酸素は生命に不可欠であり、特定の嫌気性菌を除いて
Sep 27, 2022
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概要：細胞や有機体の老化に関する一般的な認識の 1 つは、酸化的に損傷を受けた高分子が細胞内に徐々に蓄積し、細胞や器官の機能が低下することです (老化のフリーラジカル理論)。 「リポフスチン」、セロイド、または「加齢色素」として知られるこの化学的に定義されていない物質は、主に、反応性の高いフリーラジカルによって誘導される細胞高分子の無秩序で非特異的な酸化的修飾によって形成されます。第一鉄 (Fe2 プラス ) (「不安定な鉄」) の細胞内利用可能性であり、過酸化物などの弱い酸化剤を、ヒドロキシル (HO*) やアルコキシル (RO) ラジカルなどの非常に反応性の高いものに変換する触媒となります。長期間修復されていない場合、それらはさらに酸化されて、関連する細胞系によって修復、分解、またはエキソサイト化することができない究極の過酸化生成物を生成する可能性があります.さらに、過酸化物質は、細胞の保護および修復メカニズムを不活性化する可能性があります。したがって、ますます急速なリポフスチン蓄積の無益なサイクルが可能になります. このレビュー論文では、 栄養的または薬理学的手段による不安定な鉄プール分布の調節は、リポフスチンの蓄積と細胞の老化を妨げるための、これまで評価されていなかった標的を表しています。
キーワード:老化メカニズム; 生理活性食物化合物; 細胞老化; フリーラジカル;鉄キレート剤; 不安定な鉄; 地中海式ダイエット; 酸化ストレス
1.はじめに
自然老化は、複数の変性分子メカニズムが関与するプロセスを表し、臓器機能の進行性の一般的な低下につながります。 老化には、遺伝的要因とエピジェネティックな要因の両方に関連する表現型の変化が伴い、最終的には構造の混乱、機能の低下、病気や死亡の可能性の増加を引き起こします。 生物学的老化の速度を決定する根底にある複雑な生化学的メカニズムの解明が、臨床的に最も重要であると想像するのはもっともらしい[1]。
老化プロセスを説明する最も魅力的な理論は、1956 年に Denham Harman によって提案された、いわゆる「老化のフリーラジカル理論」です [2]。 この理論は、好気性細胞で生成された酸素由来の反応性フリーラジカルの一部が保護防御メカニズムの監視を逃れることができ、すべての基本的な細胞構成要素 (タンパク質、脂質、ヌクレオチド、炭水化物など) の非特異的酸化につながることを示唆しています。 .
細胞は、酸素由来の酸化剤を迅速に除去し、酸化的に損傷した成分を検出して修復できる洗練されたシステムを開発しました。 しかし、酸化ストレス状態が長く持続する場合、細胞が損傷した部分を修復する能力は飽和状態に達する可能性があり、すでに酸化された成分がさらに酸化され、細胞内に過剰に酸化された修復不可能な物質が蓄積する可能性があります。細胞。 この現象は、加齢や老化で明らかなように、細胞構造全体に変化をもたらし、正常な細胞機能に挑戦します [3]。
細胞成分に損傷を与え、修復不可能な物質の蓄積を促進する可能性のある反応性の高いフリーラジカルの生成の根底にある正確な分子メカニズムは、よくわかっていません。 これらのメカニズムの解明は、老化プロセスに介入し、おそらく老化関連疾患の発症を予防するための有用なアイデアと分子ツールを確実に提供するはずです[4]。
細胞内で反応性の高いフリーラジカルを生成するために必要な前提条件は、過酸化物などの弱い酸化剤をヒドロキシル (H2O) やアルコキシル (RO) などの非常に反応性の高いものに変換する触媒となる第一鉄イオン (Fe2 plus ) の利用可能性です。ラジカル。カンカエキス細胞鉄のこの部分は、全細胞鉄のごく一部に相当し、通常「不安定鉄」と呼ばれます 5,6]。 したがって、外因性化合物による細胞内の不安定な鉄の枯渇または再分布は、酸化ストレスが増加した場合に損傷を与える反応性ラジカルの形成を減少させ、細胞成分の酸化および過酸化を防ぐ可能性があります。 興味深いことに、多くの鉄キレート生理活性化合物が地中海タイプの食事に存在することが示されています |7-10。 さらに、これらの薬剤が細胞内部に到達すると、酸化ストレスの状態で細胞を損傷から保護することが証明されています [11,12]。
