脳疾患におけるクルクミンの新しい有望な治療法

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概要：Curcuma longa（ターメリック）から分離された食餌性ポリフェノールであるクルクミンは、世界中でハーブやスパイスとして一般的に使用されています。 その生物薬理学的効果のために、クルクミンは「生命のスパイス」とも呼ばれ、実際、クルクミンは抗酸化、抗炎症、抗菌、抗増殖、抗腫瘍などの重要な特性を持っていることが認識されています。とアンチエイジング。 アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経変性疾患は、神経死による脳の構造と機能の進行性の喪失を特徴とする疾患のグループです。 現在、これらの病気を治すための効果的な治療法はありません。 いくつかの神経変性疾患に対するクルクミンの保護効果は、invivoおよびinvitro研究によって証明されています。cistancheペニスサイズ現在のレビューは、クルクミンの神経保護効果、そのバイオアベイラビリティ、その作用機序、および神経変性疾患の予防または治療へのその可能な応用に関する最新の発見を強調しています。

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キーワード：クルクミン; 天然フラボノイド; 神経炎症; 抗炎症薬; 神経変性疾患; アルツハイマー病; パーキンソン病; 多発性硬化症; 多形性膠芽腫; てんかん

1.はじめに

最近の証拠は、栄養補助食品と栄養補助食品の使用が、ストレス誘発性損傷からニューロンを保護し、神経炎症を抑制し、神経認知能力を高めることにより、中枢神経系（CNS）を保護する可能性があることを示唆しています。

クルクミンはウコン（Curcuma longa Limn）に存在するクルクミノイド成分の1つであり、ショウガ科の多年生草本です。 「ゴールデンスパイス」とも呼ばれるターメリックは、伝統医学の治療薬として使用されており、食品添加物や飲料業界の着色剤としてアジア料理でも広く使用されています[1]。

（1E、6E）-1、7-ビス（4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル）-1、6-ヘプタジエン-3、 5-ジオンはクルクミンのIU-PAC名であり、その化学式はCanHzoOgであり、分子量は368.38g/molです。 クルクミンのさまざまな生物学的活性と治療特性は、その化学的性質によるものであり、特にフェノール性ヒドロキシル基、中央のビス-、-不飽和-ジケトン、二重共役結合、およびメトキシ基がその生物薬理学的効果に関与しています。 クルクミンは親油性分子であり、水や親水性溶液への溶解度が低く、代わりに、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムなどの有機溶媒に容易に溶解します[2]。

クルクミノイド複合体には、クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミンが含まれています[3]。

Cistancheはアンチエイジングができます

クルクミンは、他の植物化学物質と同様に、細胞に対して多面的な活性を持っています。実際、クルクミンは多くのタンパク質と相互作用する能力があるため、外部刺激に対する細胞応答を引き起こす可能性があります。 さらに、クルクミンはさまざまなmiRNAをアップレギュレートおよびダウンレギュレートし、細胞にエピジェネティックな変化を引き起こす可能性があります。 いくつかのinvitro、invivoおよび臨床試験は、抗酸化剤[4]、免疫調節性、心臓保護性[5]、腎保護性[6]、肝保護性[7,8]、抗腫瘍性[9]を含むクルクミンの潜在的な治療効果に焦点を当てています。 、10]、抗菌、抗糖尿病[11]抗リウマチ[12]抗老化[13]、抗炎症、特に抗神経炎症[14]、およびミクログリアの阻害特性[15]。

その多くの治療上の利点にもかかわらず、この生物活性化合物は、不十分な吸収、化学的不安定性、および体内での急速な代謝のために、生物学的利用能が低い。

クルクミンのバイオアベイラビリティを高めるために、ナノキャリアはその治療効果を高めるための有望な戦略であることが証明されています。

ナノ粒子のサイズと化学的性質により、ナノ粒子[16]、リポソーム[17,18]ミセル、リン脂質小胞[19]、および高分子ナノ粒子[20,21]は、クルクミンの有効性を高めることができます。

天然のナノキャリアの中で、細胞外小胞、特にエクソソームは、ドラッグデリバリーのシステムとして使用されます。シスタンシュパウダーエクソソームは、多胞体の成熟後のエキソサイトーシスによって細胞から放出されます。

エクソソームは、タンパク質、脂質、および核酸の組成と細胞間コミュニケーションを仲介することができます[22]。 エクソソームの脂質膜には、疎水性の尾と疎水性の有効成分との相互作用によりクルクミンが含まれています。 脂質二重層への挿入は、分解からのクルクミンの保護を保証します[23]。 実際、エクソソーム製剤を含むクルクミンは、リポソームクルクミンおよび遊離クルクミンに関してより効果的です[23]。

張ら。 鼻腔内投与されたクルクミン負荷exは、リポ多糖（LPS）誘発性脳炎症モデル、実験的自己免疫性脳炎、GL26脳腫瘍モデルなどの炎症媒介性疾患モデルで発生し、神経炎症または腫瘍サイズを縮小することによって神経保護を誘発することを実証しました[24 ]。

虚血再灌流（I / R）損傷では、クルクミンをロードしたエキソソームは、病変における活性酸素種（ROS）の生成をダウンレギュレートし、血液脳関門（BBB）の損傷を軽減し、ミトコンドリアを介したニューロンのアポトーシスを抑制します[25 ]。 リポソームは、親水性、親油性、両親媒性の分子を取り囲むリン脂質の単一または複数の二重層で構成されたナノベシクルであり[26]、標的部位に薬物を送達するために使用できます。

Mohajerietal。 多発性硬化症の実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにプラスの効果をもたらし、ミエリン修復メカニズムを誘発した、重合したナノクルクミンの抗炎症および抗酸化効果を実証しました[27]。

ナノクルクミンは、初期の脳損傷に対して神経保護効果があり、実際には、密着結合タンパク質（ZO -1、オクルディン、およびクローディン-5）の破壊を防ぐことにより、くも膜下出血後のBBB機能障害を軽減することができます。 。 さらに、ナノクルクミンはグルタミン酸トランスポーター-1をアップレギュレートし、くも膜下出血後の脳脊髄液（CSF）のグルタミン酸濃度を低下させ、ミクログリアの活性化を阻害します[28]。 一連の臨床試験で証明されているように、w -3脂肪酸とナノクルクミンの組み合わせは、IL-6遺伝子発現とC反応性タンパク質レベルの調節によって片頭痛発作の頻度を大幅に減らします[29 ]。 CURをロードしたリポソームは、脳の標的領域のアンジオテンシン変換酵素活性を低下させ、アルツハイマー病（AD）のラットの記憶回復を強化します[30]。

平均余命が世界的に増加するにつれて、神経変性疾患が増加し、これは患者、家族、および地域社会の社会経済的不快感のより大きな負担につながります[31]。 神経変性疾患は、ニューロンおよびそれらのシナプスネットワークの構造および/または機能の進行性の破壊を引き起こし、最終的に脳機能の喪失を誘発する障害を特徴とする。

AD、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、多発性硬化症（MS）、および筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、高齢者に見られる最も一般的な神経変性疾患です。

