腎臓学における新たな戦略: 将来に何を期待するか?

抽象的な慢性腎臓病(CKD) は、2040 年までに世界で 5 番目の死亡例となるでしょう。その最大の影響は早期死亡率ですが、感染者数も減少します。腎不全腎代替療法（RRT）を必要とする患者も劇的に増加しています。 現在の RRT は、腎臓のドナーが不足していることと、血液透析と腹膜透析の両方に伴う悲惨な転帰のため、最適とは言えません。 腎臓のケアには革命が必要です。 このレビューでは、CKD の早期診断を可能にし、現在のいわゆる盲点 (イメージングやバイオマーカーなど) に対処し、腎代替療法 (ウェアラブル人工腎臓、異種移植、幹細胞移植など) を改善する新しい知識と技術に関する最新情報を提供します。細胞由来療法、生物工学および生物人工腎臓）。

キーワード:人工腎臓、バイオエンジニアリング、慢性腎臓病、人工多能性幹細胞、異種移植

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導入

現在、世界には8億5,000万人がこの疾患を患っています。慢性腎臓病(CKD)、および慢性腎臓病2040 年までに世界の死因の 5 番目になり、2100 年までに平均余命が長い郡では 2 番目の死因になると予測されています [1]。 さらに、CKD は、発生率、有病率、全体的な健康への影響が増加している主要な慢性疾患です。 末期腎疾患 (ESRD) または腎不全と呼ばれる CKD の末期段階は、腎臓病: 世界的転帰の改善 (KDIGO) により、推定糸球体濾過量 (eGFR) が 15 mL/分/1.73 m2 未満であることによって定義されます。米国では約 800 000 人の患者が罹患しています（71% が透析を受けており、29% が腎移植を受けています）[2]。一方、ヨーロッパでは推定 ESRD 人口は 100 万人を超えており、国ごとにかなりのばらつきがあります。 [3、4]。

腎臓移植は、1954 年にジョセフ・マレー博士によって初めて行われ、現在の治療のゴールドスタンダードです。 しかし、容赦なく増え続ける待機リストよりもドナーの数はまだ少ない[5]。 慢性血液透析は 1960 年にベルディング スクリブナー博士によって導入され、腎代替療法 (RRT) の主要な形式であるにもかかわらず、多数の短期および長期の合併症を伴います。 重要なことは、20 代の透析患者の平均余命は一般人口より 40 年短いことです [6]。 腹膜透析はそれほど頻繁に利用されておらず、特定の合併症（腹膜炎、蜂窩織炎、代謝障害）のほかに、ほとんど容赦のない膜不全によって制限されています[7]。腹膜透析は一般の人よりも短いです[6]。 腹膜透析はそれほど頻繁には利用されず、特定の合併症（腹膜炎、蜂窩織炎、代謝障害）のほかに、ほぼ容赦のない膜不全によって制限されます[7]。

図 1: 腎臓学における新しい戦略の概要。 (診断については、図 2 でさらに詳しく説明します。)

したがって、長年にわたって複数の代替手段が検討されてきたにもかかわらず、腎臓ドナーの不足と両方の透析療法に関連する複数の重大な合併症のため、全体としてESRD患者の治療は依然として最適とは言えない。 最近の開発の中には、今後数十年間で腎臓学の分野に革命を起こす可能性のあるものもあります。 さらに、CKD患者、特にステージ2およびステージ3のCKD患者の大部分は高齢者であり、これらの患者は心血管疾患により早期に死亡するため、主にいかなる腎代替療法も必要としない。 したがって、RRT の必要性の実際の増加ははるかに少ないです。 ナトリウム・グルコース共輸送体 2 (SGLT2) 阻害剤やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 (MRA) などの新薬の主な利点は、このグループの腎臓病患者にあります。

このレビューでは、腎臓画像処理の進歩や腎機能の推定に利用されるモダリティなど、腎臓学における新しい診断方法と、ウェアラブル人工腎臓、異種移植、幹細胞由来などの腎臓病の新しい治療アプローチについて説明することを目的としています。治療法、生物工学モデル、薬物療法が増加しています (図 1)。