現在のレビュー記事では、細胞成分の酸化と過酸化に寄与する化学的相互作用を説明することに関心を集中しています。 これらのプロセスにおける不安定な鉄 (レドックス活性鉄) の重要な役割、および細胞内の不安定な鉄のレベルおよび/または空間分布の制御における食事中の天然鉄キレート生物活性化合物の潜在的な関与に特別な注意が払われています。
2. 活性酸素種と酸化ストレスの概念
2.1. 酸素と生成のパラドックス
酸素は生命にとって不可欠であり、特定の嫌気性菌を除いて、すべての動物、植物、細菌は成長するために酸素を必要とします. 好気性生物における酸素の主な機能は、ミトコンドリアの電子伝達系の最終段階で電子の末端受容体として機能することです。 しかし、酸素の化学的性質は、必須の細胞成分を酸化する可能性のある反応性の高い酸素中間体を生成しやすくし、細胞、ひいては生物のホメオスタシスを危険にさらします。 したがって、奇妙なパラドックスがあります。酸素は好気性生物にとって不可欠であると同時に、その代謝副産物は避けられず、潜在的に有毒です。 これらの種の産生と除去は細胞内で常に行われており、基本的な非毒性レベルに保たれていることは明らかです [5]。 しかし、特定の状況下では、この細かく調整されたバランスが崩れることがあります。 それらの形成速度がそれらの除去速度を超える場合、定常状態の濃度が上昇し、「酸化ストレス」として知られる状態である潜在的に損傷を与える反応性フリーラジカルが生成される可能性が高くなります[13,14]。
この部分では、スーパーオキシドジスムターゼ (SOD) によって過酸化水素 (H、O) に変換される反応性の細胞内形成および除去の生化学的メカニズムに基づく「酸化ストレス」の概念の簡単な説明を提供します (図 1A)。 . 生成された H2O2 は、酵素的に 2 つの電子によって H2O に、または非酵素的に 1 つの電子によってさらに還元され、非常に反応性の高いヒドロキシル ラジカル (HO*) の生成につながります。 後者の反応は、利用可能な第一鉄 (Fe+) を必要とし、「フェントン反応」として知られています [15]。
ＨおよびＯとは別に、脂質ヒドロペルオキシド（ＬＯＯＨ）も通常、酵素「リポキシゲナーゼ」（ＬＯＸ）の作用によって生成される（図１Ｂ）。 特定の膜結合型「グルタチオンペルオキシダーゼ 4」(Gpx4) が、過剰な LOOH の除去に関与しています [16]。 H2O2 と同様に、LOOH は Fe7 と相互作用することができるため、反応性の高い脂質アルコキシル ラジカル (LO*) が生成されます。 これらの種は、脂質過酸化のプロセスと最終安定生成物としてのアルデヒドの生成を強化する連鎖反応をさらに促進する可能性があります。 興味深いことに、Gpx4 の不適切な機能が利用可能な Fe2 のレベルの上昇と相まって、常に「フェロトーシス」と呼ばれる異なるタイプの調節された細胞死を引き起こすことが最近示された [17]。
前述の O, 還元のすべての中間体は、まとめて活性酸素種 (ROS) と呼ばれます。 ただし、ROS という用語自体に固有の矛盾が含まれていることを強調する必要があります。これは、O、および H、O などの弱い酸化剤と、H2O 度や RO·[5] などの非常に反応性の高い酸化剤の両方を含むためです。カンカチュウブロサのレビュー,さらに、酸化ストレス条件下での ROS の上昇は、これらすべての種で同時に起こるわけではありませんが、反応性の H2O 度と RO· の生成は、鉄の存在または非存在に依存します。 上記の考察から、利用可能な不安定な鉄の存在が、ヒドロペルオキシド形成速度が増加した状態 (酸化ストレス) の間、反応性の高いフリーラジカルの生成に極めて重要な役割を果たすことが明らかです。 したがって、利用可能な Fe2+ の濃度を制御することは、酸化ストレスの状態で細胞を効果的に保護するための合理的な戦略として生まれました [18]。 このような戦略は、主に、H2O と RO が形成された後に清掃するのではなく、H2O と RO の生成を防ぐことを目的とする必要があります。