神経変性疾患につながる要因には、遺伝性多型、年齢の増加、性別、教育の欠如、内分泌疾患、酸化ストレス、炎症、脳卒中、高血圧、糖尿病、喫煙、頭部外傷、うつ病、感染症、腫瘍、ビタミン欠乏症、免疫および代謝障害が含まれます、および化学物質への曝露[32]。

脳または脊髄内の炎症反応は、神経炎症として知られています。 神経炎症は、AD、PD、MS、および他の多くを含む多くの脳疾患で一般的です。 このプロセスは、サイトカイン、ケモカイン、活性酸素種、およびセカンドメッセンジャーの産生によって媒介され、BBBを破壊して、細胞の損傷や神経機能の喪失を引き起こす可能性があります[33]。 グリア細胞、内皮細胞、および末梢由来の免疫細胞がこれらのメディエーターを産生しました。 グリア細胞の中で、ミクログリアと星状細胞は神経変性疾患の病態生理学において中心的な役割を果たしています。 アストロサイトは、代謝物のトラフィックと血流を調節することにより、CNSの恒常性を維持し、ニューロンの生存を促進するために連携して機能します。 ミクログリア細胞は、脳組織の恒常性の乱れを認識し、CNS食細胞として機能します[34,35]。 このレビューの目的は、AD、PD、MS神経膠芽腫、およびてんかんの治療におけるクルクミンの重要性を強調し、それらの経過を改善する際の潜在的な作用機序に焦点を当てることです。

2.クルクミンとAD

ADは世界中の認知症の主な原因であり、認知症と診断された症例の60-80パーセントを占めています[36]。 臨床的には、ADは通常、記憶喪失、進行性の認知機能低下、および職場または通常の活動における以前のレベルの機能およびパフォーマンスの障害を特徴としています。 神経変性は、ヒトの脳の皮質および辺縁領域における過剰リン酸化タウタンパク質でできたアミロイド（A）プラークの細胞外凝集体および細胞内神経原線維変化（NFI）に起因し、それによって引き起こされています[37l。 Aプラークの形成は、-セクレターゼ（BACE1）および-セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の異常なプロセシングから始まり、A40およびA42（非常に不溶性で凝集）を含むさまざまなタイプのAモノマーの生成につながります。 -傾向があります）。 その結果、Aモノマーはオリゴマー化を続け、プラークに凝集します。 NFTはADの2番目の病理学的特徴であり、ニューロンの細胞質に局在する過剰リン酸化タウで構成されています[38]。 タウは微小管結合ドメインを持ち、チューブリンと集合して、安定した微小管を形成します。 Aは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3（GSK -3）、サイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）、およびプロテインキナーゼC、プロテインキナーゼA、細胞外シグナル調節キナーゼ2（ERK2）などの他のキナーゼを含むいくつかのキナーゼを活性化する可能性があります。タウをリン酸化し、そのオリゴマー化をもたらすセリン/スレオニンキナーゼ[39。 結果として、微小管は不安定になり、それらのサブユニットはタウフィラメントの大きな塊に変化し、それがさらに凝集してNFIになります。 NFIは非常に不溶性であり、ニューロン間のコミュニケーションの異常な喪失と、ニューロンの処理および最終的にはアポトーシスへのシグナルをもたらします[40]。 アミロイド仮説によれば、タウの病理学的変化は、A沈着の下流の事象であると考えられています。 しかし、AとタウはADを引き起こし、互いの毒性作用を増幅する並行経路で作用するという仮説も立てられています[41]。 社会的および経済的影響を考えると、どのリスク要因がADの発症に影響を与える可能性があるかを理解し、病気の発症を予防または停止できる薬を見つけることが重要です。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）やグルタミン酸拮抗薬メマンチンなどのADの治療に利用できますが、これらは疾患の進行を止めるのに効果的ではありません42]。ホンオニクサルサ抽出物最近、FDAは、推定される疾患修飾メカニズムを備えた最初の薬剤であるアデュカヌマブの使用を承認しました。これは、A凝集体と選択的に反応し、脳内のAプラークを減少させるヒトモノクローナル抗体であり、重要な臨床的利益を予測します。 ただし、実際の薬剤の臨床的利点を検証するには、承認後の臨床試験が必要です[43]。 ADの「治療」におけるそれらの潜在的な有効性をよりよく理解するために、いくつかの天然化合物が最近調査されました[44]。 現在の研究は、クルクミンの作用機序とAD進行の調節におけるその役割に焦点を当てています。

クルクミンの作用機序は多面発現性であり（表S1）[45]、Aとタウの両方を標的とします（図1を参照）。 さらに、それは病気のプロセスの他の側面を調節します：それはまた銅に結合し、コレステロール値を下げ、ミクログリア活性を変更し、アセチルコリンエステラーゼを阻害し、インスリンシグナル伝達経路を強化し、そして抗酸化剤として作用します[45]。 クルクミンはさまざまなレベルでAを標的にしているようです。 実際、それはA産生を阻害すると説明されています。 さらに、クルクミンはin vitroおよびマウスモデルの両方で凝集を阻害し、プラークの形成を防ぎ、原線維形態の脱凝集を促進します[46]。

A産生に関して、in vitro研究は、クルクミンがAPP[47lの切断に関与するBACE1の阻害剤として作用することを示しました。 これらの結果はADのマウスモデルで確認され、クルクミンがBACE1の発現をダウンレギュレートし、A形成を減少させることを示しています[48]。

さらに、クルクミンはGSK -3 -依存性プレセニリン1（PS1）の活性化を阻害し、その結果A産生を低下させるようです。実際、クルクミンで処理された神経芽細胞腫SHSY5Y細胞は、PS1およびGSK-3レベルの著しい低下を示しました。用量および時間に依存した方法でのA産生の著しい減少[49]。 GSK -3は、Ser9部位で脱リン酸化されると活性化されます。 その活性は、セリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼであるAktによって上流で調節されています。 ホスファチジルイノシトール（PIP）およびPDKを介したSer473およびThr308部位でのAktのリン酸化は、Aktの活性化と、その結果としてのGSKのリン酸化および阻害を引き起こします-3。 Akt活性は、ホスホイノシチドを触媒して非活性化PIP3シグナル伝達を脱リン酸化するPTENによって負に調節されます。 PI3K / Akt / GSK -3シグナル伝達経路は、A曝露によっても直接影響を受けます[50]。実際、Ser9部位での脱リン酸化を介してGSK-3を活性化するオリゴマーです。 さらに、AはAktのリン酸化のダウンレギュレーションと、その負のレギュレーターであるPTENの過剰発現を誘発し、GSKの下流での活性化を引き起こします-3。 クルクミンは、PTEN mRNAの過剰発現、リン酸化を介したAktの活性化のダウンレギュレーション、およびAを介したGSK -3の活性化の両方を阻害し[51,52]、Aの産生とプラークの蓄積を減少させます（図2） 。