斬新な診断方法

CKDの早期診断を可能にする新しい診断方法は、満たされていない臨床ニーズである。 CKD を診断するために現在の eGFR 閾値に依存するということは、CKD と診断されるまでに、機能的な腎臓質量の 50% 以上が失われており、CKD の進行と早期死亡の複合リスクがすでに約 2- 増加していることを意味します。 7-倍ですが、現在の介入では有害な結果のリスクが20%〜40%減少します[8、9]。 言い換えれば、診断が遅すぎるということです。 CKD は高アルブミン尿値に基づいて早期に診断される可能性がありますが、G3 が CKD の最も一般的なカテゴリーであることを示す疫学データによって証明されているように、ほとんどの患者は生理的アルブミン尿を抱えながら CKD カテゴリー G3 に進行します [10]。 G3 に進行したほとんどの患者については、より早期の診断 (つまり G1 または G2)。 CKD 進行のこの無症候性段階は、数十年続く可能性があり、早期診断を可能にするツール (常染色体優性多発性嚢胞腎などの超音波検査など) を備えた CKD の形態によって証明されているように、実際には CKD 診断の盲点である [11] -13]。 CKD の盲点に対処するために、主に体液中のバイオマーカーのイメージングと評価を使用したいくつかのアプローチが研究中です (図 2)。

画像化: 腎臓病および腎線維症の決定因子としてのネフロン数の評価

画像技術には非侵襲的であるという利点があるため、変化を評価するために安全に繰り返すことができ、両方の腎臓に情報を提供し、機能情報と形態学的情報を組み合わせることができる可能性があります。 最も興味深い進歩は、ネフロン数、全体的な腎機能、線維症、新しい機能的磁気共鳴画像法 (MRI) のほか、拡散強調 MRI (DWI または DW-MRI)、血液酸素化レベルなどの超音波技術の推定に関するものです。 –依存性 MRI (BOLD-MRI)、灌流 MRI、過分極 (HP) 炭素 13 MRI (13C MRI)、および造影超音波 (CEUS)。

機能的なネフロン数は、生涯にわたる腎臓の健康と病気の感受性の重要な決定要因と考えられています[14、15]。 ヒトでは、ネフロン数は大きく異なり、出生時のネフロン素質の低下および/または生涯にわたるネフロンの喪失は腎臓病と強く関連しています[15]。 ネフロン数を測定する新しい技術が開発中であり、機能的ネフロン数は臨床バイオマーカーとして使用できる可能性があります [14]。 ネフロン数をバイオマーカーとして使用すると、腎疾患の進行に関する重要な情報が得られ、CKD 発症の早期検出や急性腎損傷後の回復の評価が可能になり、ドナー臓器の評価と評価が改善され、移植片の生存期間が予測され、予測が可能になります。薬物誘発性腎毒性のリスクを調査し、幅広い治療薬の投与および毒性試験の戦略の開発に役立ちます [14]。

無傷の腎臓のネフロン数を ex vivo で測定するための新しい方法が提案されています。カチオン化フェリチン増強 MRI (CFE-MRI) [16]、光学的透明化後のライトシート顕微鏡法 [17]、およびコンピューター断層撮影 (CT) [18]。 しかし、これらのツールを生体内および臨床で利用するには、非破壊的かつ比較的非侵襲的であることが必要であり、これまで生体内では CFE-MRI のみが使用されてきました [14]。

CFE-MRI は酸化鉄を充填したフェリチンを使用します [14]。 静脈内注射後、フェリチンはカチオン化され、糸球体基底膜に結合します。 糸球体におけるフェリチンの蓄積により、その検出、生体内での腎臓全体のマッピング、および糸球体と微小血管系などの他の構造との共局在化が可能になります。 臨床パラメータとしてのネフロン数の使用をサポートするために、CFE-MRI のカチオン化フェリチン分子は、陽電子放射断層撮影法 (PET) で生体内で機能する糸球体をマッピングするために使用される放射性トレーサーである放射性標識カチオン性フェリチン (RadioCF) を形成するように修飾されています。腎臓[19]。 RadioCF-PET は動物のネフロン量を正確に定量化し、臨床応用の可能性を秘めています [19]。 Radio-CF は、放射性同位体 Cu-64 がカチオン性フェリチン (CF) に結合することによって形成され、静脈内に投与すると機能的な糸球体に結合することが示されています [19]。 RadioCF PET は、機能的ネフロン喪失の領域をマッピングして測定できるため、CKD の進行を予測することもできる診断ツールになります [14]。