2.3. ROS の生成と除去のメカニズム
O2 の部分的な還元は、哺乳動物細胞のいくつかのメカニズムの活性化によって促進されます [14]。 定量的な観点から最も重要な要素は、プロの食細胞の原形質膜に位置する酵素 NADPH オキシダーゼ 2 (Nox2) です。 活性化されると、Nox2 は、炎症や感染の部位に侵入する外来微生物を殺すことを目的とする、過剰な量の O2 および他の多くの下流の反応種 [19] を生成することができます。 O2 消費量の増加 (約 100 倍)、通常は「呼吸」または「酸化」バーストと呼ばれる事実. 生成された O2* は、いくつかの複雑な生化学的経路の開始を引き起こす可能性があり、その結果、強力な酸化剤がさらに形成されます。潜在的な微生物侵入者を消滅させます [20,21]. Nox2 とは別に、NADPH オキシダーゼ ファミリーの他のいくつかのメンバー (Nox1、Nox3-5、および DUOX1-2) は、限られた量の O{{17} を生成できます。 } 主にシグナリング目的でアクティブ化された場合 [22]。
ミトコンドリアは、活性酸素中間体の主要な細胞内供給源でもあります。 電子伝達複合体、特に複合体 I および呼吸鎖の複合体は、電子を O に漏らし、部分的に O に還元される可能性があります。さらに、酸素由来の反応性副産物は、環境汚染、薬物、電離、太陽放射、および栄養素などの外因性ソースとの相互作用から生成される可能性があります (図 1A)。
進化の過程で、好気性細胞は洗練された抗酸化防御メカニズムを開発し、O、-、H2O などの継続的に生成される弱い酸素由来の酸化剤を迅速に排除しました。酸化ストレスの状態へ[25]。 したがって、O、-は SOD を介して H、O に急速に変換されますが、H、O はカタラーゼ (Cats)、Gpx、ペルオキシレドキシン (Prx) などの酵素によって除去できます (図 1A)。 それぞれ酸素の 1 電子還元生成物と 2 電子還元生成物を表す O、- と H2O の両方は、適度に反応性があり、限られた数の細胞分子、主に鉄硫黄 (4F-4 S) 不安定な鉄の解放と対応するタンパク質の活性の調節につながるクラスター含有タンパク質[26]。 逆に、H2O2 または ROOH と Fe2 plus が相互作用して生成する HO および RO は、非常に高い反応性を示します。 実際、H2O・は生細胞で生成される最も反応性の高い分子の 1 つと見なされており、その生成の近くにある化学基が何であれ、即座に無差別に酸化することができます (拡散制御反応性) [5]。 HO* および RO* の生成に必要なパラメータは、適切な期間、Fe2 プラスと一緒に高レベルの H、O、または ROOH が同時に存在することです [27]。
2.4. レドックスシグナル伝達
興味深いことに、自然はすでに上記の基本的な事実を利用しており、過酸化物の生成が増加した条件下で細胞を保護するための進化適応メカニズムを開発しています。 特定のセンサー IRP1 および IRP2 (それぞれ鉄調節タンパク質 1 および 2) による利用可能なサイトゾル鉄レベルの検出のための慎重な監視システムを使用し、炎症および感染シグナルと連携して、細胞は過酸化物のトーンと不安定の間の既存のバランスを微調整できます。鉄の入手可能性[5,28]。 過酸化物レベルが上昇すると、例えば炎症や感染の場合、フェリチンの迅速かつ強力な誘導により、利用可能な鉄が排除され [10,11]、有害な HO または RO* の形成が防止されます。シスタンシェ英国しかし、強烈で長期にわたる酸化ストレスの場合、細胞の全体的な保護能力が圧倒される可能性があり、その結果、アポトーシスまたはネクローシスのいずれかによって、プログラムされた細胞死のシグナルを含む多くの異なるシグナルが伝達される [10,29] .