Ａの凝集を阻害するクルクミンの役割に関して、クルクミンは、その疎水性またはケトまたはエノール環とＡ二量体の芳香環との間の相互作用を通じて、アミロイド斑におけるシートの形成に必要な引力を不安定にすることが示唆されている。 [53]。 シートの不安定化は、芳香環上のクルクミンのヒドロキシル基とAの極性ポケットとの間の相互作用によっても影響を受けます[54]。

興味深いことに、最近のin vitro研究では、A神経毒性の予防におけるクルクミンの役割に焦点が当てられています。 Thapaetal。 クルクミンは原形質膜へのAの挿入速度を低下させ、その結果、A膜の毒性に対する保護因子として作用することを示しました。 より詳細には、クルクミンはAによる原形質膜の破壊を減少させ、それによりカルシウム流入の上昇と細胞死を回避しました[55]。 おそらく膜を介したクルクミンの神経保護効果は、単量体、オリゴマー、前原線維、および原線維Aを含む広範囲のA配座異性体によって誘発される毒性を低減することによって作用するようです[56]。 興味深いことに、クルクミンは「経路外」の可溶性オリゴマーおよび非毒性の前線維性凝集体の形成を促進することも説明されています[56]。 Huangらによる別の研究。 クルクミンは、グルタミン酸のNMDA受容体のAを介した活性化を弱めることができ、したがって、グルタミン酸の毒性に関与するCa²plusの細胞内増加を阻害することが示されました。 NMDA受容体/Ca2プラス経路の抑制に対するクルクミンの効果は、Aによって誘発される細胞損傷を防ぐようです[57]。 これらの興味深い結果にもかかわらず、これらの発見を翻訳し、潜在的な臨床用途を見つけるために、invivo研究はまだ必要です。 NFIに関しては、GSK -3は、セリンおよびスレオニンアミノ酸残基にリン酸基を付加することにより、タウのリン酸化を調節します。 クルクミンは、GSK-3阻害剤として作用するタウの過剰リン酸化を防ぐことが示されています[45,47]。 より詳細には、Huangetal。[51] クルクミンは、ヒト細胞培養におけるPTEN / Akt / GSK -3経路を含むA誘導タウ過剰リン酸化を阻害し、その結果、NFIでの凝集を防ぐタウ過剰リン酸化の阻害に影響を与えることを示しました。

クルクミンはまた、NFTクリアランスにおいて役割を果たし、その結果、タウ誘発毒性が低下する可能性があります。 実際、マウスニューロン細胞培養では、クルクミンは低濃度で、分解のためにプロテアソームにタウを送達する分子シャペロンであるBCL2関連アタノジーン2（BAG2）の発現をアップレギュレートします[58]。cistancheステムただし、この研究は病理学的ニューロンでは行われなかったため、これらの結果を確認する必要があります。 宮坂らによる別の研究。 微小管安定化の指標であるアセチル化チューブリンのこれらのレベルは、クルクミン処理線虫で有意に高く、クルクミンが微小管安定化を改善することによってタウ媒介神経毒性を軽減する可能性があることを示唆している[59]。 AとNFTに加えて、ADの病因では他の要因を考慮に入れる必要があります。 ミクログリアはCNSの自然免疫応答に重要な役割を果たし、M1（神経毒性サイトカイン、プロスタグランジン、ROS、および一酸化窒素を分泌する）とM2表現型（神経保護および抗炎症メディエーターと食細胞毒性タンパク質凝集体を放出する）に分類できます。 ）。 ADにおけるミクログリアの役割は深く研究されています[60]。 ミクログリアを神経保護M2から神経毒性M1表現型に逸脱させる[61]。 さらに、Aの蓄積はミクログリアを活性化し、炎症性メディエーターを生成してさらにAの蓄積を促進し、この正のフィードバックループをもたらします。 クルクミンは、Aによって誘発されるミクログリアの活性化による神経毒性を軽減する役割を果たしているようです[62]。 これに関して、クルクミンはA活性化ミクログリアのERK1 / 2およびp38キナーゼシグナル伝達を遮断し、TNF-x、IL -1、およびIL-6[63]の産生を減少させることが報告されました。さらに、一酸化窒素の放出を減衰させます]64]。 さらに、クルクミンは、ミクログリアの活性化と神経炎症経路を駆動するホスホイノシチド2キナーゼ（PI3K）/ Aktリン酸化と核因子-kB（NF-kB）の活性化を抑制します[64]。 興味深いことに、クルクミンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体y（PPARy）タンパク質レベルの増加を誘発し、NF-kBおよびERK経路のダウンレギュレーションにおけるPPARy抗炎症活性を増強します。 一方、クルクミンはM2ミクログリアの神経保護効果を高める可能性があります。実際、invitroでクルクミノイドで治療されたAD患者のミクログリアでは食作用が増加しているようです[65]。

神経新生の有意な減少は、ADおよび他の神経変性疾患で広く説明されています[66]。 以前の研究では、クルクミンがinvitroおよび成体ラットの海馬と脳室下帯でWnt経路の活性化を介して神経新生を調節することがわかりました。 Wntは、7-膜貫通型Frizzled受容体およびリン酸化補助受容体低密度リポタンパク質（LRP -5 / 6）と相互作用し、細胞質の乱れた（Dvl）タンパク質の活性化を引き起こします。 活性化されると、Dvlタンパク質はAxin / APC / GSK -3破壊複合体と相互作用し、GSK-3を阻害します。 GSK -3を阻害すると、細胞質カテニンが蓄積し、細胞核に移行します。 核内では、-カテニンはTCF / LEFプロモーター複合体と相互作用し、CNSの増殖と分化に関与する標的遺伝子の活性化をもたらします。 クルクミンはさまざまなレベルでこの経路に影響を与えるようです。 より詳細には、クルクミンはWnt阻害分子であるWif-1およびDkk-1と相互作用し、Wntレベルを上昇させます。 さらに、クルクミンはGSK -3と相互作用する可能性があり、細胞質-カテニンのレベルを高め、-カテニン核転座を高め、TCF / LEFおよびサイクリン-D1プロモーター活性を高め、神経新生を増加させます。 興味深いことに、クルクミンの脳内濃度が低い（500 nM）と神経新生が刺激されますが、脳内濃度が高い（10μM）と神経新生と神経可塑性が抑制されることが示されています[67]。 したがって、クルクミンの濃度の選択は慎重に選択する必要があります。 前臨床モデルは主にADに対するクルクミンの正の効果を示していますが、ADにおけるヒトの認知機能に対するクルクミンの効果を調べた臨床研究は限られており、結果の一貫性は低くなっています。 クルクミンとプラセボの間で血漿またはCSF中のAまたはタウレベルに有意な変化が見られなかったため、A減少に関する所見はあいまいです[68,69]。 一方、ニューロイメージングは​​、クルクミンが2-（1- {6- [（2- [F -18]フルオロエチル）上の脳内のA沈着を減少させることを支持します非認知症患者における（メチル）アミノ-2-ナフチル}エチリデン）マロノニトリル陽電子放出断層撮影（FDDNP-PET）[70]。 これらの不一致は、方法論と含まれる母集団の違いに関連している可能性があります|71。 さらに、クルクミンは低いバイオアベイラビリティを示し、抗酸化経路と神経新生に対するその効果は、おそらく認知能力とAの減少の有意な改善を誘発するためにより多くの時間を必要とします。 したがって、前述の軽度の影響は、治療期間が比較的短いことによる可能性もあります。 クルクミンがADの予防と治療に新たに寄与する可能性があるかどうかを理解するために、クルクミンのバイオアベイラビリティを改善し、AおよびNFTに対するクルクミンの効果をよりよく調査するために、さらなる研究が必要です。

