SARS-CoV-2関連の合併症で入院した小児および青少年のIFN-α2自己抗体のスクリーニングによりNFKB2ハプロ不全が特定される

背景: I 型 IFN に対する自己抗体は、生命を脅かすコロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) の成人の約 10% に発生します。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染の重度の後遺症を持つ小児における抗 IFN 自己抗体の頻度は不明です。

客観的: 私たちは、重度の新型コロナウイルス感染症-19、小児の多系統炎症性症候群（MIS-C）、および軽度のSARS-CoV-2感染症に罹患した小児の多施設コホートにおける抗I型IFN自己抗体を定量しました。

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方法: 循環している抗 IFN-α2 抗体を放射性リガンド結合アッセイによって測定しました。 全エクソーム配列決定、RNA 配列決定、および末梢血単核球の機能研究を使用して、アッセイの陽性対照を超える抗 IFN-α2 自己抗体レベルを持つ患者を研究しました。

結果: 重度の COVID-19 患者 168 人、MIS-C 患者 199 人、軽度の SARS-CoV-2 感染症患者 45 人のうち、高レベルの抗 IFN-α2 抗体を持っていたのは 1 人だけでした。 免疫グロブリンの静脈内投与を受けた患者では、サンプル採取前に抗 IFN-α2 自己抗体は検出されませんでした。 全エクソームシーケンスにより、NFKB2 のアンキリンドメインにミスセンス変異体が同定されました。この変異体は、非標準的な NF-kB シグナル伝達に必須の、活性化 B 細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー (別名 NF-kB) の p100 サブユニットをコードしています。 患者の末梢血単核細胞は、高い自己免疫の有病率を伴う先天性免疫異常であるNFKB2ハプロ不全症の特徴であるp100の切断障害を示した。 結論: MIS-C、重度の新型コロナウイルス感染症-19、軽度のSARS-CoV-2感染症を患う小児および青少年における高レベルの抗IFN-α2自己抗体はまれですが、先天性異常のある患者では発生する可能性があります。免疫。 (J Allergy Clin Immunol 2023;151:926-30)

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キーワード: 抗インターフェロン自己抗体、新型コロナウイルス-19、MIS-C、NFKB2、先天性免疫異常

導入

I 型 IFN に対する中和自己抗体は、生命を脅かすコロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) の成人の約 10% で発生します。1,2 小児集団における抗 IFN 抗体のレベルについてはあまり知られていません。 7～59人の小児を対象とした小規模な研究で、小児多系統炎症症候群（MIS-C）患者において、いくつかの組織抗原に対する自己抗体が同定された。MIS-Cは、通常、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV）の感染後2～6週間以内に起こる感染後炎症性疾患である。 {13}}) 感染。3-6 先天性免疫異常は自己抗体と関連している可能性がありますが、7、抗 IFN 自己抗体が一般小児科における重篤な COVID-19 または MIS-C と関連しているかどうかは不明です。人口。 MIS-C 患者を静脈内免疫グロブリン (IVIG) で治療すると、組織抗原に対する自己抗体が含まれる可能性があり、内因性自己抗体の測定が混乱する可能性があります。8 ここでは、大規模コホートにおける抗 IFN-α2 自己抗体を調査した多施設共同研究の結果を紹介します。 MIS-C、重度の新型コロナウイルス感染症-19、または軽度のSARS-CoV-2感染症に罹患している小児および青少年の数。

