ヒト神経変性疾患におけるパラオキソナーゼの役割パート 1
Apr 17, 2024
抽象的な：
人間の体には、生涯を通じて酸化ストレスの増加によって引き起こされる損傷を防止または軽減できる生物学的酸化還元システムがあります。 それらの 1 つはパラオキソナーゼ (PON) 酵素です。
生物学的酸化は、私たちの体内で非常に重要な役割を果たす化学反応です。 食物中の栄養素をエネルギーに変換し、体の正常な構造と機能を維持するのに役立ちます。 しかし、生物学的酸化は体に有益であるだけでなく、人間の認知能力にも密接に関係しています。
酸化に関する研究により、酸化は私たちの脳内でも発生することがわかっています。 酸化自体は良いことではありませんが、適切な酸化は人間の記憶力や認知機能の向上に非常に重要な役割を果たします。 いくつかの研究では、適切に酸素を供給されている人の方が、不適切または過剰な酸素を供給されている人よりもパフォーマンスが良いことが示されています。
では、私たちの体に適切な酸素が供給されるようにするにはどうすればよいでしょうか? 難しいことではありません。 まず、正常で健康的な食事とライフスタイルを確保する必要があります。 ビタミンやミネラルを十分に摂取し、喫煙や過度の飲酒を避ける必要があります。 さらに、運動は酸化レベルを高める優れた方法です。 適切な身体活動と運動は、体の酸素利用率を高め、健康な酸化レベルを維持するのに役立ちます。
つまり、生物学的酸化は人間の認知能力や記憶と密接に関係しているのです。 酸化自体は良いことではありませんが、適切な酸化は記憶力、認知力、知性の向上に役立ちます。 私たちは、健康的な食事、ライフスタイル、適切な運動を通じて、体に十分な酸素を確実に摂取することができます。 私たちは記憶力を向上させる必要があることが分かります。カンクサは多くのユニークな効果を持つ伝統的な漢方薬素材であり、そのうちの 1 つは記憶力の向上であるため、カンクサは記憶力を大幅に向上させることができます。 カンクサの効能は、タンニン酸、多糖類、フラボノイド配糖体などを含む複数の有効成分に由来しています。これらの成分は、さまざまな経路を通じて脳の健康を促進します。
PON 遺伝子クラスターは、構造的相同性を共有する 3 つのメンバー (PON1、PON2、PON3) で構成されており、7 番染色体に隣接して位置しています。 最も研究されている酵素は PON1 で、高密度リポタンパク質 (HDL) に関連しており、パラオキソナーゼ、アリールエステラーゼ、ラクトナーゼ活性を持っています。
これらの特性により、酵素 PON1 は神経変性疾患の発症と関連付けられています。 ここで我々は、PON 酵素とその多型の関連性、多発性硬化症 (MS)、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、アルツハイマー病 (AD)、およびパーキンソン病 (PD) の発症に関する知識を更新します。
キーワード: パラオキソナーゼ; 酸化ストレス; 多発性硬化症; 筋萎縮性側索硬化症。 アルツハイマー病; パーキンソン病。
1. はじめに
長年にわたり、バイオテクノロジーの変化と進歩により、国民の平均余命は大幅に延びましたが、これは必ずしも生活の質の向上や健康な老後を伴うものではありませんでした。
人体は、必須の生化学的および生理学的機能のバランスを維持する複雑な有機体です。 このバランスが崩れると、人体は恒常性を回復しようと働きます。 しかし、特定の状況ではこれは不可能であり、生物学的特性として損傷を受けた組織には機能喪失と細胞死が伴うことが観察されます。 このような現象は、皮膚、骨格、筋肉、心血管、呼吸器、消化器、泌尿器、生殖器、神経系など、人体のどの部分でも発生する可能性があります。