3.PDにおけるクルクミンの治療効果

PDはADに次いで2番目に多い神経変性疾患です。 2020年には世界中で推定1,000万人がPDに苦しんでいます（https://www.epda.eu.com/、2021年10月27日にアクセス）[72]。 PDは主に中脳の黒質のドーパミン産生ニューロンに影響を及ぼし、重度の運動機能障害と認知機能障害を引き起こします。 特発性PDでは、病態生理学的メカニズムには、ROSによって引き起こされるα-シヌクレインおよびミトコンドリア呼吸機能障害に影響を与える複合体の産生が含まれます[73]。 また、リソソーム系などのタンパク質分解メカニズムの失敗により、主にα-シヌクレインからなるタンパク質凝集体が蓄積することも特徴です[74,75]。 既存の治療法のほとんどは対症療法のみです。 これには、ドーパミン作動性黒質線条体路系の変性によって引き起こされる運動機能障害を一時的に制御するドーパミンサプリメントが含まれます。 脳深部刺激療法（DBS）は、薬剤耐性PDで使用されます。

酸化ストレスを防ぎ、病気の進行を抑えるために、天然の抗酸化物質の使用は、潜在的な代替療法のままです。 ストレス誘発性のクルクミンの神経変性に対する神経保護、抗神経炎症、および抗酸化効果を考慮して、ここでは、PDの進行と予防の低減におけるクルクミンの有益な効果に関連する最近の発見について説明します[12]。

PDの病因はまだ広く不明ですが、いくつかのメカニズムが提案されており、さまざまな証拠がPDの病因におけるミトコンドリア機能障害の重要な役割を裏付けています[76]。

最近の研究では、PDのsiRNAを介したPINK1ノックダウンモデルにおけるミトコンドリア機能障害と細胞死に対するクルクミンの保護効果が報告されています[77]。 別の研究では、LRRK 2-変異陽性PDおよび健康管理に由来する線維芽細胞における、PDのパラコート誘発毒性モデルにおけるミトコンドリア機能障害に対するクルクミンの効果について説明しています。 実際、パラコート治療の前にこの細胞モデルをクルクミンで前処理すると、呼吸能力に影響を与えることなく、最大呼吸とATP関連呼吸が改善されました。 パラクアット処理後、線維芽細胞をクルクミンで後処理しても、3つのパラメーター（最大呼吸、ATP関連呼吸、および予備呼吸能力）全体でミトコンドリア呼吸が改善されなかったため、PDの発症前のクルクミンの予防効果が示唆されました。 78]。

Motawiらによる最近の研究。 [79] PDのロテノンマウスモデルに対するクルクミンと栄養補助食品の効果を調査すると、全体的に統計的に有意な改善が示されました。 実際、ロテノン治療マウスへのクルクミンの投与は、α-シヌクレインレベルを改善し、レビー小体を減少させました。 動物の行動も改善され、炎症性メディエーターのレベルは、対照群と比較した場合、クルクミン処置マウスで有意に減少しました。 これらには、IL -6、CRP、およびAng Ilが含まれ、PDの臓器機能の進行性の悪化に寄与する炎症誘発性および線維化促進効果が以前に示されています[80]。 PDマーカーを評価すると、ロテノングループと比較して、クルクミンで治療したマウスでアデノシンA2AR遺伝子発現レベルの有意な減少が見られました。 ドーパミンおよびセロトニンレベルの別の有望な改善は、PDのクルクミン処理マウスモデルで認められました。 さらに、クルクミンによる治療は、PDマウスモデルの酸化ストレスを軽減します[79]。 他の裏付けとなる証拠は、酸化ストレスとエネルギー指数に関してクルクミン治療に対するラットの反応が高いPDのラットモデルで同様の結果を示しています。 したがって、クルクミンはラットモデルにおけるPDの重篤な影響を軽減し、潜在的な栄養補助食品と見なすことができます[81]。

文献からの証拠は、オートファジー-リソソーム経路（ALP）の障害がPDの病因に重要な役割を果たしていることを示しています。 分子動力学シミュレーション法によるα-シヌクレイン（S）オリゴマーに対するクルクミンの効果に焦点を当てた最近の研究は、クルクミンがその一般的な特性を乱すことによってS-オリゴマーの構造安定性を低下させることを示しました。 さらに、α-シヌクレインオリゴマーの凝集が防止され、フィブリル形成の形成がクルクミンによって阻害されました[82]。

オートファジーを促進することによって誤って折りたたまれたα-シヌクレインを減らすクルクミンの能力のために、最近の研究はオートファジー調節に対するその効果を調査しました。 したがって、PDの細胞モデルの処理は、微小管関連タンパク質1軽鎖3（LC 3- II）の発現の増加、核転写因子EB（TFEB）の核血漿タンパク質測定、およびオートファジーを示しています。関連タンパク質リソソーム膜タンパク質2（ALAMP2A）。 これにより、オートファジー-リソソーム合成とα-シヌクレインのオートファジークリアランスが促進されます[83,84]。

TFEBは、オートファジーとリソソーム生合成の重要な重要な調節因子の1つとして特定されています[8586]。 これは、TFEBcanがPDの新しい治療標的と見なされているという仮説を強化しました。 実際、E4（クルクミン類似体）と呼ばれるクルクミン誘導体は、TFEBの細胞質から核への移行を活性化および促進することができました。 この転座は、オートファジーとリソソーム生合成の刺激を伴います。 機械論的に、化合物E4はAKT-MTORC1経路の阻害を介してTFEBを活性化しました。 さらに、PD細胞モデルでは、E4はシヌクレインレベルを低下させ、神経細胞におけるMPPプラス（1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン）の細胞毒性から保護することが示されています。 しかし、E4のin vitro保護効果を示すこれらの有望なデータは、E4の脳のバイオアベイラビリティがまだわかっていないため、さらにinvivoでの実験的試験が必要です。 E4の神経保護効果は、PD動物モデルでさらに調査する必要があります[87]。