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結果と考察

この研究には412人の患者が含まれており、そのうち199人がMIS-C患者、168人が新型コロナウイルス感染症-19で集中治療室またはステップダウン病棟（以下、重篤な新型コロナウイルス感染症-19と呼ぶ）に入院、45人がSARS患者であった。 -CoV-2感染症は外来で管理されています。 2 名を除くすべての患者は 21 歳未満でした (表 I)。 IVIGは、検体採取前にMIS-C患者137人（68.8％）と重篤な新型コロナ患者9人（5％）に投与された-19。 MIS-C患者の85.4%、重度の新型コロナ患者の69.6%で救急治療が必要でした-19(表1)。 新型コロナウイルスで入院していた患者5人（3%）が死亡した-19。 MIS-Cを搭載したすべてが生き残りました。 抗 IFN-α2 自己抗体は、確立された放射性リガンド結合アッセイを使用して測定されました (この記事のオンライン リポジトリ (www.jacionline.org) の方法を参照)。 抗体指数は、患者の血漿によって沈殿した IFN-α2 タンパク質の比率をアッセイの陽性対照に対して正規化したものです。2 8 人の健康な成人からの血漿を陰性対照として使用しました (平均抗体指数 0。011)。 。 陽性疾患対照には、中和性抗 I 型 IFN 自己抗体を引き起こすことが知られている疾患 1 型自己免疫性多腺症候群 (APS-1) による抗 IFN-α2 自己抗体を持つ 6 人が含まれていました。9,10 私たちのコホートでは、患者 1 名は、アッセイの陽性対照の抗体指数 (3.73) を上回り、抗 IFN-α2 抗体の中和により重篤な成人の成人で以前に確認されたレベルを上回っていました-192 (図 1)。 この患者のサンプルは、IVIG による治療前に採取されました。 さらに、検体採取前に IVIG を受けた他の 137 人の患者はいずれも高レベルの抗 IFN-α2 自己抗体を持っておらず、したがって、自己抗体の交絡源として IVIG が除外されました。 対象となるすべての小児が登録に同意したわけではないため、私たちの研究は、新型コロナウイルス-19またはMISCの小児における抗IFN-α2自己抗体の発生率を定量化するように設計されたものではありませんでした。 しかし、成人を対象とした抗IFN自己抗体に関する最大規模の研究では、重症新型コロナウイルス患者987人中88人（8.9%）で抗IFN-α2自己抗体が同定された-191。これは0.5%（n {{62 }}）私たちのコホートには自己抗体と重症の新型コロナウイルス-19が含まれていました。 高レベルの抗IFN-α2自己抗体を有する患者は、重度の新型コロナウイルスによる急性低酸素性呼吸不全を患う思春期の女性被験者でした-19。 SARS-CoV-2に対する中和抗体は入院5日目まで検出されず、12日までに他の重篤な新型コロナ患者-19と同等のレベルに上昇した。彼女の呼吸不全は入院2週間後に回復したしかし、その後、彼女は左心室機能不全を発症し、炎症マーカーが持続的に上昇している状況でミルリノンで治療されたため、MIS-Cの診断的検討が促されました。 MIS-Cで同様に治療を受けた他の患者と比較して、患者の末梢血単核球（PBMC）は、好中球脱顆粒、自然免疫シグナル伝達、SARS-CoV-2 IFN刺激遺伝子、オンコスタチン M、I 型 IFN シグナル伝達のエンハンサー (図 2、A)。 IFNシグナル伝達の低下は、急性新型コロナウイルス感染症-19の成人、特に抗I型IFN自己抗体を有する成人で見られます1,2。ただし、患者における好中球脱顆粒と自然免疫シグナル伝達の減少は、好中球と単球の活性化の減少とは対照的です。これは、重度の新型コロナウイルス感染症-196の成人12,13とMIS-Cの小児4,14で見つかり、抗IFN-α2自己抗体以外のさらなる要因が彼女の免疫調節異常に寄与していることを示唆している。

表I. MIS-C、集中治療室または降圧病棟での入院治療を必要とする重度の新型コロナウイルス-19の小児、および抗IFN-について評価された軽度のSARS-CoV-2感染症の外来患者の患者の特徴a2 自己抗体

