ヒト神経変性疾患におけるパラオキソナーゼの役割パート 2
Apr 17, 2024
アポリポタンパク質は神経変性疾患と関連しています（表 1）。PON1 の活性の低さは、いくつかの神経変性疾患、脂質変化および脱髄プロセス（動物モデル）とも関連しています [38、40、88、89]。
近年、人間の体内の特殊なタンパク質であるアポリポタンパク質が記憶と密接に関係していることが科学研究によって発見されてきました。 アポリポタンパク質は、人体によって自然に生成されるタンパク質です。 その主な機能は、脂肪酸やコレステロールなどの脂質物質を体内のさまざまな器官に輸送するのを助けることです。 しかし同時に、アポリポタンパク質は人間の神経系でも重要な役割を果たしています。
人間の脳では、アポリポタンパク質は主に細胞膜、シナプス、グリア細胞に存在します。 これらの場所は、重要な情報が伝達され、人間の脳に記憶が形成される場所です。 したがって、研究者たちは、アポリポタンパク質が人間の記憶に影響を与えるのではないかと考え始めました。
一連の実験と観察の後、科学者たちは、アポリポタンパク質が人間の脳に存在するだけでなく、人間の記憶にも影響を与える可能性があることを発見しました。 高齢者を対象とした研究で、研究者らは、アポリポタンパク質の血中濃度が高い人は、年齢に比べて記憶力と認知能力が優れていることを発見しました。 同様に、他の研究では、運動、良好な睡眠習慣、健康的な食習慣が体内のアポリポタンパク質のレベルを増加させ、それによって記憶力にプラスの影響を与える可能性があることがわかっています。
さらに、いくつかの研究では、アポリポタンパク質の注射またはそのレベルの調節が、肯定的な認知効果をもたらす可能性があることを発見しました。 これは、アポリポタンパク質を増やすことが、人々の記憶力と認知能力を向上させるための非常に安全かつ効果的な方法である可能性があることを示唆しています。
要約すると、アポリポタンパク質は人間の記憶と密接に関係しています。 科学技術と医学の絶え間ない進歩に伴い、将来的にはこの分野を探求するための科学的研究がさらに行われ、私たちの健康と生活の向上がもたらされると私たちは信じています。 「老いるまで生き、老いるまで学べ。」 私たちは今から、自分の体や健康に関する知識に関心を持ち、調べ、学んで、より健康でより良い生活を送っていきましょう。 私たちは記憶力を向上させる必要があることがわかります。カンクサには抗酸化作用、抗炎症作用、および老化防止効果があり、脳内の酸化と炎症反応を軽減し、それによって脳を保護する効果があるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。神経系の健康。 さらに、カンクサは神経細胞の成長と修復を促進し、神経ネットワークの接続と機能を強化します。 これらの効果は、記憶、学習、思考速度の向上に役立ち、認知機能障害や神経変性疾患の発症も防ぐ可能性があります。
ここでは、PON1 と 4 つの神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病との関連についてのヒトでの研究をレビューします。
3.1. 多発性硬化症
多発性硬化症 (MS) は、慢性炎症性自己免疫神経変性疾患として特徴付けられ、CNS 軸索の脱髄と運動能力の障害を引き起こします。 病気の進行は遅く、MS 患者の生存期間は長くなります。
世界中で約 200 万人が MS を患っています [117]。 MS は、遺伝的、エピジェネティック、および環境要因に関連するいくつかの免疫介在性代謝経路が関与する異質な疾患です。 小脳は、MS によって病理学的変化が生じる脳の部分です。 ただし、MS の初期段階では症状の変化を検出するのは困難です。 MS の重大な症状は、CNS の過剰な炎症に関連して神経変性プロセスが進行しているときに始まります [118-121]。 神経変性プロセスは、脱髄またはプラークの病理学的存在を特徴とします。
影響を受けた領域では、BBB が破壊され、主に B リンパ球、単球貪食系の細胞、樹状細胞などの細胞の浸潤が可能になります。 次に、これらの細胞は、記憶 T リンパ球から炎症促進性補助 T リンパ球、主に細胞 T ヘルパー 1 および T ヘルパー 17 への分化を誘導するシグナル伝達カスケードを活性化します。これに続いて、強力な炎症プロセスが続き、それに関連する CNS 実質内のエフェクター細胞が増加します。炎症性メディエーターの増加、白血球の動員、および内皮接着分子の発現の増加。