どうやら、細胞が過酸化物にさらされたときに誘発される結果は、細胞の種類、生成された酸化剤のレベル、性質、期間、および場所に大きく依存しているようです。 細胞応答は、適応から老化、アポトーシスまたはネクローシス死[30-34]にまで及びます。 興味深いことに、酸化ストレスを介したシグナル伝達 (酸化還元シグナル伝達) のいくつかのケースでは、不安定な鉄が対応するメカニズムに関与していることが示されています。 たとえば、我々は最近、ASK1-JNK/p38 軸の活性化に不安定な鉄が必要であることを示しました [10,29]。これは、H、O にさらされた Jurkat 細胞のアポトーシス細胞死につながります。 HO2 は生体膜を通って自由に拡散し、周囲の健康な細胞や組織に到達して酸化ストレスを与えることに注意することが重要です。 一方、同じ性質により、H、O、オートクリンおよびパラクリン様式のシグナル伝達分子として機能することができます。
2.5.不安定な鉄と酸化ストレス誘発毒性におけるその重要な役割
鉄は、酸素輸送、細胞呼吸、DNA 合成と修復、および他のいくつかの酵素反応を含む多様な生化学的機能に関与するため、生きている細胞と生物にとって不可欠な要素です [28,35]。 しかし、生体内でのその特権的な位置にもかかわらず、鉄はフェントン型反応として知られる有害なフリーラジカル生成反応に関与します。この反応では、H2O2 がフェリー/優先中間体を介して反応性の高い HO 度に変換されます (反応 1)。
反応 1: Fe2 プラス プラス H2O2 → フェリール/フェリール中間体 → Fe3 プラス プラス HO 度プラス OH - 十分な鉄の摂取は健康にとって不可欠ですが、鉄の過剰は同時に細胞や組織にとって潜在的に危険であることは明らかです [36]。 したがって、鉄欠乏と過負荷の両方を回避するには、鉄の恒常性 (獲得、使用、および解毒) の厳密な調節が重要です。 この必要性は、哺乳動物が重要な機能を達成し、鉄の毒性を最小限に抑えながら代謝の必要性を満たすために開発した洗練されたメカニズムによって満たされます [37]。 実際、体の鉄の大部分は酸化還元不活性状態に保たれています。 循環中、鉄は鉄の運搬体であるトランスフェリンにしっかりと結合していますが、細胞内の鉄のほとんどは、酵素の活性部位で十分に保護されているか、フェリチンに安全に保存されています。 ただし、通常「不安定」または「キレート」鉄と呼ばれるシールドされていない鉄のごく一部は酸化還元活性であり、フェントン型反応を介して H2O 度の生成を触媒できることを意味します [6,38]。
不安定な鉄の正確な定義を明確にすることはかなり困難です. 通常、それは過酸化物との相互作用の後に HO· および RO の生成を触媒することができる鉄の割合と呼ばれ、さらに、弱いキレート能力を持つ化合物によって隔離される可能性があります [6]。 どうやら、生物学的物質に存在する不安定な鉄は、高分子 (DNA や RNA などのポリヌクレオチド、タンパク質、脂質など) の低親和性結合部位、および/または酸素、窒素、および硫黄をその構造 [39-41] に変換します。
したがって、膜リン脂質に結合した不安定な鉄は、脂質過酸化連鎖反応の開始と伝播を触媒し、細胞死のネクローシスおよびフェロトーシスタイプを媒介することができます[5]。 一方、DNA に関連する鉄は、突然変異または 1 本鎖および 2 本鎖の切断を誘発する可能性があり [42]、タンパク質に緩く結合している鉄は、H2O2- 依存性酸化還元シグナル伝達を促進する可能性がある [10,29,43]。
不安定な鉄はさまざまな細胞コンパートメントに均一に分布しておらず、ミトコンドリアとリソソームにはサイトゾルと核よりも多くの量が含まれています [44,45] 結果として、これら 2 つのオルガネラは、内部で過酸化物の拡散が増加した場合に特に敏感になります。 特定のエネルギーを必要とするメカニズムが、異なる細胞コンパートメント間の正しい鉄勾配の制御に関与しているようです。
ここで強調しなければならないのは、銅やニッケルなどの他の遷移金属も、鉄よりも効果的に、対応する過酸化物からの反応性フリーラジカルの形成を触媒できることです。 しかし、これらの金属は非常に低いレベルで発見され、細胞内でしっかりとキレート化されているため、病理学的状態のいくつかの特別な場合を除いて、リスクや危険をもたらすことはありません.