図 2: 腎臓学における新しい診断方法。 CFE-MRI: カチオン化フェリチン増強 MRI。 RadioCF-PET: 放射性標識カチオン性フェリチン陽電子放射断層撮影法。 CKD: 慢性腎臓病。 アキ：急性腎障害; GBM: 糸球体基底膜。 KRIS: 腎臓リスク炎症サイン。 THSD7A: トロンボスポンジン型-1ドメインを含む7A抗体。 NAD: ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド。 FAT1: 糸球体抗原-プロトカドヘリン FAT1; ESRD: 末期腎疾患。 DKD: 糖尿病性腎臓病。 HST：造血幹細胞移植。 PCX: ポドカリキシン。 KIM-1: 腎損傷分子 1; TNF- : 腫瘍壊死因子- ; 8-OHdG: 8-オキソ-7、8-ジヒドロ- 2 -デオキシグアノシン; L-FABP：肝臓型脂肪酸結合タンパク質。 IGFBP-7: インスリン様成長因子結合タンパク質-7; TIMP-2: メタロプロテアーゼの組織阻害剤-2; DIKI: 薬物性腎障害。 CNA35-CT: コラーゲン結合接着タンパク質-35 CT; ESMA ベースの MRI: エラスチン特異的造影剤 MRI。 DW-MRI: 拡散強調型 MRI。 BOLD-MRI: 血中酸素濃度に依存する MRI。 HP-13C MRI: 過分極炭素 13 MRI。 プラス記号: 利点。 マイナス記号: 欠点/制限 (赤色で示されます)。

MRI は両方の腎臓の機能状態を評価するために使用されます。 マルチパラメトリック MRI は、腎機能と血管新生のさまざまな側面を評価できる可能性があります [20]。 新しい画像診断法はナトリウム MRI です。 体内の水素原子のマップである「通常の MRI」と比較して、ナトリウム MRI は体内のナトリウム原子のマップです。 腎臓には、皮質から髄質までのナトリウム濃度のベースライン勾配（皮質髄質ナトリウム勾配）があります[21、22]。 人間の腎臓に対するナトリウム MRI の最初の研究では、ナトリウム勾配が皮質から髄質まで直線的に増加し、その後腎盂まで直線的に減少することが実証されました [23、24]。 ナトリウム勾配の変化は複数の臨床試験および前臨床試験で実証されているが、ナトリウム MRI 技術は臨床実践には程遠い[25-27]。これは主に MRI の再校正と操作に関わるコストと技術的要因が原因である。 。 この技術のさらなる大きな欠点は、今のところ、CKDのさまざまな段階およびさまざまな腎臓疾患における所見の適切な特徴付けが欠如していることである。

腎臓の線維化とその動態を両方の腎臓で同時に in vivo で評価するための特別な技術が設計されている [28]。 これらには、コラーゲン結合ペプチドを利用する蛍光 CNA35 CT、エラスチン特異的造影剤 MRI (ESMA) ベースのエラスチン分子 MRI が含まれます [28]。 たとえば、コラーゲン結合接着タンパク質 (CNA35) は、タイプとの親和性が高いI および III コラーゲン分子は、マウス被験者のコラーゲン沈着を視覚化するツールとして利用されており、線維症評価の非侵襲的方法としてヒト被験者でも利用できる可能性があります [29、30]。 一方、細胞外マトリックスの成分であるエラスチンに特異的な小さなペプチドである ESMA ベースの MRI は、マウスモデルにおける腎線維症と抗線維化療法の有効性を実証することが示されています [31]。 これらの技術は、最終的には、現在満たされていないニーズである抗線維化療法の潜在的な影響もテストすることになります。

さらに、新しい MRI 技術により、腎臓病の管理を改善できるイメージング バイオマーカーの生成が可能になります [20]。 MRI により、腎臓の体積、腎動脈の血流、腎水分量、組織の酸素化を測定できます [20]。 DWI または DW-MRI は、組織構造内の水分子の変位を検出できます [20]。 この技術は、腎線維症、細胞浸潤（炎症性または腫瘍性）または浮腫などの腎微細構造の変化、ならびに腎灌流および尿細管区画内の水の取り扱いの変化について情報を提供できます[20]。 腎組織のデオキシヘモグロビンレベルをボクセルごとに測定するBOLD-MRIは、ヒトの腎組織の酸素化をモニタリングするための有望な技術である[32]。 これにより、腎臓の酸素化の変化や毛細血管床の微細構造の変化をモニタリングできます。 さらに、T2 は、水分補給状態、食事のナトリウム、感受性の影響など、他のいくつかの要因によって変化します [20]。 さらに、HP 13C MRI は、腎虚血再灌流傷害後の酸化ストレスとミトコンドリアのピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を非侵襲的に評価するための、現在臨床では使用されていない潜在的なツールです [33]。