神経系に修復不可能な損傷が観察されると、神経変性プロセスが確立されます。 損傷が始まった中枢神経系（CNS）の位置に応じて、兆候や症状は短期から長期にわたって顕著に現れます。 老化は、変性プロセスの発症の危険因子であると考えられています。 たとえば、現在約 5,000 万人が認知症を患っており、2050 年までにこの数は 3 倍 (約 1 億 5,200 万人) になると予想されています [1,2]。いくつかの神経変性疾患の病因はまだ不明であり、多因子性です。 [3,4]。
第一に、CNS は高度に特殊化された独自の機能を備えた、さまざまな領域のさまざまな細胞集団で構成されているため、さまざまな神経変性疾患が存在します。 ただし、特定の毒素への曝露など、いくつかの危険因子はこれらの疾患に共通しています。 特定の多型の存在。 コレステロール代謝の変化、抗酸化活性の低下、酸化ストレスの増加。
これらすべての要因が一緒になって、機能の喪失と神経細胞の死を促進します[5-8]。 ヒトコレステロール複合体の輸送と、リポタンパク質、酵素、アポリポタンパク質（Apo）の統合が必要です（図1）。遊離コレステロールは活性酸素種（ROS）によって容易に酸化され、オキシステロールと呼ばれる一群の化合物が生成されます。
オキシステロールは、薬剤耐性、幹細胞の分化、細胞増殖、死などのいくつかの病態生理学的プロセスに関与しています[9-16]。 これらは神経炎症の誘発物質でもあり、神経変性疾患にも関与しています[17、18]。
神経変性疾患に関連するもう 1 つの要因は、CNS における酸化ストレスの増加です。 細胞代謝の酸化プロセスは、自由電子とラジカルの両方による分子状酸素(O2)の部分還元により、活性酸素または窒素種(RNS)の形成を引き起こします[19、20]。
O2 の部分還元後に生成される主な ROS 生成物は一重項酸素 (1O2)、O2・-、および H2O2 ですが、その後の反応ではヒドロキシルラジカル (OH・) および次亜塩素酸 (HOCl) が生成されます [19,20]。ROS とフリーラジカルDNA、脂質、炭水化物、タンパク質などの巨大分子に進行性の損傷を引き起こします[21、22]。 ROS の増加は細胞シグナル伝達を妨害し、リン脂質膜の透過性や流動性の変化など、いくつかの代謝変化を引き起こします。 さらに、膜細胞を通る化合物および基質の能動的および受動的輸送も影響を受けます[21、22]。
人体には、シトクロム P450 などの遺伝毒性損傷から保護するための、またパラオキソナーゼ (PON) などのフリーラジカル消去を介して直接的または間接的に保護するための多くの酵素系があります [21]。 パラオキソナーゼは、代謝によって生成される ROS を除去することにより、HDL と LDL を酸化ストレスから保護します [23]。 ここで我々は、パラオキソナーゼ酵素と最も頻度の高い神経変性疾患のいくつかとを関連づけるヒトに関する主な証拠を提示し、考えられる作用機序について議論する。
2. パラオキソナーゼファミリー
パラオキソナーゼファミリーは、パラオキソナーゼ 1 (PON1)、パラオキソナーゼ 2 (PON2)、およびパラオキソナーゼ 3 (PON3) の 3 つの酵素で構成され、すべて抗酸化作用と加水分解活性を持っています。PON 酵素は人体全体に広く分布していますが、これらの酵素は主に合成されています。肝臓の中。 それらはさまざまな組織に存在し、主に細胞膜および一部のリポタンパク質と関連していますが、血液中には遊離酵素が存在することが記載されています。
歴史的に、パラオキソナーゼは、有機リン系殺虫剤クラスの化合物であるパラオキソンを代謝物 p-ニトロフェノールに加水分解する能力にちなんで名付けられました [24]。 生体内では、最も毒性の高い形態であるパラオキソンは、パラチオンの生体内変換の酸化生成物です [24] 。
PON ファミリーは、プルクロニド薬、ラクトン化合物、アリールエステル、芳香族カルボン酸と不飽和脂肪族エステル、環状炭酸エステル、神経ガス、および一部のカルバメート系殺虫剤クラスなどの他の化合物を代謝できます。密度リポタンパク質(LDL) [25-27]。
2.1. パラオキソナーゼ 1 (PON1)
