンの作用様式により、グルタミン酸が数ミリ秒間上昇した場合でも、NMDA 受容体を介したシナプス活動への影響ははるかに少なく、過度のシナプス外 NMDA 受容体刺激を効果的に防止できます [72]。
細胞内 Ca2+ レベルの顕著な上昇の下では、小胞グルタミン酸放出が細胞外グルタミン酸濃度の上昇と興奮毒性損傷に寄与するもう 1 つの要因です。
ラットおよびマウスでは、虚血状態に続いてミエリン鞘の下の軸索周囲腔への軸索小胞グルタミン酸の放出が、一般にシナプス外にあるミエリン性GluN2C/D含有NMDA受容体の活性化を引き起こす[73]。
4.2.神経炎症および神経変性の前提条件および結果としての興奮毒性
Ca2+ はさまざまな酵素を活性化する能力があるため、グルタミン酸受容体媒介興奮毒性は壊死性およびアポトーシス性のニューロン死を引き起こします。 Ca2+の大量流入は、このイオンの細胞内緩衝系に過負荷をかけ、ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、カスパーゼやカルパインを含むさまざまなプロテアーゼの活性化を引き起こし、その後の神経細胞骨格の成分の分解とアポトーシスの放出につながります。細胞コミュニケーションの媒介における ECS の積極的な関与の一例は、正常なシナプス活動および興奮毒性損傷中のミクログリアとシナプスの機能的結合です。
以前に示唆されたように、ミクログリアは基礎条件下および神経炎症中に新たに生成される AEA および 2-AG の重要な供給源である [75-77]。しかし、グルタミン酸の高濃度適用は、ニューロンにおける顕著な 2-AG 過剰産生を誘発します [76,78]。
これらの条件下では、神経細胞による AEA の産生はほんのわずかしか増加しませんが、2 つの推定内因性カンナビノイド、ホモガンマリノレニルエタノールアミドとドコサテトラエニルエタノールアミドの産生は変化しません [76]。
マウスにおける LPS 誘発全身性炎症は、前頭前皮質における基礎グルタミン酸レベルの増加を伴います [47]。グルタミン酸の上昇は、炎症に関連した取り込みの減少と、神経細胞および非神経細胞（アストロサイトおよびミクログリアからの）グルタミン酸放出の両方に起因する可能性があります。グルタミン酸の流れは、樹状突起スパインと分枝状ミクログリア細胞の間の空間的協力を促進し、ニューロンへのミクログリア突起の伸長を誘導します (図 4)。
2-AG は、ミクログリア細胞においてケモキネシス (化学刺激によって増加するランダムな動き) と走化性 (化学勾配に沿った方向性のある細胞遊走) を誘導します [76,79]。
これと一致して、活性化されたミクログリアは、その運動性突起の先端で CB2 受容体を発現します [76]。アラキドニルシクロプロピルアミド(ACPA)によって誘導されるBV-2ミクログリアの移動は、高選択性CB2アンタゴニストSR145528によってブロックされる可能性がある[80]。同様に、2-AG および合成カンナビノイド CP 55,940 に対する遊走反応は、CB2 受容体拮抗作用によって阻害されました [76,79]。
シナプス活動（または損傷）部位で放出された eCB は、神経炎症性病変部位に向けて CB{0}} 依存的にミクログリアを動員する化学誘引物質として機能する可能性があると仮説を立てています。さらに、器官型海馬スライス培養物において、2-AG は、ミクログリア細胞上の異常カンナビジオール (ABN-CBD) 感受性受容体、推定上の GPR18 に明示的に作用することにより、NMDA 誘発興奮毒性に対する神経保護を媒介した [81]。
興奮毒性条件下でグルタミン酸作動性シナプスで生成されるカンナビノイドは、ミクログリア細胞を脊椎の近くに引き寄せます。炎症促進性または生存促進性の表現型を採用することにより、ミクログリアは損傷を受けた細胞および脊椎の運命を大きく決定します。 eCB シグナル伝達は、シナプス前神経伝達物質の放出を減少させ、グルタミン酸-グルタミンサイクルをサポートし、グルタミン酸/GABA 作動性伝達のバランスをとります。
AMPA、-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体。 BDNF、脳由来神経栄養因子。 CB、カンナビノイド受容体。 EAAT、興奮性アミノ酸トランスポーター。 eCB、エンドカンナビノイド; ER、小胞体。 GDNF、グリア細胞株由来の神経栄養因子。 Gln、グルタミン。グルタミン酸; IFN、インターフェロンガンマ; IL、インターロイキン。 mGluR、代謝型グルタミン酸受容体。 NGF、神経成長因子。 NMDA、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体。 NO、一酸化窒素。 PGD2、プロスタグランジン D2; QUIN、キノリン酸;図 4.