さらに、クルクミンのin vivo腹腔内注射は、LC 3- IIタンパク質の発現を促進し、オートファジーを支持してP62の発現を抑制しました。 クルクミンは、MPTP誘発性PDマウスモデル（クルクミン80mg / kgで14日間）のα-シヌクレイン発現とドーパミンニューロンのアポトーシスを抑制し、マウスの運動障害を改善しました33]。 セボフルラン麻酔は、若いマウスの海馬でオートファジーを活性化することによって認知障害を誘発することが示されています[88]。 興味深いことに、クルクミンは300 mg / kgで6日間オートファジーを調節し、セボフルランによって誘発されたマウスの記憶障害を抑制することができました[89]。 クルクミンの保護効果は、PDの誘発動物モデルである6-ヒドロキシドーパミン（6- OHDA）に経口投与した場合に調査されました。カンカニクジュヨウの利点と副作用手術の前後2週間でのクルクミンの神経保護効果は、形態学的および行動学的分析によって評価されました。 運動機能は、手術の3週間後に評価されました。 クルクミンは異常な運動行動を大幅に改善し、チロシンヒドロキシラーゼ（TH）免疫反応性によって示されるように、黒質および尾状核-被殻核のドーパミン作動性ニューロンの減少から保護することが示されました。

7- nAChR選択的拮抗薬であるメチルアコニチンの腹腔内投与は、これらの神経保護効果を逆転させました。 これにより、クルクミンを介した効果における7-nAChRの影響が確認されました。 この研究では、クルクミンが7- nAChRを介したメカニズムを介してPDの6-ヒドロキシドーパミン（6- OHDA）ラットモデルで神経保護効果を発揮することが示されました[90]。 張ら。 G2385R-LRRK2の発現は、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Yおよびマウス一次ニューロンで神経変性を誘発することを示しています。 酸化ストレスによって媒介されるこの神経毒性は、アポトーシス経路の活性化をもたらします。 抗酸化活性を示すクルクミンは、ミトコンドリアのROSレベル、カスパーゼ-3 / 7の活性化、PARPの切断を弱め、細胞の環境ストレッサーHを低下させることにより、G2385R-LRRK2-によって誘発される神経変性を大幅に防ぎます。 、O、（図2）。 これらの結果は、G2385R-LRRK2-関連の神経変性のメカニズムとG2385Rを保有するPD患者におけるクルクミンの潜在的な治療効果への新しい洞察を提供します[91]。

PDに対する上記のクルクミン神経保護メカニズムに加えて、PDの脳腸軸への新たな関心の高まりは、生物学的利用能が限られているにもかかわらず、クルクミンの神経保護特性を説明する可能性があります。 実際、クルクミンは微生物叢-腸軸を介してCNSに間接的に作用する可能性があります。 脳の健康に不可欠な役割を果たす複雑な双方向システムは完全には理解されていないままです。

最近の研究では、クルクミンが腸内細菌叢の腸内毒素症を回復させることが示されています。 腸内毒素症は、病気の病因、診断、または治療に機能的に寄与する安定した微生物群集の状態として定義されます[92]。 しかし、細菌によるクルクミンの修飾は、クルクミンのより活性な代謝物を形成しません[93]。 この相互作用は、バランスの取れた生理学的機能を維持し、神経保護とPDの発症と進行の予防に重要な役割を果たす可能性があります。 うつ病、嗅覚障害、便秘、睡眠、行動障害などのPD関連の非運動症状に対する研究の関心が高まっているにもかかわらず、PDに対するクルクミンの影響についてはさらに調査する必要があります。

まとめると、クルクミンはPDの治療において有望な効果を示しました（表S1）（図1を参照）。 ただし、in vivoモデルおよび臨床試験でより多くのクルクミン製剤を探索することで、PDの発症を阻止または遅延させる予防療法としてのクルクミンの使用がさらに進歩するでしょう。

4.MSの治療候補としてのクルクミン

MSは、若年成人におけるCNSの慢性、神経炎症性、自己免疫性脱髄性疾患であり、何百万人もの人々に影響を及ぼします[94]。 MSは、慢性炎症、免疫系の変化、再発寛解型（RR）エピソードとしてのBBBの違反、多数の白血球の浸潤、酸化ストレス、結果として軸索およびニューロンの損傷につながる脱髄、髄鞘再形成など、いくつかの病態生理学的プロセスに関連していますシステムのアクティブ化を修復します[95-98]。 MSの根本的な原因はまだ不明ですが、科学者は、MSは、MSを発症するリスクに寄与する遺伝的、環境的、および自己免疫学的要因の組み合わせを伴う多発性疾患であると信じています[99]。 炎症の初期段階は、脱髄の原因である炎症カスケードおよび他の病態生理学的MS機能の活性化につながるIL -22、IL -17、およびT細胞の寄与によって特徴付けられます。軸索損傷[100]。