ミクログリア細胞の炎症誘発性刺激は、CNS 脂質代謝の変化に関連する白色および灰色の物質に存在するニューロンのミエリン鞘の破壊につながります [120,122-127]。酸化損傷と PON1 活性との関連は、Ferretti らによって MS において初めて評価されました。 [128]。 著者らは、MS患者24名において、リポタンパク質含有コレステロールの酸化生成物であるコレステロールエステルヒドロペルオキシド（CE-OOH）レベルの上昇と血漿パラオキソナーゼ活性の低下との関連を観察した。
実際、Jamroz–Wisniewska らは、 [129]らは、他のタイプのMS（寛解期のRRMS患者および進行性RRMS患者）と比較して、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）患者ではPON1活性が有意に低く、MS患者では高コレステロール血症が観察されたことを観察した。 モグタデリエット アル。 [130] は、PON1 の血清パラオキソナーゼおよびアリールエステラーゼ活性が再発 RRMS 患者と健常者の間で差がなく、SNP Q192R の分布に差がないことを示しました。
酸化ストレスは多発性硬化症の病因に寄与し、運動ニューロンの脱髄の増加と関連している[131-133]。 RRMS患者では、PON1の血清活性と総抗酸化状態が低い一方、総酸化状態が高いことが観察されている[134]。 [135] は、疾患の臨床活動性を有する RRMS 患者 30 人における心血管危険因子の存在を評価した（拡張障害ステータススケール（EDSS）によって評価）。 RRMS患者は、血清トリグリセリド、ox-LDLおよびox-LDL/LDL比の増加、およびHDLレベルの低下を示しました。
ox-LDL の濃度は EDSS および血管内皮増殖因子 (VEGF) と相関していました。 PON1 活性は変化せず、いかなる脂質マーカーとも関連しませんでした [135]。ホモシステイン ヒオラクトン (HTL) は環状ホモシステインチオエステル (Hcy) です。 HTL はリジンタンパク質残基と自発的に反応し、タンパク質の生理学的および構造的機能を変更します。 PON1 は、チオラクトン ホモシステインのラクトン環を加水分解してチオエステル ホモシステインにすることができます [8,36]。 Jamroz–Wi´sniewska et al. [136] 発生寛解型 (n=25) および二次進行型 (n {{13}) の MS 患者 61 人について、血漿 Hcy、HTL、N-ホモシステインタンパク質に対する自己抗体のレベル、および PON1 活性のレベルを評価しました。 })。
結果は、44 人からなる健康なグループと比較されました。ホモシステイン レベルは、MS の両方のグループで高かったです。 HTL 濃度は、流行が寛解した患者で増加する傾向がありました。 しかし、抗 N-ホモシステイン抗体の力価はグループ間で同様でした。 二次進行性多発性硬化症患者では、他のグループに比べて PON1 活性が低かった。 クラドリビンは、再発性多発性硬化症の治療に使用されるプリン由来の類似体です。クラドリビンによる治療は、B リンパ球と T リンパ球、特に T CD4 + と T CD8 + の数を減少させ、炎症を軽減し、 CNS へのリンパ系細胞の浸潤 [137]。
Jamroz–Wi´sniewska et al. [138] は、皮下クラドリビンによる治療は、Hcy レベルが低下した場合でも、PON1 (パラオキソナーゼ、アリールエステラーゼ、およびラクトナーゼ) の活性のいずれも変化しないことを示しました [139]。ケトジェニック地中海食を4か月間摂取したところ、PON1活性の増加が観察されました[140]。
さらに、観察研究 (n=57) では、MS 患者の栄養素摂取には、炎症誘発性インターロイキン 6 の濃度の増加に関連して腹部肥満を促進する多量栄養素の不均衡があることが実証されました [141] PON1 活性が低下し、しかし、それは高い炎症誘発性値と相関していなかった[141]。Sidoti et al。 [142]は、臨床的に健康な213人とペアになったRRMS患者209人において、酵素PON1（Q192RおよびL55M）およびグリオキサラーゼI（GI）（GI A111E）の多型とMSに対する感受性との関連を調査した。 RRMS 患者では、LM ヘテロ接合遺伝子型 (SNP L55M PON1) の頻度が高かった (約 50%) [142]。