さらに、CEUS は腎病変の有望な画像診断法です。 CEUS には腎毒性や電離放射線がなく、腎病変の増強パターンを迅速かつリアルタイムで評価する能力があります [34]。 CEUS の明確に定義された用途には、固形腫瘍、偽性病変、複雑な嚢胞の区別などがあります。 さまざまな悪性の可能性を持つ複雑な嚢胞の特徴付け。 および腫瘍切除の評価[34]。 マイクロバブル造影剤は安全であり、副作用はほとんどありません [34]。

これらのアプローチは、ネフロン数、多様な腎機能、腎線維症を評価するための有望なツールであり、安全性、有効性、規制要件が確立されれば臨床使用に移行できる可能性があります。

体液バイオマーカー

プロテオミクスとメタボロミクスは最近、腎臓学の分野でテストされ、興味深く有望な結果が得られています。 場合によっては、プロテオミクスまたはメタボロミクスのサイン自体がバイオマーカーとして使用されます。 他の場合には、個々のバイオマーカーを特定するために使用されるツールであり、その後、より従来の技術を使用して評価されます。 さらに、体液中の RNA と DNA は両方ともバイオマーカーとして機能する可能性があります。 これらのバイオマーカーは、腎臓病、組織病理学、進行、転帰、または初期疾患とよく相関し、高い感度と特異性を備えた迅速で非侵襲的かつ特異的な測定を可能にする必要があります。

バイオマーカー検出のためのプロテオミクスおよびメタボロミクス解析

Pontillo と Mischak は、230 日にキャピラリー電気泳動質量分析法 (CE-MS) を使用して、CKD 患者と健常者の間で異なる 273 個の尿中ペプチド、すなわち炎症や組織修復に関与するコラーゲンやタンパク質の断片を含むマーカー CKD273 を同定しました。 CKD患者および379人の対照被験者[35、36]。 さらなる研究により、CKD の予測と診断において CKD73 が従来のマーカーよりも優れている可能性があることが示唆され、米国食品医薬品局 (FDA) から支持の手紙が届きました。 1990年の参加者を対象に実施された横断研究によると、CKD273は従来のマーカーよりも優れたパフォーマンスを示し、アルブミン尿よりもeGFRとの相関が高く、急速なCKD進行をよりよく予測した[37]。 同様の所見は、2087 人の参加者を対象に実施された別の研究でも観察され、ベースライン eGFR、アルブミン尿、および共変数を考慮した後、CKD273 が CKD G3 の予測に追加されました [38]。 アルブミン尿のない糖尿病患者を対象としたランダム化比較試験において、CKD273 はアルブミン尿の発症を予測しました [39]。 さらに、単一尿サンプルの同じ CE-MS 分析を使用して、現在の CKD の eGFR 基準を満たさない患者におけるアルブミン尿よりも eGFR の急速な損失を予測する他のペプチドミクス マーカーを導出することができます（つまり、CKD の早期診断が可能になる可能性があります）。 CKD はアルブミン尿よりも高い) [40]、腎生検で検出される腎線維症と相関する [41]、または CKD の根本的な原因とその予後に関する情報を提供する [42、43]。

腎臓リスク炎症シグネチャー（KRIS）には、炎症に直接関与し、糖尿病性腎疾患における ESRD の年間リスクと相関する 17 個のタンパク質が含まれています [44]。 この研究では、194種類の循環炎症性タンパク質が1型および2型糖尿病患者で構成される3つの異なるコホートで評価され、TNF受容体スーパーファミリーのメンバーが豊富に含まれる17種類の新規タンパク質が、糖尿病患者におけるESRDにつながる早期および後期の腎機能低下に関連していることが明らかになった。 。 これらの KRIS タンパク質の主な供給源は白血球であると仮定されているが、まだ特定されていないにもかかわらず、ESRD の発症の数年前に出現したことは、腎クリアランスの混乱ではなく、過剰産生に関連しているようである。 ESRD における予測的役割に加えて、KRIS タンパク質は潜在的な治療介入ポイントを提供します。これは、これら 3 つのコホートの 1 つで実施された臨床試験で証明され、{{7} JAK-1/2 阻害剤であるバリシチニブ 4 mg を使用した } 週間の試験 [45]。 さらに、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の特定の代謝産物は、最近、急性腎障害（AKI）のリスクと相関していることがわかった[46]。