3. 酸化ストレスと老化：不安定な鉄の役割
現代社会における人間の平均寿命の上昇は、結果として罹患率の総負担の増加に関連する老化の問題をもたらしました. 人口に対する高齢化の影響が増大しているため、このプロセスの根底にある生化学的メカニズムを解明することを目的とした集中的な研究努力が、過去数十年にわたって行われてきました [4]。 この方向への実際の進歩は、加齢に伴う病気の予防や治療のための新しい戦略を開発するための新しい可能性を開くと期待するのは当然です.
3.1.老化のフリーラジカル理論
老化の分子基盤についての最も一般的な説明は、いわゆる「老化のフリーラジカル理論」です。この理論は、1950 年代にアメリカの老年学者 Denham Harman [2] によって最初に提唱されました。この理論によれば、反応性フリーラジカルは、鉄などの微量遷移金属によって触媒される酵素反応の副産物として生体内で発生します。シスタンシェ・ウィルクング当時、生体内でのフリーラジカルの生成は、これらの種が一様に有害であり、生命に適合しないと考えられていたため、懐疑的でした. しかし、1969 年に McCord と Fridovich によって SOD 酵素によって触媒される実際の反応が発見され [48]、酸素由来のフリーラジカルである O2*- を基質として使用する細胞内酵素の存在が明らかになり、好気性細胞でのフリーラジカルの生成が初めて。 この発見は、老化のフリーラジカル理論を新しい時代に導きました。 数年後、内因性オキシダント生成の主要部位への焦点がミトコンドリアに移され 49]、Harman の理論は「老化のミトコンドリア フリーラジカル理論」[50] に拡大されました。
この理論を支持して、次の数十年にわたって蓄積された証拠は、レドックス反応によって生成された高反応性オキシダントがすべての細胞高分子を非特異的に酸化する能力を持ち、疎水性表面の露出とその後の凝集体形成につながる構造修飾を誘発することを示しました[ 34]。 さらに、ラジカル-ラジカル相互作用は、シッフ塩基結合の形成やマイケル付加と同様に、時間の経過とともに累積的な固定高分子損傷に寄与します |51,52|。
実際、剖検/生検から得られたヒト水晶体およびヒト脳のさまざまなサンプル、組織培養中のヒト皮膚線維芽細胞、およびラット肝臓およびハエ全体の分析により、重度および慢性の酸化ストレスのマーカーであるカルボニル化タンパク質が劇的に上昇していることが明らかになりました。人生の最後の 3 分の 1 [53,54]。シトラスバイオフラボノイド細胞成分の酸化的損傷は、主に細胞死と老化による再生細胞集団の喪失、細胞コミュニケーションの変化とゲノム不安定性など、老化の他の特徴とも一致しています[55]。
まとめると、細胞高分子への酸化的損傷の蓄積が、老化および加齢に伴う慢性疾患の主な原因であることが一般に認められています。 したがって、反応性の高いオキシダントの形成速度を調節できる変化が、老化プロセスの促進を調節する上で決定的な役割を果たしている可能性があると提案するのは妥当です。
この記事は、Antioxidants 2021, 10, 491 から抜粋したものです。 https://doi.org/10.3390/antiox10030491 https://www.mdpi.com/journal/antioxidants