さらに、ホモ接合型 MM 遺伝子型 (SNP L55M PON1) の存在により、MS リスクが約 2.8 倍上昇しました。 L55M 多型と A11E 多型の関連性は、Glo1EE/PON1 55MM および Glo1AE/PON1 55LM がイタリア人集団における MS に対する中リスクおよび高リスクの感受性に寄与している可能性があることを示しています [142]。
しかし、多発性硬化症患者228人と健康対照者220人で構成されるスペインの白人集団で行われた研究では、PON1遺伝子型(Q192RおよびL55M)の頻度分布に差異は見られなかった[143]。 PON1-55Land PON1-192R 対立遺伝子は MS 発症のリスクと関連していません [143]。 さらに、多発性硬化症のポーランド人集団におけるPON1遺伝子およびC311S PON2遺伝子多型におけるL55M、Q192R、およびA-162Gの頻度に差異は観察されなかった[144]。
3.2. 筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、随意筋の動きを制御する大脳皮質、脳幹、脊髄に存在する運動ニューロンの変性、機能喪失、死滅により、医学的予後が最も悪くなることが知られている神経変性疾患です。 。 ニューロンの進行性の喪失により、運動能力が低下し、麻痺が増加します。 [145–147]。
生存期間は非常に短く、運動症状が発症してから約 2 ～ 5 年です。 現在、ＡＬＳは、その病因により、家族性と散発性の２つの形態に分類されている。 この家族性型は、抗酸化酵素 SOD1 をコードする遺伝子における常染色体優性変異を特徴とし、この変異は世界中で ALS と診断された症例の約 20% に存在します。
これらの患者では、酸化ストレスがかなり増加しています。 しかし、散発性 ALS の発症原因は依然として不明である [145-147]。 いくつかの研究では、散発性 ALS の危険因子として作物や農村環境における農薬への曝露が示されています。 カドミウムや有毒製品などの重金属への職業的曝露、喫煙など、どの危険因子が ASL 発症の決定的な要因であるかを確立する強力な証拠はまだない [22,147-151]。
一連の因子、突然変異、エピジェネティックな変化、および多型の関連により、運動ニューロンの劣化や星状膠細胞の機能不全が引き起こされる可能性があります。 実際、CNSの酸化ストレスはALSの病態生理学において中心的な役割を果たしている[22,147-150]。PON1多型とALSの発症との関連は、湾岸戦争の若い退役軍人における散発性ALSの高い発生率が観察された後に始まった[152]。 。
実際、湾岸戦争中、退役軍人は有機リン系殺虫剤、神経剤、DEET（N,N'-ジエチル-3-メチルベンズアミド）防虫剤、およびピリドスチグミンの使用にさらされました。 これらの要因はすべて慢性疾患の増加に寄与している[153]。さらに、Q192R PON1多型のR対立遺伝子(QRまたはRR)の頻度は、精神神経機能障害に関連する臨床症状を示した退役軍人で高いことが判明した。 したがって、退役軍人におけるPON1タイプQの低いアリールエステラーゼ活性は、ピリドスチグミン摂取後の高度な急性毒性と相関していた[154]。
タイプ Q は、オキソン化合物を容易に加水分解する POase-AREase アロザイムです [154]。 さらに、Q192R PON1 多型は、437 の健康な特徴を持つ性別一致の散発性 ALS 患者 116 人で研究されました。 散発性 ALS 患者では、より高い頻度で R 対立遺伝子が観察されました。 散発性ALSを発症するリスクは、R対立遺伝子を持つ個人では1.8倍高かった。 しかし、SNP Q192RとALSの他の臨床変数との間に関連性は観察されなかった[155]。ALSは、脳細胞の機能不全とミトコンドリアの変化を特徴とする多因子疾患である。
これは、神経炎症の進行性の増加、全身性の酸化ストレス、代謝変化と関連している [156,157]。 サイードら。 [158] は、PON 遺伝子に存在する多型と ALS の間に重要な関連性があることを示しました。著者らは、PON2 および PON3 遺伝子における高い連鎖不均衡と、多型 rs10487132 (INS2 + 3651A > G) の存在を特定しました。 PON3 では、PON2 では rs11981433(T > C/G) になります。 PON3 の G 対立遺伝子 (INS2 + 3651A > G) は、同じ家族の子孫の間で散発的 ALS と関連していた [158]。