現在まで、MSには対症療法のみが利用可能であり、再発の治療と病気のエピソードの寛解に焦点を当てています。 現在の多発性硬化症治療は、さまざまな化合物が開発されている疾患修飾療法（DMT）として知られています。 これらの治療法のほとんどは免疫調節化合物であり、さまざまなタイプのMSの治療に承認されており、さまざまな病態生理学的経路を標的としています[101,102]。 自家造血幹細胞移植（HSCT）やB細胞枯渇単クローン療法などの使用済み幹細胞療法を含む他の治療戦略が使用されています[102]。 再発はRRMSの主要な臨床的特徴ですが、二次進行型MSの初期段階でも発生します[103]。 MS患者の85-90パーセントに存在する再発および寛解型MS（RRMS）の治療戦略の選択については、依然として議論の余地があります[104]。これは、MSに関連する症状が個人ごとに異なるためです。 利用可能な多くの治療法にもかかわらず、個々の症例ごとに適切な治療戦略を特定することに関して、新たな課題が提起されています。 さらに、これらの化合物の安全性と有効性のプロファイル、および起こりうる副作用の理解は依然として困難です。 副作用、治療の失敗、毒性報告、および現在の化学薬品の高コストは、治療目的でのクルクミンを含む薬用植物の検討に有利な要因です。 クルクミンのいくつかの特性が最近確認されており、そのうちのいくつかはMSの治療に有効である可能性があり、特に炎症誘発性サイトカインの分泌を阻害することによるその抗炎症特性です（図1）[103]。 ここでは、MSを治療するためのクルクミンのさまざまな特性と主な効果を確認します（表S1）。 MSの改善と回復における星状細胞の不可欠な役割を考えると、以前の研究では、ヒト星状細胞株（U 373- MG）がMSの細胞モデルとして使用されました[105]。 LPSで前処理した細胞では、クルクミンはIL6とMMP9の両方の活性の放出を減少させましたが、インスリン様成長因子（IGF）-1またはニューロトロフィン-3のmRNAレベルには影響しませんでした。 これは、CNSの星状細胞に対するクルクミンの抗炎症効果をサポートします[106]。 ミエリンをマウスに注射することによって生じる実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を、MSを研究するための実験モデルとして使用した。 MSの潜在的な治療候補としてのクルクミンへの関心も高まっています。 興味深いことに、EAEのルイスラットモデルに対するクルクミンの効果に関する最近の発見は、12.5 mg / kgの用量で投与された重合nanoCUR（PNC）が、EAEスコアに有意な効果をもたらす効率的な治療効果を持ち、ミエリン修復メカニズムを示したことを示しています。 実際、PNCは、強化された神経栄養因子を誘発する強化された修復メカニズムを通じて髄鞘形成を増加させました。 さらに、炎症誘発性遺伝子発現NF-kB、IL -1、IL -17、TNF-、MCP -1を阻害し、抗炎症性を増加させることにより、EAE誘発性神経炎症を逆転させました。遺伝子発現IL-4、IL -10、FOXP3、およびTGF-。さらに、PNCは酸化ストレスマーカーの発現を調節しました。 さらに興味深いことに、PNCによる前処理は前駆細胞マーカーを増加させ、EAEの発症を遅らせました[27,107,108]。 脱髄性疾患の治療のための治療戦略の重要な標的であるオリゴデンドロサイトおよびそれらの未成熟前駆細胞の重要性を考慮して、オリゴデンドロサイトに対するクルクミンの効果を研究した。 特に炎症性疾患におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞（OP）の分化に対するクルクミンの効果の調査は、クルクミンが異なる発達段階に関連するマーカーの発現の増加を通じてOPの分化を改善することを示しました。 クルクミンは、クルクミン依存性のPPAR-【109】の核移行を示すことにより、OPにおいてPPAR-yを活性化することができた。 OPの（未成熟オリゴデンドロサイト）OLへの分化を促進するクルクミンの能力には、PPAR-γおよびERK1 /2の活性化やTNF- -誘発性の有害作用の防止など、いくつかのメカニズムが関与していました。 最近の研究では、MS患者の炎症特性に対するクルクミンのナノ製剤の有効性が確認されています。 実際、クルクミンは、miR -145、miR -132、miR -16などのmiRNAや、STAT -1、NF-kBなどの炎症性メディエーターの発現を大幅に減少させました。 AP -1、IL -1、IL -6、IFN-y、CCL2、CCL5、TNF-。一方、nanoCURは、Sox2、サーチュインの発現レベルの有意な増加を誘発しました。 -1、Foxp3、およびPDCD1。さらに、IFN-、CCL2、およびCCL5の分泌レベルは、プラセボグループと比較してクルクミンで治療された患者グループで劇的に減少しました[110]。 Tヘルパー1（Th1）およびTヘルパー17（Th17）細胞は、MSの病因に関与しており、治療標的であると考えられています[111]（図2を参照）。 EAEモデルとMS患者に関する最近の研究は、自己免疫性神経炎症の媒介におけるTh17細胞の重要な役割を浮き彫りにしました。 エフェクターTh細胞の炎症誘発性系統であるTh17は、IL17の最も重要なサイトカイン産生細胞であると考えられています[112]。 したがって、これらの細胞は脱髄および軸索/神経変性に関与しています。 興味深いことに、プラセボ群と比較した場合、Th17細胞の割合とRORytおよびIL -17の発現レベルは、毎週インターフェロン-1 a（Actovex）注射を受けて補充されたMS患者で有意に減少しました。 6ヶ月間のNanoCUR[113]。 主に、nanoCURを補充されたMS患者のグループのEDSSスコアは、プラセボグループと比較してより良い品質を示しました。 全体として、nanoCURはMSpatientsの病気の進行を抑制することができます。 結論として、nanoCURは、MSの進行に対する神経保護剤と見なされる可能性があり、主にMSの炎症特性を標的としています。 EAEモデルを使用した他の研究では、MSの病因と悪化におけるCD4と制御性T（Treg）細胞の中心的な役割が示唆されています[114-117]。 MSの患者ではTreg細胞の頻度と抑制機能が損なわれていることを強調することが重要です[118,119]。 Dolatiらによる別の最近の研究。 MS患者のTreg機能と頻度に対するnanoCURの影響について説明しました。 それらのグループは少なくとも6か月間nanoCURカプセル効果を受け、別のグループは対照グループとしてプラセボを受けました。 FoxP3のより高い発現を伴う循環Tregの頻度の増加がMS患者で観察されています。 全体として、クルクミンのナノ製剤は、ベースラインと比較してMS患者のEDSSスコアを下げることができ、実際の改善ではなく再発イベントからの回復を示唆しています。 上記の結果に基づいて、nanoCURは、MSpatientsのTreg細胞の割合と機能を調節することにより、免疫系機能の機能を調節し、自己反応を防ぐことにより、免疫調節剤と見なされることがわかります[120]。 これらの観察結果は、nanoCURがMS患者のTreg細胞の頻度と機能を回復できることを示しており、再ミエリン化を促進する戦略としてのMS治療におけるクルクミンの新たな治療メカニズムを浮き彫りにしています。

5.多形性膠芽腫におけるクルクミンの治療効果

神経膠芽腫（GBM）は、星状細胞系列の中で最も侵攻性のびまん性神経膠腫であり、WHO分類[121]に従ってグレードIV神経膠腫に分類されます。 GBMは最も一般的な悪性原発性脳腫瘍であり、すべての神経膠腫の54％およびすべての原発性脳腫瘍の16％を占めます[122]。 GBMは、診断後14-15か月の生存率で不治の腫瘍のままです[123,124]。 外科的切除の進歩にもかかわらず、GBM患者の予後は依然として不良で悲惨です[125]。 GBM治療の標準的なアプローチは、最大限の外科的切除とそれに続く毎日の術後放射線療法および化学療法です。 BBBを通過できる経口アルキル化剤であるテモゾロミドは、手術後のGBMの最も一般的な一次治療です。 放射線療法と組み合わせて使用​​されます[126]。

GBMの転移能の侵襲性を考えると、腫瘍の完全切除は困難です。 脳を標的とした効率の低さや多剤耐性（MDR）など、多くの要因がこれらの併用療法の有効性に影響を与える可能性があります。これにより、切除された辺縁腔から再発した場合でも、GBM細胞は単剤療法の反応が著しく低下します127。化学療法薬テモゾロミド（TMZ）の使用は、薬剤耐性とますます悪影響を与えることによって制限されることがよくあります[128,129]。 したがって、化学療法の結果を改善し、GBM治療の新しい潜在的な標的を特定する緊急の必要性がある場合、GBM治療は依然として困難です。

最近の研究によると、クルクミンは、主にその抗酸化作用と抗炎症作用のために、肺がん、直腸がん、乳がんに抗がん効果を発揮するだけでなく、放射線と化学療法の有効性を高め、生存と抗転移性タンパク質の発現[130]、そして同時にそれらの副作用の軽減[131-134]。 興味深いことに、クルクミンは、以前に記載されたように[10,135]、内因性および外因性経路を含む腫瘍細胞に対するアポトーシス活性を増強および誘発します。 したがって、クルクミンと化学療法または放射線療法の組み合わせは、化学療法または放射線療法に対する癌細胞の感受性を刺激し、化学療法薬の有効性を改善する可能性があります。 確かに、カスパーゼ-3とBaxの発現は増加しましたが、Bcl-2とHIF1inU251細胞の発現は、20および30μMのクルクミンで処理した後に減少しました。 U251細胞におけるHIF-1とENO1の両方の発現が減少しました。 低酸素状態では、HIF -1は、ENO1を含むコード化された解糖系酵素を活性化する主要な転写因子として機能することができます。