パラオキソナーゼ 1 は、分子量 43-47 kDa の 354 アミノ酸からなるカルシウム依存性糖タンパク質です。 ヒトでは、PON1 は 7 番染色体 (7q213-221) にコードされており、大部分は肝臓で合成され、小腸と腎臓では少量が合成されます [30、31]。 PON1 は 1950 年代に哺乳類で初めて同定されました [32]。 その活性は低下していますが、他の動物でも発見されています[32-35]。
PON1 は、血漿中の高密度リポタンパク質 (HDL) の HDL3 画分に固定されています [36]。 PON1 のエステラーゼ活性には、ラクトナーゼ、ホモシステインチオラクトン (HTase)、およびアリールエステラーゼ (AREase) 活性が含まれます [36]。
血流中のPON1とHDLの結合により、すべてのPON1酵素活性が安定に保たれます（図3）。循環するPON1の大部分はHDLに含まれていますが、超低密度リポタンパク質（VLDL）や食後カイロミクロンにも含まれることがあります[37]。 PON1は、HDLからVLDLへ、そしてHDLと接触している内皮細胞やマクロファージなどの循環細胞に伝達され得る[31]。
この酵素は、酵素を HDL に結合する疎水性部分である末端 N シグナル配列を維持しています。 この酵素には 2 つのカルシウム結合部位があります。1 つは酵素の安定性のため、もう 1 つは酵素の加水分解活性に不可欠です。 アスパラギン酸 (D) およびグルタミン酸 (E) 残基をカルボジイミドで選択的に化学修飾すると、Ca2+ の結合が妨げられ、ヒト PON1 が不活性化されます。 353、42、および 284 位に 3 つの残留システインがあります。
これらの残基の 1 番目と 2 番目はシステイン 284 を介してジスルフィド架橋を形成し、PON1 の配向に関与するか、PON1 をその基質に結合し (6)、LDL 酸化に対する PON1 の保護効果に必須であると考えられます [31、32、38]。
PON1 にはアテローム保護作用と抗炎症作用があります [39]。 PON1 は、ホモシステインチオラクトン (HTL) 分子のラクトン環の加水分解を通じて酸化 LDL の形成を阻害します。また、一部の酸化脂質を分解することもできます [39]。 実際、PON1 は RNS の代謝を調節し、一酸化窒素の生成を刺激し、マクロファージ泡沫細胞の形成を減少させます [39]。
PON1 アリールエステラーゼおよびラクトナーゼ活性は、細胞と組織の両方における HDL の生理学的機能の維持に貢献します。 PON1 活性および HDL 機能の変化は、妊娠や老化などの生理学的状態、ならびにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、脳血管および神経変性疾患、鉄過剰、腎疾患、薬物代謝および有機リン酸化合物の解毒などの病態生理学的状態と関連している[25,40]。 -43]。
果物や野菜、オリーブオイル、ポリフェノール、ケルセチンなどのフラボノイドが豊富な食事は、酵素 PON1 の活性を高め、変性プロセスにおける酸化ストレスの軽減に寄与します [44-49]。
2.3. パラオキソナーゼ 3
PON3 は、肝臓で合成される約 40- kDa の抗酸化加水分解酵素です。 血漿中では、PON3 は HDL およびアポリポタンパク質 AI に結合しており、強力な抗酸化特性を持っていますが、その濃度は PON1 よりも約 2 桁少ないです [63]。
PON3 は腎臓でも低レベルで発現しています [32]。PON3 はパラオキソナーゼファミリー遺伝子クラスターの中で最後に記載された酵素でした。現在、ヒトにおけるその機能と生理学的特徴についてはほとんどわかっていません。 酵素 PON3 と PON1 は、構造と加水分解活性においていくつかの類似点を示します。 構造に関しては、どちらの酵素も -41 位に 3 つの高度に保存されたシステイン (Cys) 残基を持っています。 タンパク質鎖の -283、および -351 [64]。 酵素活性に関しては、PON3 は環状炭酸エステルとラクトン、主にアスタチンラクトンなどの薬物を迅速に加水分解します。