C311S PON2 の C アレルと Q192R PON1 多型の Rallele は、散発性 ALS と関連していました。 RC ハプロタイプの存在は、ALS の発症と関連付けられています [155]。 さらに、ALS患者の脊髄および体幹部組織ではPON2遺伝子のメッセンジャーRNAの発現が減少し、PON1は検出できなかった[159]。 [160]は、散発性ALS患者143名と対照143名を対象に、7つのPON1多型間の遺伝子環境相互作用を調査した。
この研究では、PON1 L55M、Q192R、および I102V コード多型、および PON1 の発現を変化させる可能性があるプロモーター領域の多型: C909G、G-832A、G-162A、そしてC-108T。 興味深いことに、著者らの分析は、農薬への曝露が ALS 発症のリスクをもたらすことを示しました。 しかし、感受性対立遺伝子に加えて曝露が存在する場合、SNP G-832A、G-162A、C-108T、および低用量の農薬では、SNP: G-162A.
一方、Q192R は、R 対立遺伝子に関連する高用量の除草剤または殺虫剤に曝露された個人においてのみ、ALS のリスクが高いことを示しました。この研究では、対立遺伝子と ALS に対する感受性との間に関連性が見出されたことに留意することが重要です。 散発性 ALS と遺伝子型および/またはハプロタイプの間に相互作用はありませんでした。この研究では、L55M SNP は ALS 発症の可能性と関連していませんでした [160]。
物議を醸しているが、アイルランド人集団では、散発性ALSとSNP L55MPON1 (55M)とPON3 (INS2 + 3651 G)との間に関連性が見出された[161]。 さらに、Diekstra ら [162] は、ALS 患者 98 人を対象に、農村環境と都市環境と SNPL55M PON1 との関連性を評価した [162]。 彼らは、暴露環境と SNP L55M との関連性を観察しました。 都市部の居住者と比較した場合、地方の ALS 居住者は M 対立遺伝子の頻度が高く、生存率が低いことが示されました [162]。
さらに、Wills et al. [163]は、ALS患者におけるR対立遺伝子(Q192R)の高頻度を観察した。 しかし、PON1タンパク質レベルやパラオキソナーゼ、アリールエステラーゼ、ジアゾキソナーゼの活性には差はなく、有機リン酸加水分解の速度はALS患者の生存に影響を与えなかった。 ランダースら。 [164]は、散発性ALSに関連するPON2遺伝子の多型rs987539(C>T)およびPON1遺伝子の多型rs2074351(G>A)を記載した。 さらに、著者らは、多型（rs854565 (A > C/G/T)、rs2299261 (A > G)、rs705381 (T > C)、rs705382 (C > A/G) および rs4141217 にハプロタイプ配列 GACGT が存在することを特定しました。 (C > T)) は散発性 ALS 発症のリスクである [164]。
ヴァルドマニスら。 [165] は、PON 遺伝子クラスターと AAnS の関連性を確認するために、3 つの異なる国 (フランス、カナダ、スウェーデン) で研究を実施しました。 フランスおよびカナダの集団、ならびにその他の混合集団において、アミノ酸PON2 C311Sの変化を含むSNPハプロタイプがPON2のC末端部分で発見された。
因果的層別化により、患者の国籍に関係なく、この変化がALSの発症に関連する危険因子であることが示された[165]。 さらに、家族性および散発性ALS患者のPON遺伝子に7つの変異が観察された[166]。しかし、イタリア人集団では、PON1のSNP L55M、Q192RおよびPON2のC311Sは、遺伝子型およびハプロタイプの両方ともALSと関連していなかった。 [167]。
さらに、PON 遺伝子クラスター Q192R に存在する 9 つの多型に関する研究では、 L55M; C-162T;rs705382(C > A/G); PON1 遺伝子の rs854548(A > C/G/T) および rs757158 (C > T)、PON2 遺伝子の rs7493(G > C) および rs11981433 (T > C, G)、および INS2+3651A > G PON3 遺伝子、中国人集団では、これらの SNP と散発性 ALS の間に関連性は見つかりませんでした [168]。