図 1. MIS-C、重度の COVID-19、および軽度の SARS-CoV-2 感染症の小児および青少年に高レベルの抗 IFN-α2 自己抗体が存在することはまれです。 抗 IFN-α2 のレベルは、放射性リガンド結合アッセイによって測定されました。 点線は、抗 Myc アッセイの陽性対照の抗体指数を表します。 P は、高レベルの抗 IFN-α2 自己抗体を有する患者を示します。 APS-1 を陽性疾患制御として使用しました。 中央値と四分位範囲は、対照コホート (n 5 8) と APS-1 (n 5 6) について示されています。

この患者は、新型コロナウイルス-19とその後のMIS-Cによる長期入院に加えて、非侵襲的換気を必要とするインフルエンザA型パンデミックH1N1/09​​ウイルス性肺炎の病歴を持っていました。 入院から回復した後の免疫学的評価では、破傷風と肺炎球菌に対する力価は正常であったものの、IgGとIgAのレベルの低下のみが注目されました（www.jacionline.orgで利用可能なオンラインリポジトリの表E1を参照）。 彼女にはこれまでに重大な感染症がなかったため、その時は遺伝子検査と免疫グロブリン補充は開始されなかった。 2020年に新型コロナウイルス-19とMIS-Cから回復した後の免疫学的評価により、肺炎球菌サブタイプに対する力価が低下した汎低ガンマグロブ線血症が判明した。 全エクソーム配列決定により、NFKB2 (p.Thr684Pro) のアンキリンドメインにヘテロ接合変異体が同定されました。これは、非標準的な NF-kB シグナル伝達に必須の活性化 B 細胞の核因子κ-軽鎖エンハンサー (別名 NF-kB) の p100 サブユニットをコードしています。 。 この変異体は gnomAD データベース (gnomad.broadinstitute.org) には存在せず、CADD スコアは 27.6 で病原性があると予測されています。 構造モデリングは、Thr684Pro バリアントが立体衝突を引き起こすことを示しています (図 2、B)。 抗 CD3 による刺激後、患者の PBMC は p100 レベルの増加と p52 レベルの減少を示し、これは p100 の活性型への切断が障害されていることを示しています (図 2、C)。 この発見は、p100 のユビキチン化と切断におけるアンキリン ドメインの重要性と一致しています。15 これまでに発表されたすべてのミスセンス変異は、p100 プロセシングに不可欠なタンパク質の C 末端デグロン ドメインに影響を与えます。16,17 患者の汎低ガンマグロブリン血症、抗 IFN-α2自己抗体、および重度のウイルス感染症に対する感受性は、彼女の NFKB2Thr683Pro 変異体の悪影響を示しています。 彼女の残存する p52 レベルは、彼女の感染症の散発的な性質に寄与している可能性が高く、感染症は 2 回のパンデミック中に新たに出現した病原体にさらされた場合にのみ出現しました。