シナプス機能不全の発症と神経保護反応における ECS の関与。興奮毒性条件下でグルタミン酸作動性シナプスで生成されるエンドカンナビノイドは、ミクログリア細胞を脊椎の近くに引き寄せます。
ミクログリアは、炎症促進性または生存促進性の表現型を採用することにより、損傷した細胞および脊椎の運命を大きく決定します。 eCB シグナル伝達は、シナプス前神経伝達物質の放出を減少させ、グルタミン酸 - グルタミンサイクルをサポートし、グルタミン酸/GABA 作動性伝達のバランスをとります。
AMPA、-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体; BDNF、脳由来神経栄養因子。 CB、カンナビノイド受容体。 EAAT、興奮性アミノ酸トランスポーター、eCB、エンドカンナビノイド。 ER、小胞体。 GDNF、グリア細胞株由来の神経栄養因子。 Gln、グルタミン;Glu、グルタミン酸; IFN、インターフェロンガンマ; IL、インターロイキン。 mGluR、代謝型グルタミン酸受容体。 NGF、神経成長因子。 NMDA、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体。 NO、一酸化窒素。 PGD2、プロスタグランジン D2; QUIN、キノリン酸。 ROS、活性酸素種。 TGF 、トランスフォーミング成長因子ベータ。 TNF、腫瘍壊死因子アルファ。 VGCC、電位依存性カルシウムチャネル。
生体内では、ミクログリアとシナプスの接触に活性依存性の修飾が存在します。虚血性脳は、ミクログリア突起とシナプス構造の間の著しく延長された接触時間と、シナプス周囲のミクログリア突起の包み込み、その後のシナプス前ボタンの消失によって特徴付けられる[82]。
ミクログリアがシナプス前ボタンと軸索を除去するメカニズムの 1 つであるイストロゴサイトーシス [83]、食作用とは異なり、1 より大きな細胞構造の貪食と除去を伴う膜成分の捕捉のための非アポトーシスメカニズムとして免疫系で説明されるプロセスμm [84]。
皮質多発性硬化症のマウスモデルでは、生体内イメージングにより、皮質の炎症により回路活動が破壊され、これは樹状突起棘の広範ではあるが可逆的な喪失と同時に起こることが実証された。このような状況下では、局所的なカルシウム蓄積を示すスパインは、侵入したマクロファージまたは常在活性化ミクログリアによって除去される[85]。
急性ミクログリアの活性化には、グルタミン酸、キノリン酸、炎症誘発性サイトカイン（IL-1、TNF-、IL-2、IL-6）、ケモカイン-マクロファージ炎症性タンパク質-1の放出が伴います。 (MIP-1)、単球化学誘引タンパク質-1 (MCP-1)、遊離アラキドン酸。
活性化されたミクログリアとマクロファージでのみ産生されるキノリン酸は、NMDA 受容体アゴニストであり、免疫応答中の興奮毒性を媒介します。
キノリン酸は、星状細胞および内皮細胞の細胞骨格の不安定化に寄与することにより、神経血管単位の完全性を低下させ、末梢からのBBB不透過性キノリン酸の流入を増加させます[86]。
生成された興奮毒性分子と炎症促進性サイトカインはフリーラジカルの生成と脂質過酸化を促進し、ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、興奮毒性をさらに悪化させます。
ミクログリアは、損傷したシナプス接触部と細胞の運命を大きく決定し、脳由来神経栄養因子 (BDNF) や、TGF や IL などの二重 (炎症促進性と抗炎症性) 潜在力を持つサイトカインを放出することで、神経炎症の解決と再生を促進します。{{4 }}。
5. シナプス強度の調整における逆行性エンドカンナビノイドシグナル伝達の役割
5.1.グルタミン酸作動性シナプスにおけるシナプス可塑性
グルタミン酸レベルがシナプス間隙で特定の濃度に達すると、AMPA 受容体に結合して Na+ 流入を誘導し、これが特定の振幅の興奮性シナプス後電位 (EPSP) として記録されます。
GluR2 サブユニットの存在により、CNS の AMPA 受容体の大部分は Ca2+ に対して不透過性であり [87]、グルタミン酸によって引き起こされるシナプス後 Ca2+ の流入は主に NMDA 受容体によって媒介されます。 NMDA 受容体チャネルを介した Ca2+ の流入は、主に Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII) [88,89] などの一連のキナーゼを活性化し、次に Rho GTPase、Cdc42、およびRhoA [90]。
これにより、 * アクチン細胞骨格のリモデリングとスパインの一過性 (約 5 分間) の拡大を介してシナプス後密度が再編成されます (図 5)。** リサイクルエンドソームからシナプス後部位への AMPA 受容体の再分布の結果として、AMPA 受容体のシナプス後部位への輸送が強化されます。原形質膜 [91,92]、*** は直接リン酸化の結果として AMPA 受容体の単一チャネルコンダクタンスを増加させた [93]。
CaMKIを介したCa{0}}透過性AMPA受容体のシナプス動員も、アクチン重合を介してスパインの拡大を促進するシグナル伝達経路に寄与していることが示唆されている[94]。
したがって、活性化のサイクルが繰り返されると、誘発EPSCの振幅が増加します。つまり、増強されます（長期増強、LTP）。この効果は興奮性神経伝達に典型的なものであり、刺激モードに応じてシナプス内で持続します。対照的に、長期抑圧 (LTD) は、シナプス後受容体密度および/またはシナプス前受容体密度の減少の結果として起こる、シナプス伝達効率の長期にわたる低下です。神経伝達物質の放出。 LTPの発生には特定のプロテインキナーゼの活性化が不可欠ですが、LTDの誘導はプロテインホスファターゼ活性と標的脱リン酸化に依存します。
1 Hz の刺激を長く続けると、Ca2+ の上昇とカルシニューリン (プロテイン ホスファターゼ 2B、PP2B) のカルモジュリン依存性活性化が起こり [95]、セリン/スレオニン プロテイン ホスファターゼ PP1 または PP2A を介して AMPA 受容体の脱リン酸化が起こります [96]。 、チャネルコンダクタンスの減少、およびそれらのリサイクルの停止[97]。
インビボでの海馬野CA1における転写因子cAMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)の脱リン酸化は、これらのプロテインホスファターゼがLTDの長期維持に寄与する機構の1つであることが示唆されている[98]。
For more information:1950477648nn@gamil.com