PON3 のアリールエステラーゼ活性は、PON1 と比較するとほとんど検出できません [65]。PON3 は、アスパラオキソナーゼ -1 および -2 と同じように酸化ストレスに対する組織恒常性に関与します。 実際、インビトロでは、PON3は、oxLDLの酸化リン脂質と脂質（ヒドロ）過酸化物の両方など、酸化プロセスに由来するいくつかの生成物を加水分解し、他の脂質やリン脂質の酸化伝播カスケードを抑制します[66]。
実際、以前の研究では、PON3 濃度の低下が冠動脈疾患、肥満、慢性肝疾患に関連していることが示されています [67-69]。 さらに、全身性エリテマトーデスおよび1型糖尿病の患者からのHDL粒子では、PON3含有量が枯渇しており、無症候性アテローム性動脈硬化症と関連していることが観察された[70]。
さらに、最近の研究では、さまざまな種類の腫瘍細胞における PON3 の発現増加が記載されています [56,71]。現在、PON3 遺伝子のプロモーター領域には 6 つの SNP が記載されています:C-567T、A{{5} }G、C-746T、G-4105A、T-4970G、A-4984G。 これらの多型は、PON3 濃度にほとんどまたはまったく影響を与えません [66]。
3. 神経変性疾患
健康な人間の脳には約 1,000 億個のニューロンがあり、それらはシナプスと呼ばれる生化学的メカニズムによって相互接続されています。 このようにして、脳の神経回路を通じて、記憶、思考、感覚、感情、動き、スキルの細胞基盤が作成されます。 脳ニッチで不可逆的な変化が起こると、神経変性プロセスが始まり、さまざまな種類の神経変性疾患が引き起こされます（図4）。
このプロセスは、ニューロンやグリア細胞の変化だけでなく、血液脳関門（BBB）の透過性を変化させ、認知機能を変化させる可能性がある代謝変化や全身性疾患と関連している可能性がある[72,73]。環境は、細胞機能の喪失、細胞死、神経炎症の増加、酸化ストレス、脂質過酸化などの病理学的変化の影響を受けやすくなります。 これらの要因が一緒になって、ミエリン鞘の生化学的特性と生理学的特性の両方に影響を与えます[74]。 CNSにおけるミエリンの形成は、軸索周囲のマクログリア原形質膜の関与に由来します。
脳の構造組成は、タンパク質 (約 15 ～ 30%) と脂質 (70 ～ 85%) で構成されています。コレステロール (ほとんどが非エステル化)、リン脂質、および糖脂質が 2:2:1 の比率で含まれます。 さらに、脳には体の総コレステロールの約 20 ～ 30% が含まれています [74,75]。 中枢神経系と血液循環の間のコレステロール交換は非常に制限されています。 これは組織の損傷や傷害を避けるのに役立ちます[75-77]。コレステロールと神経変性疾患との関連性は長年にわたって知られています[78]。 脳内の脂質代謝の変化は、タンパク質の凝集と老人斑形成の開始に関連している[79]。
さらに、いくつかの最近の研究では、コレステロール含有量とApo-E遺伝子の変化が、認知機能の悪化と認知症の発症の危険因子と関連していることが示されている[80,81]。 さらに、Apo-Eε4 遺伝子型は、アミロイドおよびタウタンパク質の凝集と関連しており、どちらも認知症の発症に関連しています [82-85]。
興味深いことに、Thorvaldsson et al. [86] は、総コレステロール濃度 (低値および高値) と認知力の悪化との間に非線形の関連性があることを観察しました。 さらに、総コレステロール値は時間の経過とともに減少し、認知機能の低下速度に関連します。 一方、Bennett et al. [87] は、血漿総コレステロールとその割合、および血漿トリグリセリドと老年期のアミロイド負荷との間の関連性を発見しなかった。 しかし、血液循環の変化が検出されなくても、脂質代謝の変化がCNSで発生する可能性があります。
詳細については:1950477648