解糖の増加がGBMの代謝特性の1つであると考えられていることは十分に文書化されています[136]。 エノラーゼは重要な解糖系酵素であり、ENO1はその主要なアイソフォームであり、GBMで発現します。 同じ研究で、ENO1が減少し、神経膠腫細胞の成長、移動、および浸潤性進行が抑制されました。 結論として、ENO1はクルクミンの潜在的な標的遺伝子である可能性があり、その抗癌メカニズムは解糖およびアポトーシス経路に関連している可能性があります[137]。 これらの発見は、ナノミセル-クルクミンとエルロチニブと組み合わせたクルクミンの両方が、invitroでヒト神経膠芽腫細胞U87の生存率、遊走、および浸潤を減少させることを示す最近の研究データによって裏付けられました。 浸潤と移動の両方が癌転移において重要な役割を果たします。 興味深いことに、VEGF、HIF -1、bFGF、およびCox -2を含む血管新生関連因子の発現は、U87ヒト神経膠芽腫細胞で著しく減少しました。 一方、クルクミン単独またはエルロチニブとの併用は、オートファジー関連タンパク質（LC 3- I、LC 3- I、およびBeclin1）の発現を増加させ、アポトーシス促進因子の発現を調節しましたBax、Caspase 8、およびBcl -2と炎症誘発性NF-kB（図2を参照）[138]。

さらに、サイクリンD1、ZEB1、-カテニン、ツイストなどのWnt経路に関連する遺伝子の発現は、クルクミンによって有意にダウンレギュレーションされているように見えました[139]。 分子レベルでは、クルクミンはAKT / mTORシグナル伝達経路を介してGBM細胞増殖の増殖を抑制し、PTEN発現を増加させることが示されています。 この研究のinvitro実験は、クルクミンがヒト悪性多形性膠芽腫に由来するU251細胞の移動と浸潤を阻害し、アポトーシスを刺激することを一貫して確認しています[140]。

改善されたBBB浸透および効果的な脳内薬物放出を達成し、GBMに効果的で標的化された治療薬を提供するために、様々なアプローチが提案されてきた。 これらのアプローチでは、クルクミンは第4世代の表面修飾ポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマーにカプセル化されていました。 特に、治療用量でカプセル化されたクルクミンをin vitroで使用すると、3つの異なる種（U98、F98、およびGL261）のさまざまな神経膠芽腫細胞の生存率が大幅に低下しました[141]。 癌細胞は、その成長と増殖を維持するために高い酸化状態を必要とすることが知られています。 上記のように、クルクミンはその抗炎症および抗酸化活性で知られている栄養補助食品化合物であり、したがって壊滅的なGBMの治療のための新しい代替の潜在的な候補となる可能性があります。 ただし、GBMに対するクルクミンの可能性の評価は、他の既存の治療法と関連していますが、膠芽腫の齧歯類モデルを用いた将来のinvivo研究が必要です。 BBBの浸透を改善し、マウス神経膠芽腫への効率的な薬物送達を達成するために、狂犬病ウイルス糖タンパク質ポリペプチド誘導体（RVG）ペプチド指向、ドキソルビシン負荷およびクルクミン支援還元感度ナノミセル（DOX / RVG-CSC）が使用されています。 クルクミンの適切な送達は、ミクログリアの全体的な再分極を刺激し、それが次に、免疫抑制状態M2から感受性表現型M1へのGBM細胞の形質転換を刺激します[142]。 コンドロイチン硫酸（CHS）は、その独特の微小環境適合性と脳内神経膠腫への親和性のために、親水性セグメントとして使用され[143]、ジスルフィド結合を介してクルクミンに結合しました。 これにより、水中で自発的に自己組織化されたコアシェル高分子ミセルが生成されました。 RVGを介したDOX/RVG-CSCはBBBに浸透し、腫瘍細胞の標的領域に到達し、GBMの高グルタチオン濃度による刺激後、活性薬物を放出します[144]。 さらに、最近の発見は、クルクミンが免疫系を刺激することによって残留GMB細胞を排除するのに重要な役割を果たすことができることを示しています[145,146]。

GBMの文脈におけるクルクミンのこの新たな役割は、GBMのマウスモデルで実施された一連の機構的研究を通じて調査されました。 最近では、Baidooetal。 癌細胞の除去への治療的アプローチにおける自然免疫系の使用を研究しました。 彼らは、腫瘍がニッチにマクロファージとミクログリアを持っていることを発見しましたが、ほとんどの場合、腫瘍放出サイトカインの制御下で腫瘍を促進するM2の状態にあります。 彼らの結果から浮かび上がった最も注目すべき発見は、クルクミンが腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の再分極を一酸化窒素（NO）を産生する殺腫瘍性M1表現型に誘導したことです。 このM2→M1スイッチには、クルクミンを介したSTAT-3の抑制とSTAT-1の誘導と活性化が含まれていました。 これにより、活性化ナチュラルキラー細胞（NK）と細胞傷害性T（Tc）が腫瘍に動員され、その結果、癌細胞と癌幹細胞の両方が排除されます。 このように、このアプローチはGBMと戦うための一般的な戦略を提供するかもしれませんが、クルクミン-抗癌経路へのさまざまな関連因子の影響をよりよく理解するために、より多くの研究が必要です[147-150]。 さらに、これにより、GBM患者を対象とした第I / II相臨床試験の見通しが開かれ、TAMの再分極を誘発するクルクミンベースの治療の有効性が調査されました。

要約すると、クルクミンはGBM関連経路を調節することができます。 たとえば、クルクミンは、腫瘍促進経路NF-kB、ラパマイシンのPI3k / Akt /哺乳類標的（PI3K / Akt / mTOR）、Janusキナーゼ/シグナルトランスデューサー、および転写活性化因子（JAK / STAT3）とマイトジェンをブロックすることによって腫瘍増殖を抑制します主要な腫瘍抑制遺伝子（すなわち、p53とp21、およびカスパーゼ）がアップレギュレートされている間、プロテインキナーゼ経路を活性化しました[151]。

クルクミンのすべてのinvitroでの発見と一致して、GBMに対するクルクミンの他の有益なinvivo効果が報告されています（表S1）。腫瘍体積の減少と同時に、生存期間の延長[137]。

議論されたすべてのクルクミン効果は、神経膠芽腫細胞の機能/活性が調節され、それらの進行が遅れることを示しています（図1）。 ただし、膠芽腫腫瘍のゲノムプロファイリングとGBM治療のためのクルクミンの特定のターゲットの識別は、その薬理学的メカニズムを理解する上で重要なままであり、さらに重要なことに、臨床診療におけるクルクミンの合理的な使用の理論的基礎を提供できます。 単独で、または医薬品と組み合わせて、臨床診療におけるクルクミンの治療効果に関する最終的な決定的な報告については、さらなる研究を検討する必要があります。 脳腸-脳軸を介した脳の健康と神経膠芽腫の予防に対する間接的な影響の可能性については、さらに調査する必要があります。