同様の結果がオランダ人集団でも観察された[169]。 しかし、2つのメタ分析[170,171]、そのうちの1つはヨーロッパの人口について層別化されている[171]では、SNP間の関連性は確認されなかった(PON1 Q192R)、(PON1 L55M)、(INS2+3651A > G(PON3) ）とALS。 これらの結果は、ALS への感受性における遺伝的決定因子とその環境との相互作用の関連性だけでなく、より大規模でより堅牢な研究の必要性を強化するものである [172,173]。
最近、Verde ら。 [174] は、SNP Q192R PON1 が散発性 ALS 表現型の修飾因子として機能する可能性があると記載しました。 ホモ接合性遺伝子型 RR とヘテロ接合性 GQ を持つ個体は、ホモ接合性遺伝子型 QQ と比較した場合、生存率が低かった。 さらに、対立遺伝子 R は眼球発症と関連していました。
3.3. アルツハイマー病
認知症は、認知機能の進行性の低下を特徴とします。 高齢者で診断された認知症のうち、約 80% がアルツハイマー病 (AD) に該当します。
アルツハイマー病と診断された人は、CNS のコリン作動性システムの調節不全を伴う、海馬と皮質構造の変化を示します [175-177]。 現在、AD には 2 つの形態があります: 早期発症の家族形態 (<65 years) and the form of late-onset, or sporadic. The definitive diagnosis of AD is performed in post-mortem histological examinations [178,179]. In histopathological analysis, the presence of amyloid plaques in the extracellular region and/or throughout the brain tissue is observed due to deposition and aggregation of the β-myeloid peptide (Aβ) (Aβ1–40 and Aβ1–42) [180,181].
ニューロンの細胞内媒体では、タウタンパク質の不正確なフォールディングと過剰リン酸化により神経原線維変化形成（NFT）の沈着が発生します[180-182]。老人斑の増加は、シナプス信号とニューロン間通信を妨害します。 タウのもつれは栄養素の輸送をブロックし、細胞内シグナル伝達を変化させます。 どちらのプロセスも細胞機能の喪失につながり、その後ニューロン死につながります[180-183]。
AD と診断された症例の約 1% は遺伝子変異に関連しています。 したがって、最も頻繁に起こる変異は、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) 遺伝子と、タンパク質プレセニリン 1 およびプレセニリン 2 の遺伝子に関連しています。
これら 3 つの遺伝子のいずれかに変異がある人は、65 歳になる前にアルツハイマー病の症状を発症する可能性が高くなります。さらに、Apo-E 遺伝子のアイソフォーム (ε2、ε3、および ε4)、主にアイソフォーム ε4 が疾患に関連しています [184-187]。心血管疾患と脂質代謝の変化は、アルツハイマー病の発症の予測因子です。 PON1 酵素と AD の発症との関連性は、1990 年代後半に記載されました [188,189]。 さらに、スタチンによる治療はアルツハイマー病患者の認知機能を改善することが示されている[190-193]。
パラオキソナーゼ-1および-2はヒトの前頭皮質で発現されます[194]。 PON2 mRNA レベルは、認知症のない対照と比較して、AD においてプラスに制御されている [194]。 さらに、ADおよび血管性認知症(VD)に対する感受性に関して、SNPであるPON1 Q192RおよびL55Mとアポリポタンパク質E(Apo-E)との間に相乗作用が観察されている[195]。
ADおよびVDにおけるアポリポタンパク質-Eの対立遺伝子S(SNP C311S PON2)の存在とε4対立遺伝子との間の相互作用関係が記載されている[196]。 しかし、このSNPと認知症との関連性については研究間に差異がある[197]。 ADを患う中国人集団では、PON2 C対立遺伝子の頻度が高く、アポリポタンパク質-EのApo-Eε4対立遺伝子との関連はなかった[198]。
For more information:1950477648nn@gmail.com