腎臓学分野におけるプロテオミクスとメタボロミクスの役割を研究する複数の臨床試験 (NCT01550393、NCT02743273、NCT00690586、NCT04851145) が進行中です。 しかし、これらの試験は、プロテオミクスまたはメタボロミクスバイオマーカーが、臨床的に関連し、費用対効果の高い方法で治療上の意思決定を変える可能性がある従来のバイオマーカーを超える追加情報を提供することを実証する必要があります。 新規バイオマーカーを調査する研究には、検出コホートだけでなく、独立した（第 2 の）検証コホートも必要であることを強調することが重要です。

腎臓学分野におけるプロテオミクスとメタボロミクスの役割を研究する複数の臨床試験 (NCT01550393、NCT02743273、NCT00690586、NCT04851145) が進行中です。 しかし、これらの試験は、プロテオミクスまたはメタボロミクスバイオマーカーが、臨床的に関連し、費用対効果の高い方法で治療上の意思決定を変える可能性がある従来のバイオマーカーを超える追加情報を提供することを実証する必要があります。 新規バイオマーカーを調査する研究には、検出コホートだけでなく、独立した（第 2 の）検証コホートも必要であることを強調することが重要です。

さらに、臨床への応用のさまざまな段階にあるものの、最近では複数の新規バイオマーカーが同定されており、時にはプロテオミクスを使用していることもあります[47]。 近年、40 を超える潜在的なバイオマーカーが出現しており、そのほとんどは糸球体損傷 [ポドカリキシン (PCX)]、尿細管損傷 [腎損傷分子 1 (KIM-1)]、炎症などの特徴との関連に基づいて分類できます。 [腫瘍壊死因子-(TNF-)、TNF受容体-1および-2) [48]]および酸化ストレス[8-オキソ- 7、8-ジヒドロ- 2 -デオキシグアノシン (8-OHdG)] [47]。 CKD バイオマーカーは、固相蛍光免疫測定法、液体クロマトグラフィー - 質量分析法、液体クロマトグラフィー - 質量分析法、高速液体クロマトグラフィー (HPLC)、酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA) などのさまざまな従来の方法で同定できます。 47]。 さらに、マイクロフルイディクスは、小さな設置面積、自動操作、および高度な柔軟性とともに短いサンプル処理時間を可能にし、CKD およびその他の病理学的診断のための堅牢でコスト効率が高く、操作が簡単な機器を提供する可能性があります。イベント[47]。

膜性腎症は、成人および造血幹細胞移植 (HST) 患者におけるネフローゼ症候群の最も一般的な原因です。 抗ホスホリパーゼ A2 受容体 (PLA2R) 抗体の記述を受けて、最近、一連の自己抗原が同定された。この抗体は、ガイドラインによれば膜性腎症患者の腎生検に代わることができるバイオマーカーである [49]。 抗プロトカドヘリン FAT1 抗体は、HST 後の膜性腎症の症例の 80% 以上で見られます [50]。 抗PLA2R抗体陰性の原発性膜性腎症の患者は、7A抗体を含む抗トロンボスポンジン型-1ドメインを有する可能性がある[51、52]。 さらに、抗ネフリン抗体は、生検で証明された微小変化疾患患者の一部における血清学的研究および免疫組織化学的研究によって検出されている[53]。

AKI のバイオマーカーの分野も非常に活発です。 尿中インスリン様成長因子結合タンパク質-7（IGFBP-7）と組織メタロプロテアーゼ阻害剤-2（TIMP-2）の検査は現在、ブランド名で臨床使用されていますネフロチェック [47、54]。 腎尿細管損傷により、血液および尿のバイオマーカーが放出されます[55]。 尿中 KIM-1、肝臓型脂肪酸結合タンパク質 (L-FABP)、IGFBP-7、TIMP-2 は近位尿細管から放出され、ウロモジュリン (UMOD) は近位尿細管から分泌されます。ヘンレおよび好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン (NGAL) のループは遠位尿細管に由来します [55]。 これらのバイオマーカーは、損傷した尿細管の特定のセグメントの位置を特定する可能性があります。 炎症、修復、線維症に関与するバイオマーカー [55] は、AKI から CKD への移行を予測し、腎機能不全と損傷の区別に役立ち、AKI 管理の指針となり、急性間質性腎炎などの疾患の診断を改善する可能性もあります [55]。 さらに、一部のバイオマーカーは AKI の臨床試験ですぐに使用できるようになっており、特定の臨床現場での管理の指針となる可能性があります。 腎臓精密医療プロジェクトは、腎臓組織アトラスを構築し、ネフロンの健康状態を評価するためのバイオマーカーの使用を増やす継続的な取り組みです [55]。

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