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同様に、これまでに報告された NFKB2 ハプロ不全症および COVID-19 患者 3 人は全員、救命処置を必要としていました。7,18,19 抗サイトカイン抗体を含む自己免疫は、NFKB2 ハプロ不全症患者の最大 80% で発生します.17 私たちは患者の抗 IFN-α2 自己抗体の中和能力を測定しませんでしたが、彼女の抗体指数は、独立したコホートで同じアッセイを使用した公表された研究で中和能力のある自己抗体の抗体指数を上回りました。2,20 さらに、彼女の全血トランスクリプトームは、他の MIS-C 患者と比較して I 型 IFN シグナル伝達の下流の経路で減少しており、彼女の抗 IFN-α2 自己抗体の中和効果がさらに裏付けられています。 この研究の時点では、彼女には抗 IFN-α2 自己抗体以外の自己免疫の臨床的証拠はありませんでした。 私たちの研究はNFKB2ハプロ不全症患者を1名のみ同定するという限界があるため、この疾患患者における抗IFN自己抗体の有病率とレベルを決定するには、より大規模なコホートを用いた今後の研究が必要である。 私たちの研究は、ほとんどの小児において高レベルの抗IFN-α2抗体が存在することは稀であることを強調しています。 重症の COVID-19 と 1 型 IFN に対する自己抗体を有する成人の大多数は抗 IFN-α2 自己抗体を持っていますが、Bastard ら 1 は、一部の個人が抗 IFN-v 抗体のみを持っていることを示しました。スクリーンではありません。 新型コロナウイルス-19のパンデミック前に収集されたサンプルでは、​​IFN-αに対する中和自己抗体が同定されたのは69歳未満では0.3%未満、1,21、70～79歳の成人では1.1%、3.4でした。 21 IFNに対する中和自己抗体は、重症の新型コロナウイルス感染者の10%で発生しており、その大多数は75歳以上でした。 APS-1以外に、NFKB2経路の欠陥を含む先天性免疫異常は、重篤な新型コロナウイルス感染症-19およびI型IFNに対する自己抗体を有する成人では報告されていない。 自己抗体は、進行性のB細胞機能不全、加齢に伴うB細胞の自己抗体産生形質細胞への分化、組織損傷による自己抗原の放出の結果として、高齢者でより頻繁に発生します。 小児では、抗 IFN 自己抗体は、根底にある免疫機能不全を伴う早期発症の B 細胞機能不全を反映している可能性があります。 これを裏付けるために、既知の先天性免疫異常を持つ 31 人を対象とした研究で、複合免疫不全症の小児 1 人と免疫調節不全の小児 1 人から IFN-α2 および IFN-v に対する中和自己抗体が同定されました。7 以前に発表されたこのコホートには、さらに 3 人の小児患者が含まれていました。先天性免疫異常を持つ患者の自己抗体のスペクトルを反映する抗核抗体の分析。 したがって、抗サイトカイン抗体を持つ小児では、免疫調節異常の遺伝的原因の診断研究が有益です。

FIG 2. A, Differentially expressed genes (>{{0}}倍変化、誤発見率 < 0.05）は、5 人の疾患対照（MIS 患者）と比較して、抗 IFN-α2 自己抗体レベルが増加した 1 人の患者からの全血のバルク RNA シーケンスによって決定されました。 -年齢、疾患の重症度、治療が同等のC）。 患者と疾患対照者の 1 人 (ラベル 2) は、入院の中間点で 2 つのサンプルを入手できました。 B、上、アンキリンリピートドメイン 6 (ANK6) 内の赤い三角形で示される患者の変異体を含む NFKB2 の概略図。 DD、デスドメイン。p100 処理に必要なデグロンドメインがオレンジ色で示されています。 RHD、Rel 相同ドメイン。 下、立体衝突 (赤いディスク) は、患者によるスレオニン 684 の嵩高いプロリン残基の置換​​から生じると予測されます。 C、患者 (P) および 2 人の健康な対照からの PBMC における全長 p100 およびプロセシングされた p52 の代表的なイムノブロット ( C1 および C2) 抗 CD3 刺激を 2 日間行った場合と行わなかった場合。 棒グラフは、2 日間の抗 CD3 刺激の有無による、患者および 5 人の対照からの PBMC における 2 つの実験からプールされた、示されたタンパク質の濃度測定による定量を示します。 *P < .05、**P < .01（スチューデント t 検定による）。

この研究にご参加いただきました患者様とそのご家族に感謝いたします。 陽性対照の APS-1 血清を提供していただいた Michael S. Lionakis (国立アレルギー感染症研究所)、および新型コロナウイルス感染症以前の対照血漿を提供していただいたニューヨーク血液センターに感謝します。

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ドキュメントの作成とフォーマットのサポートは、国立がん研究所で開発されたツールである AuthorArranger (analysistools.cancer.gov/) によって提供されました。 新型コロナウイルス克服-19ネットワーク研究グループの調査員の以下のメンバー（州ごとにアルファベット順に表示）は全員、新型コロナウイルス克服-19研究の設計、実施、監督、および患者サンプルの収集に密接に関与していました。そしてデータ。 アラバマ州: アラバマの子供たち、バーミンガム: ミシェル・コング医学博士。 アーカンソー州: アーカンソー小児病院、リトルロック: キャサリン・アービー医学博士。 ロナルド・C・サンダース・ジュニア、医学博士、MS; マッソン・イェーツ。 チェルシー・スミス。 カリフォルニア州: UCSF Benioff Children's Hospital オークランド、オークランド: Natalie Z. Cvijanovich、MD; UCSF ベニオフ小児病院、サンフランシスコ: マット S. ジンター医師。 フロリダ：ホルツ小児病院、マイアミ：ブランドン・チャタニ医学博士。 グウェン・マクラフリン医学博士、理学修士。 ジョージア州: アトランタ市エグルストンのアトランタ小児医療: ケイコ M. タルクニオ医師。 イリノイ州: シカゴのアン & ロバート H. ルーリー小児病院、シカゴ: ブライア M. コーツ医師。 インディアナ州: ライリー小児病院、インディアナポリス: コートニー M. ローワン医学博士、修士号。 マサチューセッツ州: ボストン小児病院、ボストン: エイドリアン G. ランドルフ医学博士。 マーガレット・M・ニューハムズ、MPH。 スーデン・クチュカク医学博士。 ターニャ・ノバク博士。 マサチューセッツ州ヘギョン・ムン； 小林拓磨BS。 ジェニ・メロ、理学士。 キャメロン・ヤング、理学士。 サブリナ・R・チェン、理学士。 ジャネット・チョウ医師。 ミシガン州: ミシガン大学 CS モット小児病院、アナーバー: ハイディ R. フロリ医師、FAAP。 メアリー・K・ダーマー博士。 ミネソタ州: メイヨークリニック、ロチェスター: エミリー R. レヴィ医師、FAAP。 スプリヤ・ベール、修士。 ノエル M. ドラポー、BA ミズーリ州: チルドレンズ マーシー病院、カンザスシティ: ジェニファー E. シュスター医師。 ネブラスカ州: 小児病院および医療センター、オマハ: メリッサ L. カリモア医学博士。 ラッセル・J・マッカロー医師。 ニュージャージー州: クーパーマン バーナバス メディカル センター、リビングストン: シラ J. ガーツ医師。 ノースカロライナ州: ノースカロライナ大学チャペルヒル校: ステファニー P. シュワルツ医学博士。 トレイシー・C・ウォーカー医師。 オハイオ州: アクロン小児病院、アクロン: ライアン A. ノフジガー医学博士。 シンシナティ小児病院、シンシナティ: Mary Allen Staat、MD、MPH; チェルシー C. ロルフス、理学士、MBA。 ペンシルベニア州: フィラデルフィア小児病院、フィラデルフィア: Julie C. Fitzgerald、MD、PhD、MSCE。 サウスカロライナ州: MUSC ショーン・ジェンキンス小児病院、チャールストン: エリザベス・H・マック、MD、MS。 ネルソン・リード医師。 テネシー州: ナッシュビル、ヴァンダービルトのモンロー カレル ジュニア小児病院: ナターシャ B. ハラサ、医学博士、MPH。 テキサス州: テキサス小児病院およびベイラー医科大学、ヒューストン: ローラ L. ロフティス医師。 ユタ州: プライマリー小児病院およびユタ大学ソルトレイクシティ校: ヒラリー・クランドール医学博士。 米国疾病管理予防センターの新型コロナウイルス対策チーム-19の新型コロナウイルス対策チーム-19のメンバーは、ローラ D. ザンブラノ博士、MPH、マニッシュ M. パテル医学博士、MPH、アンジェラでした。 P. キャンベル、医学博士、MPH。

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