6.クルクミンとてんかん

CNSの病気は、現在、主要な社会的および個人的な問題です。 特に、最新の疫学的証拠は、てんかんが世界中でますます広まっている病気のグループを構成していることを示唆しています。 このため、何年にもわたって、てんかん発作の症状と頻度に対抗するために、ますます多くの薬物と治療法が開発されてきました。 ただし、これらの薬の多くは効果的であることが示されていますが、深刻で頻繁な副作用の原因にもなっています。 実際、最近多くの薬用植物が研究されており、クルクミンもその一つです。 クルクミンは脳のモノアミンレベルの調節に役割を果たしているようであり、これは発作の制御と認知障害（特に記憶障害に関して）に対する保護効果の可能性を示唆しています。 クルクミンは、ビタミンEの10倍の抗酸化作用があることが示されており、ビタミンE自体の有効な代替品です[152]。

クルクミンは確かにNF-kBを介した転写、炎症性サイトカイン、誘導性iNOS、およびCox -2を阻害し、その抗酸化作用と抗炎症作用をもたらします[153]。 これらの特性は、記載されているてんかん原性プロセスにおける神経保護および神経調節におけるその役割を示唆しています（表S1）（図1）。

クルクミンの抗てんかん作用は、インターロイキン-10受容体サブユニットベータ遺伝子、ケモカインリガンド16（CXCL16）、CXCL17、NCSTNなどの抗炎症遺伝子のアップレギュレーションによっても達成できます[154]。 最近の前臨床試験では、クルクミンがてんかんとそれに関連する障害において、副作用や副作用なしに有用な役割を果たす可能性があることが示されています[155,156]。 誘発てんかんモデルに基づくいくつかの実験的研究は、発作の発症を遅延または完全に阻害するクルクミンの有効性を報告しています[157]。

クルクミンはまた、いくつかのチャネルタンパク質（CACNA1AおよびGABRD）のダウンレギュレーションを決定する役割を果たし、FeClg誘発性発作のその後の抑制をもたらすことが示唆されています（図2）。 クルクミンの投与は、外傷後てんかんのヒトモデルを再現します[158]。 微粉化されたクルクミンは、幼虫と成体ゼブラフィッシュの両方のPTZ誘発てんかんモデルで強直間代発作を抑制するのに抗てんかん薬バルプロ酸と同等の効果を示しました[159]。 別の研究では、高用量のFeClに続くクルクミンの抗炎症および抗けいれん効果の評価。 食事療法で投与され、百万分率（1500 ppm）で測定されると、低用量（500 ppm）と比較して全身性発作の抑制に優れた効果が示されました[160]。

マウスの電圧増加電気ショック試験のモデルでは、100 mg / kgの用量のクルクミンが急性および慢性てんかんの両方で発作閾値を経口的に増加させました（21日間）[161]。 この効果は、フェニトイン（25 mg / kg PO）の投与に匹敵します[161]。 この研究では、クルクミンの慢性投与でも死亡率の低下が見られ、この物質の抗けいれん効果を説明しています。 さらなる前臨床試験により、その抗けいれん作用と抗炎症作用が確認されました。 さらに、クルクミンは、ピロカルピン刺激に関連するさまざまな酸化ストレスの変化を逆転させるのに保護的な役割を果たすことがわかりました[162]。 これらのデータは、ピロカルピン誘発性発作の軽減に有用であることがわかった10〜300 mg/kgのクルクミン用量を評価した別の研究によっても確認されました[163]。

クルクミンはてんかん状態でもその効果を示しています。 実際、Gupta et al。[164]による研究では、カイニン酸による刺激の約30分前に50-200 mg/kgの用量範囲でクルクミンを投与すると予測されていました。 この研究の著者は、100〜200 mg / kgの用量で投与された場合に、発作の発症の潜時を増加させるクルクミンの保護効果を観察しました。 同じグループは、発作の発生率の統計的に有意な減少を示しました[164]。 低用量では臨床的有効性は示されませんでした。 次に、動物の脳の分析により、持続性の発作がMDAレベルを上昇させ、グルタチオンレベルを低下させる方法が示されました。 この効果は、100および200 mg/kgのクルクミンの用量でのみ逆転させることができました。 低用量は臨床的に有用ではありませんでした[164]。

クルクミンはまた、臨床診療で広く使用されているフェノバルビタールやカルバマゼピンなどの抗てんかん薬の慢性的な使用によって引き起こされる認知機能の低下や酸化ストレスを軽減するのに効果的であることが示されています[165]。

さらに、てんかん関連障害におけるクルクミンの有効性は、PTZ誘発法でのオスのウィスターラットを用いた研究によっても確認されました。 この研究では、300 mg / kgのクルクミンの投与により、PTZ誘発性発作の発症の改善と酸化ストレスの減少、および認知機能低下の減少の両方がもたらされました[165]。

知られているように、カルバマゼピンやフェノバルビタールなどのいくつかの抗てんかん薬の慢性投与は、酸化ストレスによって引き起こされると考えられていた認知機能の低下を引き起こす可能性があります。 クルクミンは、これらの抗てんかん薬と一緒に投与されると、この認知機能の低下と酸化ストレスのパラメーターを逆転させることが示されています[165]。

認知機能低下を含む神経障害および精神障害におけるクルクミンの有効性を調べた他の研究では、フェニトインを摂取したマウスの認知機能低下と比較して、クルクミンを摂取したマウスでは認知機能低下の進行は観察されなかった[166]。 クルクミンと一緒にピペリンを注射すると、その生物学的利用能が改善され、抗てんかん作用がさらに効果的になる可能性があります[167]。

これらの研究は非常に有望であり、実験ベースのモデルから始まるヒトてんかん発生ネットワークの再現性の難しさと、実験モデルで投与された用量をヒトの用量に変換することの難しさの両方に関して限界があるにもかかわらず、将来の研究の基礎を表しています。

7.結論

天然化合物のクルクミンは、抗酸化作用と抗炎症作用があり、さまざまな細胞経路に作用することで保護効果があります。 このレビューでは、脳細胞のさまざまな分子経路を調節することにより、AD、PD、MS、神経膠芽腫、てんかんなどの神経変性疾患におけるクルクミンの治療効果に注目しました（表S1および図2を参照）。 細胞外小胞またはナノ小胞は、脳内のクルクミンの溶解性とバイオアベイラビリティを改善する可能性がありますが、これまで、クルクミン送達のこれらの新しい方法の適用は、神経変性疾患で完全に調査されていません。 したがって、これらの治療用生体分子を利用するより多くの研究は、神経保護のための肯定的な結果を与えることにつながる可能性があります。 これらの新しい研究は、（1）クルクミンのバイオアベイラビリティとBBB透過性を高めるための薬物送達システムの改善;（2）神経変性疾患の治療のためのクルクミンを輸送するこれらの生体分子のより効果的な用量を確立するためのさらなる臨床研究に焦点を当てることができます;（3 ）治療用生体分子が神経保護を誘導するために利用するシグナル伝達経路を調査する。 このレビューで説明されている結果は有望ですが、神経変性疾患の予防と治療におけるクルクミンの使用を最適化するには、さらなる研究が必要です。

この記事は、Molecules 2022、27、236から抽出されています。https：//doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules